88  

REFERENCES 1.  http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=900. 2.  Jemal, A., Siegel, R., Xu, J. & Ward, E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 60, 277‐

300 (2010). 3.  Boffetta,  P.  Human  cancer  from  environmental  pollutants:  the  epidemiological 

evidence. Mutat Res 608, 157‐162 (2006). 4.  Vineis, P., et al. Environmental tobacco smoke and risk of respiratory cancer and chronic 

obstructive  pulmonary  disease  in  former  smokers  and  never  smokers  in  the  EPIC prospective study. BMJ 330, 277 (2005). 

5.  Freudenheim, J.L., et al. Alcohol consumption and risk of lung cancer: a pooled analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 82, 657‐667 (2005). 

6.  Lee, I.M. Physical activity and cancer prevention‐‐data from epidemiologic studies. Med Sci Sports Exerc 35, 1823‐1827 (2003). 

7.  Vineis,  P.  &  Husgafvel‐Pursiainen,  K.  Air  pollution  and  cancer:  biomarker  studies  in human populations. Carcinogenesis 26, 1846‐1855 (2005). 

8.  Boffetta,  P.  Epidemiology  of  environmental  and  occupational  cancer.  Oncogene  23, 6392‐6403 (2004). 

9.  Hwang,  S.J.,  et  al.  Lung  cancer  risk  in  germline  p53  mutation  carriers:  association between  an  inherited  cancer predisposition,  cigarette  smoking,  and  cancer  risk. Hum Genet 113, 238‐243 (2003). 

10.  Bailey‐Wilson, J.E., et al. A major  lung cancer susceptibility  locus maps to chromosome 6q23‐25. Am J Hum Genet 75, 460‐474 (2004). 

11.  Thorgeirsson, T.E., et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 452, 638‐642 (2008). 

12.  Hung, R.J., et al. A  susceptibility  locus  for  lung  cancer maps  to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature 452, 633‐637 (2008). 

13.  Amos, C.I., et al. Genome‐wide association  scan of  tag SNPs  identifies a  susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet 40, 616‐622 (2008). 

14.  Sher, T., Dy, G.K. & Adjei, A.A. Small cell lung cancer. Mayo Clin Proc 83, 355‐367 (2008). 15.  Otterson, G., Lin, A. & Kay, F. Genetic etiology of lung cancer. Oncology (Williston Park) 

6, 97‐104, 107; discussion 108, 111‐102 (1992). 16.  Fernandez,  F.G. &  Battafarano,  R.J.  Large‐cell  neuroendocrine  carcinoma  of  the  lung. 

Cancer Control 13, 270‐275 (2006). 17.  Travis, W.D.,  et  al.  Survival  analysis  of  200  pulmonary  neuroendocrine  tumors  with 

clarification of  criteria  for atypical  carcinoid and  its  separation  from  typical  carcinoid. Am J Surg Pathol 22, 934‐944 (1998). 

18.  Lai, S.L., et al. MDR1 gene expression  in  lung cancer.  J Natl Cancer  Inst 81, 1144‐1150 (1989). 

19.  Filosso,  P.L.,  et  al.  Long‐term  survival  of  atypical  bronchial  carcinoids  with  liver metastases, treated with octreotide. Eur J Cardiothorac Surg 21, 913‐917 (2002). 

20.  Charloux, A., et al.  International differences  in epidemiology of  lung adenocarcinoma. Lung Cancer 16, 133‐143 (1997). 

21.  Charloux, A., et al. The increasing incidence of lung adenocarcinoma: reality or artefact? A review of the epidemiology of lung adenocarcinoma. Int J Epidemiol 26, 14‐23 (1997). 

22.  Travis  WD,  C.T.,  Corrin  B,  Shimosato  Y,  Brambilla  E.  World  Health  Organization International  Histological  Classification  of  Tumours.  Histological  Typing  of  Lung  and Pleural Tumours. Vol. 3 (Springer‐Verlag, 1999). 

89  

23.  William M. Thurlbeck, A.M.C. Pathology of the Lung. (1995). 24.  Zhang, H. & Cai, B. The impact of tobacco on lung health in China. Respirology 8, 17‐21 

(2003). 25.  Arita, T., et al. Bronchogenic carcinoma: incidence of metastases to normal sized lymph 

nodes. Thorax 50, 1267‐1269 (1995). 26.  Marom, E.M., et al. Staging non‐small cell  lung cancer with whole‐body PET. Radiology 

212, 803‐809 (1999). 27.  Weder,  W.,  et  al.  Detection  of  extrathoracic  metastases  by  positron  emission 

tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg 66, 886‐892; discussion 892‐883 (1998). 28.  Eloubeidi,  M.A.,  et  al.  Endoscopic  ultrasound‐guided  fine  needle  aspiration  of 

mediastinal  lymph node  in patients with suspected  lung cancer after positron emission tomography and computed tomography scans. Ann Thorac Surg 79, 263‐268 (2005). 

