TOLERANCIAINMUNORREGULACIÓN

Clase – Conferencia 10

César Morante ChavarryMédico Veterinario

Profesor Principal UNPRG

UNIVERSIDAD NACIONAL “PEDRO RUIZ GALLO”

FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA

Los individuos han desarrollado la habilidad de reconocer a los patógenos y eliminarlos, sin dañar

los componentes propios.

El sistema inmune posee la capacidad de discriminar entre lo propio y lo no-propio. En base

a esta capacidad puede, por lo tanto, reaccionar contra lo extraño tolerando los componentes

propios.

Consecuencia del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno

Tolerancia inmunológica

Es la ausencia de respuesta inmune que, en condiciones fisiológicas, se da para la mayoría de los componentes propios.

La tolerancia es específica y de larga duración.

En condiciones fisiológicas el sistema inmune de un individuo normal tolera sus componentes propios a lo largo de toda su vida.

Inmunógeno: Antígeno capaz de inducir una respuesta inmunitaria.

Tolérogeno : Antígeno capaz de no desarrollar una respuesta inmune. Autoantigenos inmunógenos producen enfermedades autoinmunitarias.

La tolerancia es inmunológicamente específica (depende de las células T).

Los linfocitos inmaduros son más susceptibles a la inducción de tolerancia.

Tolerancia central (asociado a linfocitos inmaduros).

Tolerancia periférica (asociada a linfocitos maduros).

CONCEPTOS BÁSICOS

Autotolerancia es un mecanismo activo desarrollado durante la etapa fetal o en la vida luego del nacimiento del animal.

Se puede inducir autotolerancia en varios estadios del desarrollo linfocitario y/o activación linfocitaria.

DISCRIMINACIÓN PROPIO-NO PROPIO EN EL SISTEMA INMUNE INNATO

• El contacto permanente con los antígenos ha seleccionado un número bajo de receptores que reconocen estructuras moleculares presentes en patógenos.

• Los receptores no están clonalmente distribuídos y están codificados por genes de línea germinal.

• Las estructuras moleculares reconocidas son compartidas por un gran número de patógenos diferentes (Patrones moleculares asociados a patógenos, PAMPS).

• Los patrones moleculares son productos conservados de los patógenos y son esenciales para la sobrevivencia y/o la patogenicidad.

• Los patrones moleculares son absolutamente diferentes de los componentes propios.

Tolerancia central

Inducida en órganos linfoides primarios como consecuencia del reconocimiento de los linfocitos inmaduros autorreactivos.

Tolerancia periférica

Tolerancia generada en los órganos

linfoides secundarios (tejido linfoide

periferico) como consecuencia del

encuentro de los linfocitos maduros

autoreactivos con los antígenos propios en

determinadas condiciones.

Sistema immune adaptativo Los linfocitos

• Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente.

• Los repertorios de células T y B inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad)

Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células T y B específicas para componentes propios

Fig. 11.2.  Diferenciación y selección positiva y negativa de los linfocitos T /. Sólo los timocitos con un TCR capaz de unirse a las moléculas MHC presentes en las células epiteliales son seleccionadas positivamente en la corteza tímica. Los timocitos autorreactivos son seleccionados negativamente en la médula tímica por células presentadoras (macrófagos o células dendríticas).

Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T

Tolerancia central y periférica a los autoantígenos

precursor linfoide

clones linfocitos inmaduros

Maduración de clones no específicos para los autoantígenos presentes en los órganos linfoides primarios

Autoantígenos presentes enel órgano linfoide primario

ELIMINACION de los linfocitosespecíficos a autoantígenos

TOLERANCIA CENTRAL

Organos linfoides primarios

Linfocitos maduros

autoantígenos en tejidos periféricos

antígeno extraño

- Eliminación- Anergia

TOLERANCIA PERIFÉRICA

Respuesta inmunecontra antígenos extraños

Los principales mecanismos de tolerancia :

• La muerte celular por apoptosis (deleción clonal).

• La inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal).

• La supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores.

• Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).

Tolerancia central para células T

Durante su maduración en el timo, las células T inmaduras que reconocen a los antígenos con gran afinidad son eliminadas.

Factores principales que determinarán si un autoantígeno inducirá o no la selección negativa :

- Concentración del antígeno en el timo.- Afinidad de la interacción del timocito por el antígeno.

Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis

Tolerancia periférica en las células T

La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos que no están presentes en el timo.

Mecanismos de tolerancia periférica

1. Ignorancia de las células T por los autoantígenos.

2. La inactivación funcional o anergia.

4. La supresión por linfocitos T reguladores/supresores.

3. Muerte celular inducida por la activación.

Mecanismos de tolerancia periférica

1. Ignorancia de las células T por los autoantígenos

• Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema immune.

• La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T.

T

2. La inactivación funcional o anergia.a) Es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente

TCR MHC-pep

CD28

Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico presentado por una APC que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno.

ANERGIA

B7

T

T

Si recibe las dos señales

b) Otros estudios implicaron señales a través de receptores alternativos.

(-)CTLA-4 B7

ANERGIA

• CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia.

T

- No se sabe por qué en determinadas condiciones las células T reconocen a las moléculas de B7 a través de CD28 (inducción de activación) y en otras las CTLA-4 (inductor de tolerancia).

- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28, ante bajos niveles de B7 puede ser que se una preferentemente CTLA-4 .

3. Muerte celular inducida por la activación : apoptosis

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptósicas .

En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptósicas inducidas por co-estimulación y 2º señales.

Se proponen 2 mecanismos:

Los Ag propios no estimulan la

producción de proteínas anti-apoptósicas

Apoptosis

b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina.

Fas

FasL

T

Activación de cascada de

enzimas citosólicas

Apoptosis

Los Ag propios pueden eliminar

células T específicas porque están presentes a lo largo de toda la

vida y son capaces de estimular

repetidamente.

4. Células T reguladoras y la tolerancia periférica

La reactividad de las células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.

Tolerancia de células B

• Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos son Ag T- independientes que no son reconocidos por células T.

• Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para prevenir la producción de autoanticuerpos.

Tolerancia central de células B

Tolerancia

Central

(selección negativa)

Tolerancia periférica de células B

Dos hipótesis:

A. Los Ag T independientes activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la célula B.

B. Las células B parcialmente activadas por reconocimiento de Ag propios sin ayuda T pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos. Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir.

RESUMENRESUMEN

REGULACIÓN DEL SISTEMA REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNEINMUNE

La regulación del SI involucran interacciones La regulación del SI involucran interacciones entre componentes solubles y celulares.entre componentes solubles y celulares.

El conjunto de esos mecanismos:

• Garantiza la homeostasis del sistema

• Favorece la inducción de los mecanismos efectores óptimos para cada tipo de patógeno.

• Limita las respuestas inmunes crónicas que no favorecen al individuo. Las fallas en la regulación del sistema inmune se asocian a la aparición de patologías.

CélulasT reguladorasCélulasT reguladorasSe originan:

A. Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción).

B. En la periferia a partir de células T maduras (vírgenes o efectoras). Son seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces negativas.

También se generan en respuesta a:

• APC maduras o inmaduras

• Varias citoquinas (TGF-, IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13)

• Estrógenos, vitamina D.

• Prostaglandina E2

• Células T reguladoras preexistentes.

Características de las célulasT reguladoras

Fenotipo: CD4+CD25+

CTLA-4

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4

GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

GITR

FoxP3

secretanTGF-

IL-10

Baja cantidad de: IL-2, IL-4

TGF-

Funciones anti-inflamatorias

Receptores de homing

Para tejido linfoide 2º

Para tejido no linfoide

Células blanco de las T reguladoras

• TH CD4+

• T citotóxicas CD8+

• NKT restringidas a CD1d

• Monocitos, macrófagos

• Cél. B vírgenes y de memoria

• Cél. dendríticas

Suprimen la activación, proliferación y función por contacto célula-célula

La Treg debe migrar

Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por citoquinas de Treg

Reconocimiento

IL-12

Proliferación ydiferenciación

Células Thefectoras (Th1)

Funcionesefectoras de lascélulas T

IFN-

macrófagoactivadoAPC Célula T

IL-10Inhibe las funcionesde las APC:-Secreción de IL-12-Expresión de B7

TGF-Inhibe laproliferaciónde las células T

IL-4Inhibe lasaccionesdel IFN-

IL-10 y TGF-Inhiben laactivación de los macrófagos

Coestimulación deficiente no se activa

Inhibe secreción mediadores pro-

inflamatoriosInhibe proliferación

y diferenciación

Algunas de las moléculas protagonistas en la regulación de la respuesta inmune son:

* Citoquinas

* FAS - ligando para FAS

* Receptores para Fc

CITOQUINAS

• Son polipéptidos que no están preformados en la

célula

• La síntesis de citoquinas es inducida por la activación

y es transitoria debido a la inestabilidad de los mRNA

que las codifican.

• Son producidas por una variedad de células

• Actuan en respuesta innata y adaptativa

• Tienen acciones diversas

• Afectan la función de diferentes poblaciones celulares

TGF- • Favorece el cambio de clase a IgA• Inhibe respuestas inflamatorias.

PARTICULARIDADES REGULATORIAS DEL GALT

Las células del estroma intestinal contribuyen también a la regulación de la respuesta en ese compartimento:Producen IL-6, IL-10 y TGF-

• IL-6, IL-10 promueven la diferenciación de LB a células plasmáticas.

• La IL-10 tiene efectos antiinflamatorios.

Mecanismos fisiológicos que explican el decaimientode las respuestas mediadas por linfocitos T

En la respuesta adaptativa, los mecanismos principales son la APOPTOSIS y ANERGIA de linfocitos

La APOPTOSIS regula el número de linfocitos en diferentes estadíos de maduración

Mecanismos

ACTIVOSPASIVOS

Ausencia de señales de rescate

por ej. IL-2 para LT

Expresión de moléculas que inducen apoptosis

por ej. Expresión de Fas y Fas L en la limitación de respuestas citotóxicas.

APOPTOSIS: AUTOLIMITACION DE RESPUESTAS CITOTÓXICAS

• Proteina de superficie que induce señales de apoptosis.

• La señal de apoptosis se dispara en la célula cuando ésta contacta con otra célula que expresa Fas-L (interacción Fas-L-Fas).

• La expresión de ambas Fas y Fas-L es estimulada por la interacción de la célula con el antígeno via TcR.

Fas

Fas

L-Fas

Final de la respuesta:

Baja relación células blanco/células T-CD8+.Eliminación de células citotóxicas por interacción via Fas-L-Fas.

¿célula T-CD8+

memoria?

Eliminación del Ag. Disminución de la expresión de Fas y L-Fas.

T-CD8

Célula blanco Inicio de la respuesta:

Alta relación células blanco/células T-CD8+

El Ag estimula la expresión de Fas y L-Fas en las células T-CD8+.

Mecanismos de ANERGIA

Ausencia de señalespara la coestimulación

PASIVOS ACTIVOS

Expresión de moléculascon efecto inhibidor, durante la activación

ej. CTLA-4

Células vírgenes Células activadas

CTLA-4

La interacción de CD28 con CTLA-4 presenta mucha mayor avidez que CD28 con B7, envía señales negativas para la activación celular.

Ag

Célula Bactivada

Diferenciación

Célula Memoria Plasmocito

AgAc

INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS POR COMPLEJOS INMUNES

Célula Breposo

Receptores para Fc

+

+

+

-

-

-

REGULACION POR COMPLEJOS INMUNES

Expresión de FcR: - Constitutiva a bajos niveles en células B en reposo.

- Aumenta la expresión en células B activadas.

Presentación

Eliminación del Ag

Suprimen la producción de Ac

Fagocitosis

Interactúan con FcR en células B activadas

AgAc

•El reconocimiento de lo “extraño” (Ag) dispara la respuesta inmune.

•Las características de la respuesta inmune dependen de:

- el patógeno y vía de entrada.

- del repertorio de epitopes que reconozca un individuo (MHC).

- citoquinas que regulan y conectan la respuesta innata y la adaptativa.

•La autolimitación de la respuesta inmune depende de interacciones moleculares ligando-receptor, ej:

- citoquinas-receptores para citoquinas

- complejos antígeno anticuerpos

- Fas-L-Fas

- CTLA-4 - B7

•La culminación de la respuesta inmune ocurre fisiológicamente cuando se elimina el Ag.

RESUMEN

Regulación por Anticuerpos Preformados

Regulación por

Anticuerpos:Redes

Idiotípicas (I)

Regulación por Anticuerpos: Red idiotípica (II)

Regulación por Anticuerpos: Red idiotípica (III)

Regulación por Células y Citocinas: Th1 frente a Th2 (I)

Regulación por Células y Citocinas: Th1 frente a Th2 (II)

RESUMENRESUMEN