29.  Kim,  K.,  et  al.  Combined  bronchoscopy, mediastinoscopy,  and  thoracotomy  for  lung cancer: who benefits? J Thorac Cardiovasc Surg 127, 850‐856 (2004). 

30.  Smith, R.A., et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines  for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001‐‐testing  for early  lung cancer detection. CA Cancer  J Clin 51, 38‐75; quiz 77‐80 (2001). 

31.  Molina, J.R., Yang, P., Cassivi, S.D., Schild, S.E. & Adjei, A.A. Non‐small cell  lung cancer: epidemiology,  risk  factors,  treatment,  and  survivorship. Mayo  Clin  Proc  83,  584‐594 (2008). 

32.  Pfister, D.G., et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non‐small‐cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22, 330‐353 (2004). 

33.  Arriagada, R., et al. Cisplatin‐based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non‐small‐cell lung cancer. N Engl J Med 350, 351‐360 (2004). 

34.  Winton,  T.,  et  al. Vinorelbine  plus  cisplatin  vs.  observation  in  resected  non‐small‐cell lung cancer. N Engl J Med 352, 2589‐2597 (2005). 

35.  Douillard,  J.Y., et al. Adjuvant vinorelbine plus  cisplatin versus observation  in patients with  completely  resected  stage  IB‐IIIA non‐small‐cell  lung  cancer  (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7, 719‐727 (2006). 

36.  Strauss, G.M., et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation  in stage IB non‐small‐cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26, 5043‐5051 (2008). 

37.  Xu, G., Rong, T. & Lin, P. Adjuvant chemotherapy following radical surgery for non‐small‐cell  lung  cancer:  a  randomized  study on 70 patients. Chin Med  J  (Engl) 113, 617‐620 (2000). 

38.  Mineo, T.C., Ambrogi, V., Corsaro, V. & Roselli, M. Postoperative adjuvant  therapy  for stage IB non‐small‐cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 20, 378‐384 (2001). 

39.  Nakagawa,  K.,  et  al.  Randomised  study  of  adjuvant  chemotherapy  for  completely resected p‐stage I‐IIIA non‐small cell lung cancer. Br J Cancer 95, 817‐821 (2006). 

40.  Imaizumi,  M.  Postoperative  adjuvant  cisplatin,  vindesine,  plus  uracil‐tegafur chemotherapy  increased  survival  of  patients with  completely  resected  p‐stage  I  non‐small cell lung cancer. Lung Cancer 49, 85‐94 (2005). 

41.  Mok, T.S., et al. Gefitinib or carboplatin‐paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361, 947‐957 (2009). 

90  

42.  Mitsudomi, T., et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non‐small‐cell  lung  cancer  harbouring  mutations  of  the  epidermal  growth  factor  receptor (WJTOG3405):  an  open  label,  randomised  phase  3  trial.  Lancet  Oncol  11,  121‐128 (2010). 

43.  Maemondo, M.,  et  al. Gefitinib  or  chemotherapy  for  non‐small‐cell  lung  cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362, 2380‐2388 (2010). 

44.  Giaccone, G., et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non‐small‐cell lung cancer: a phase III trial‐‐INTACT 1. J Clin Oncol 22, 777‐784 (2004). 

45.  Herbst, R.S., et al. Gefitinib  in combination with paclitaxel and carboplatin  in advanced non‐small‐cell lung cancer: a phase III trial‐‐INTACT 2. J Clin Oncol 22, 785‐794 (2004). 

46.  Herbst,  R.S.,  et  al.  TRIBUTE:  a  phase  III  trial  of  erlotinib  hydrochloride  (OSI‐774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 23, 5892‐5899 (2005). 

47.  Gatzemeier,  U.,  et  al.  Phase  III  study  of  erlotinib  in  combination  with  cisplatin  and gemcitabine  in  advanced  non‐small‐cell  lung  cancer:  the  Tarceva  Lung  Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 25, 1545‐1552 (2007). 

48.  Kelly,  K.,  et  al.  Phase  III  trial  of  maintenance  gefitinib  or  placebo  after  concurrent chemoradiotherapy  and  docetaxel  consolidation  in  inoperable  stage  III  non‐small‐cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 26, 2450‐2456 (2008). 

49.  Takeda, K., et al. Randomized phase III trial of platinum‐doublet chemotherapy followed by  gefitinib  compared  with  continued  platinum‐doublet  chemotherapy  in  Japanese patients  with  advanced  non‐small‐cell  lung  cancer:  results  of  a  west  Japan  thoracic oncology group trial (WJTOG0203). J Clin Oncol 28, 753‐760 (2010). 

50.  Cappuzzo, F., et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non‐small‐cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo‐controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11, 521‐529 (2010). 

51.  Miller VA, O.C.P., Soh C, Kabbinavar F. A randomized, double‐blind, placebo‐controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after  completion of  chemotherapy with B  for  first‐line  treatment of  locally advanced, recurrent,  or  metastatic  non‐small  cell  lung  cancer  (NSCLC).  J  Clin  Oncol  (Meeting Abstracts) 27, LBA8002 (2009). 

52.  Kelsey, C.R., et al. Local recurrence after surgery for early stage lung cancer: an 11‐year experience with 975 patients. Cancer 115, 5218‐5227 (2009). 

53.  Saynak, M., Higginson, D.S., Morris, D.E. & Marks, L.B. Current status of postoperative radiation for non‐small‐cell lung cancer. Semin Radiat Oncol 20, 192‐200 (2010). 

54.  Sandler, A.B., et al. Retrospective evaluation of the clinical and radiographic risk factors associated with severe pulmonary hemorrhage in first‐line advanced, unresectable non‐small‐cell  lung cancer  treated with Carboplatin and Paclitaxel plus bevacizumab.  J Clin Oncol 27, 1405‐1412 (2009). 

55.  Stein, R.A. & Staros, J.V. Evolutionary analysis of the ErbB receptor and ligand families. J Mol Evol 50, 397‐412 (2000). 

56.  Yarden, Y. & Sliwkowski, M.X. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2, 127‐137 (2001). 

57.  Citri, A.,  Skaria, K.B. & Yarden, Y.  The deaf  and  the dumb:  the biology of ErbB‐2  and ErbB‐3. Exp Cell Res 284, 54‐65 (2003). 

58.  van der Geer, P., Hunter, T. & Lindberg, R.A. Receptor protein‐tyrosine kinases and their signal transduction pathways. Annu Rev Cell Biol 10, 251‐337 (1994). 

59.  Schlessinger, J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 103, 211‐225 (2000). 

91  

60.  Schlessinger,  J.  Ligand‐induced,  receptor‐mediated dimerization  and  activation of EGF receptor. Cell 110, 669‐672 (2002). 

61.  Lemmon, M.A. &  Schlessinger,  J. Cell  signaling by  receptor  tyrosine  kinases. Cell 141, 1117‐1134 (2010). 

62.  Waterfield, M. Cracking the mild, difficult and fiendish codes within and downstream of the EGFR to link diagnostics and therapeutics. Biochem Soc Trans 35, 1‐6 (2007). 

63.  Citri, A. & Yarden, Y. EGF‐ERBB signalling:  towards  the systems  level. Nat Rev Mol Cell Biol 7, 505‐516 (2006). 

64.  Ferguson,  K.M.  Structure‐based  view  of  epidermal  growth  factor  receptor  regulation. Annu Rev Biophys 37, 353‐373 (2008). 

65.  Pao, W., Miller,  V.A.  &  Kris, M.G.  'Targeting'  the  epidermal  growth  factor  receptor tyrosine  kinase  with  gefitinib  (Iressa)  in  non‐small  cell  lung  cancer  (NSCLC).  Semin Cancer Biol 14, 33‐40 (2004). 

66.  Wakeling,  A.E.,  et  al.  ZD1839  (Iressa):  an  orally  active  inhibitor  of  epidermal  growth factor signaling with potential for cancer therapy. Cancer Res 62, 5749‐5754 (2002). 

67.  Pollack, V.A., et al.  Inhibition of epidermal growth  factor  receptor‐associated  tyrosine phosphorylation in human carcinomas with CP‐358,774: dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice. J Pharmacol Exp Ther 291, 739‐748 (1999). 

68.  Perez‐Soler,  R.,  et  al.  Determinants  of  tumor  response  and  survival with  erlotinib  in patients with non‐‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 22, 3238‐3247 (2004). 

69.  Hidalgo, M.,  et al. Phase  I and pharmacologic  study of OSI‐774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 19, 3267‐3279 (2001). 

70.  Giaccone, G.,  et  al.  Erlotinib  for  frontline  treatment  of  advanced  non‐small  cell  lung cancer: a phase II study. Clin Cancer Res 12, 6049‐6055 (2006). 

71.  Jackman, D.M.,  et  al.  Phase  II  clinical  trial  of  chemotherapy‐naive  patients  >  or  =  70 years of age treated with erlotinib for advanced non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 25, 760‐766 (2007). 

72.  Gridelli, C., et al. Erlotinib  in non‐small cell  lung  cancer  treatment: current  status and future development. Oncologist 12, 840‐849 (2007). 

73.  Massarelli,  E.,  et  al.  A  retrospective  analysis  of  the  outcome  of  patients  who  have received  two  prior  chemotherapy  regimens  including  platinum  and  docetaxel  for recurrent non‐small‐cell lung cancer. Lung Cancer 39, 55‐61 (2003). 

74.  Shepherd, F.A., et al. Erlotinib in previously treated non‐small‐cell lung cancer. N Engl J Med 353, 123‐132 (2005). 

75.  Arteaga, C.L. ErbB‐targeted therapeutic approaches  in human cancer. Exp Cell Res 284, 122‐130 (2003). 

76.  Luetteke, N.C., et al. The mouse waved‐2 phenotype  results  from a point mutation  in the EGF receptor tyrosine kinase. Genes Dev 8, 399‐413 (1994). 

77.  Lynch,  T.J.,  et  al.  Activating  mutations  in  the  epidermal  growth  factor  receptor underlying responsiveness of non‐small‐cell  lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350, 2129‐2139 (2004). 

78.  Paez,  J.G.,  et  al.  EGFR mutations  in  lung  cancer:  correlation with  clinical  response  to gefitinib therapy. Science 304, 1497‐1500 (2004). 

79.  Sahoo, R., et al. Screening for EGFR mutations in lung cancer, a report from India. Lung Cancer (2011). 

80.  Lopez,  M.F.,  et  al.  High‐throughput  profiling  of  the  mitochondrial  proteome  using affinity fractionation and automation. Electrophoresis 21, 3427‐3440 (2000). 

92  

81.  Hu, W., Wu, W.,  Kobayashi,  R. &  Kavanagh,  J.J.  Proteomics  in  cancer  screening  and management in gynecologic cancer. Curr Oncol Rep 6, 456‐462 (2004). 

82.  Bichsel,  V.E.,  Liotta,  L.A.  &  Petricoin,  E.F.,  3rd.  Cancer  proteomics:  from  biomarker discovery to signal pathway profiling. Cancer J 7, 69‐78 (2001). 

83.  Walter,  G.,  Bussow,  K.,  Lueking,  A.  &  Glokler,  J.  High‐throughput  protein  arrays: prospects for molecular diagnostics. Trends Mol Med 8, 250‐253 (2002). 

84.  Li, J., Zhang, Z., Rosenzweig, J., Wang, Y.Y. & Chan, D.W. Proteomics and bioinformatics approaches  for  identification of  serum biomarkers  to detect breast  cancer. Clin Chem 48, 1296‐1304 (2002). 

85.  Tangrea, M.A., et al. Expression microdissection: operator‐independent retrieval of cells for molecular profiling. Diagn Mol Pathol 13, 207‐212 (2004). 

86.  Alaoui‐Jamali,  M.A.,  Dupre,  I.  &  Qiang,  H.  Prediction  of  drug  sensitivity  and  drug resistance  in  cancer  by  transcriptional  and  proteomic  profiling. Drug  Resist Updat  7, 245‐255 (2004). 

87.  Kopf, E. & Zharhary, D. Antibody arrays‐‐an emerging  tool  in  cancer proteomics.  Int  J Biochem Cell Biol 39, 1305‐1317 (2007). 

88.  Hudelist, G.,  et  al. Use  of  high‐throughput  protein  array  for  profiling  of  differentially expressed proteins  in normal and malignant breast tissue. Breast Cancer Res Treat 86, 281‐291 (2004). 

89.  Misek, D.E., Imafuku, Y. & Hanash, S.M. Application of proteomic technologies to tumor analysis. Pharmacogenomics 5, 1129‐1137 (2004). 

90.  Sjoholt, G.,  et al. Proteomics  in acute myelogenous  leukaemia  (AML): methodological strategies  and  identification  of  protein  targets  for  novel  antileukaemic  therapy.  Curr Drug Targets 6, 631‐646 (2005). 

91.  Rajapakse,  J.C.,  Duan,  K.B.  &  Yeo,  W.K.  Proteomic  cancer  classification  with  mass spectrometry data. Am J Pharmacogenomics 5, 281‐292 (2005). 

92.  Stewart,  J.J., et al. Proteins associated with Cisplatin  resistance  in ovarian cancer cells identified by quantitative proteomic  technology and  integrated with mRNA expression levels. Mol Cell Proteomics 5, 433‐443 (2006). 

93.  Amanchy,  R.,  Kalume,  D.E.,  Iwahori,  A.,  Zhong,  J.  &  Pandey,  A.  Phosphoproteome analysis  of  HeLa  cells  using  stable  isotope  labeling  with  amino  acids  in  cell  culture (SILAC). J Proteome Res 4, 1661‐1671 (2005). 

94.  Amanchy, R., Kalume, D.E. & Pandey, A. Stable isotope labeling with amino acids in cell culture  (SILAC)  for  studying  dynamics  of  protein  abundance  and  posttranslational modifications. Sci STKE 2005, pl2 (2005). 

95.  Guha, U., et al. Comparisons of tyrosine phosphorylated proteins in cells expressing lung cancer‐specific alleles of EGFR and KRAS. Proc Natl Acad  Sci U  S A 105, 14112‐14117 (2008). 

96.  Kristiansen,  T.Z.,  Harsha,  H.C.,  Gronborg,  M.,  Maitra,  A.  &  Pandey,  A.  Differential membrane  proteomics  using  18O‐labeling  to  identify  biomarkers  for cholangiocarcinoma. J Proteome Res 7, 4670‐4677 (2008). 

97.  Ong, S.E., et al. Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC, as a simple and  accurate  approach  to  expression  proteomics.  Mol  Cell  Proteomics  1,  376‐386 (2002). 

98.  Taylor, B.S., Varambally, S. & Chinnaiyan, A.M. A systems approach to model metastatic progression. Cancer Res 66, 5537‐5539 (2006). 

93  

99.  Denkert,  C.,  et  al.  Mass  spectrometry‐based  metabolic  profiling  reveals  different metabolite  patterns  in  invasive  ovarian  carcinomas  and  ovarian  borderline  tumors. Cancer Res 66, 10795‐10804 (2006). 

100.  Harsha,  H.C.,  et  al.  Activated  epidermal  growth  factor  receptor  as  a  novel  target  in pancreatic cancer therapy. J Proteome Res 7, 4651‐4658 (2008). 

101.  Harsha, H.C., et al. A compendium of potential biomarkers of pancreatic cancer. PLoS Med 6, e1000046 (2009). 

102.  Harsha,  H.C., Molina,  H.  &  Pandey,  A.  Quantitative  proteomics  using  stable  isotope labeling with amino acids in cell culture. Nat Protoc 3, 505‐516 (2008). 

103.  Ranganathan, P., Harsha, H.C. & Pandey, A. Molecular alterations in exocrine neoplasms of the pancreas. Arch Pathol Lab Med 133, 405‐412 (2009). 

104.  Agyeman, A.S.,  et  al.  Transcriptomic  and  proteomic  profiling  of  KEAP1  disrupted  and sulforaphane‐treated human breast epithelial cells reveals common expression profiles. Breast Cancer Res Treat (2011). 

105.  Amanchy, R., et al.  Identification of c‐Src tyrosine kinase substrates  in platelet‐derived growth factor receptor signaling. Mol Oncol 3, 439‐450 (2009). 

106.  Bose, R.,  et  al.  Phosphoproteomic  analysis  of Her2/neu  signaling  and  inhibition.  Proc Natl Acad Sci U S A 103, 9773‐9778 (2006). 

107.  Chaerkady,  R.  &  Pandey,  A.  Quantitative  proteomics  for  identification  of  cancer biomarkers. Proteomics Clin Appl 1, 1080‐1089 (2007). 

108.  Chen, H.,  et  al.  Proteomic  characterization  of Her2/neu‐overexpressing  breast  cancer cells. Proteomics 10, 3800‐3810 (2010). 

109.  Gronborg, M.,  et  al.  Biomarker  discovery  from  pancreatic  cancer  secretome  using  a differential proteomic approach. Mol Cell Proteomics 5, 157‐171 (2006). 

110.  Zhong, J., Molina, H. & Pandey, A. Phosphoproteomics. Curr Protoc Protein Sci Chapter 24, Unit 24 24 (2007). 

111.  Kandasamy, K., Pandey, A. & Molina, H. Evaluation of several MS/MS search algorithms for  analysis  of  spectra  derived  from  electron  transfer  dissociation  experiments.  Anal Chem 81, 7170‐7180 (2009). 

112.  Kim, M.S., Zhong, J., Kandasamy, K., Delanghe, B. & Pandey, A. Systematic evaluation of alternating  CID  and  ETD  fragmentation  for  phosphorylated  peptides.  Proteomics  11, 2568‐2572 (2011). 

113.  Molina, H., Horn, D.M., Tang, N., Mathivanan, S. & Pandey, A. Global proteomic profiling of  phosphopeptides  using  electron  transfer  dissociation  tandem mass  spectrometry. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 2199‐2204 (2007). 

114.  Molina, H., Matthiesen, R., Kandasamy, K. & Pandey, A. Comprehensive comparison of collision  induced dissociation and electron  transfer dissociation. Anal Chem 80, 4825‐4835 (2008). 

115.  Fujii,  K.,  et  al.  Clinical‐scale  high‐throughput  human  plasma  proteome  analysis:  lung adenocarcinoma. Proteomics 5, 1150‐1159 (2005). 

116.  Guergova‐Kuras, M., et al. Discovery of  lung cancer biomarkers by profiling the plasma proteome with monoclonal antibody libraries. Mol Cell Proteomics (2011). 

117.  Taguchi,  A.,  et  al.  Lung  cancer  signatures  in  plasma  based  on  proteome  profiling  of mouse tumor models. Cancer Cell 20, 289‐299 (2011). 

118.  Sudhir,  P.R.,  et  al.  Phosphoproteomics  identifies  oncogenic  Ras  signaling  targets  and their involvement in lung adenocarcinomas. PLoS One 6, e20199 (2011). 

119.  Rahman,  S.M.,  et  al.  Lung  cancer  diagnosis  from  proteomic  analysis  of  preinvasive lesions. Cancer Res 71, 3009‐3017 (2011). 

94  

120.  Machida, K., Mayer, B.J. & Nollau, P. Profiling the global tyrosine phosphorylation state. Mol Cell Proteomics 2, 215‐233 (2003). 

121.  Lim, Y.P. Mining  the  tumor phosphoproteome  for cancer markers. Clin Cancer Res 11, 3163‐3169 (2005). 

122.  Lee, K.B. & Pi, K.B. [Comparative proteomic analysis of cancerous and adjacent normal lung tissues]. Biomed Khim 56, 663‐673 (2010). 

123.  Watowich,  S.S.,  et  al.  Cytokine  receptor  signal  transduction  and  the  control  of hematopoietic cell development. Annu Rev Cell Dev Biol 12, 91‐128 (1996). 

124.  Fadden,  P.  &  Haystead,  T.A.  Quantitative  and  selective  fluorophore  labeling  of phosphoserine  on  peptides  and  proteins:  characterization  at  the  attomole  level  by capillary  electrophoresis  and  laser‐induced  fluorescence.  Anal  Biochem  225,  81‐88 (1995). 

125.  Mann, M. Functional and quantitative proteomics using SILAC. Nat Rev Mol Cell Biol 7, 952‐958 (2006). 

126.  Gruhler,  S. &  Kratchmarova,  I.  Stable  isotope  labeling  by  amino  acids  in  cell  culture (SILAC). Methods Mol Biol 424, 101‐111 (2008). 

127.  Emadali, A. & Gallagher‐Gambarelli, M. [Quantitative proteomics by SILAC: practicalities and perspectives for an evolving approach]. Med Sci (Paris) 25, 835‐842 (2009). 

128.  von Haller,  P.D.,  et  al.  The  application  of  new  software  tools  to  quantitative  protein profiling  via  isotope‐coded  affinity  tag  (ICAT)  and  tandem  mass  spectrometry:  II. Evaluation of tandem mass spectrometry methodologies for large‐scale protein analysis, and  the  application  of  statistical  tools  for  data  analysis  and  interpretation. Mol  Cell Proteomics 2, 428‐442 (2003). 

129.  Everley,  P.A.,  Krijgsveld,  J.,  Zetter,  B.R.  &  Gygi,  S.P.  Quantitative  cancer  proteomics: stable  isotope  labeling with  amino  acids  in  cell  culture  (SILAC)  as  a  tool  for  prostate cancer research. Mol Cell Proteomics 3, 729‐735 (2004). 

130.  Ong, S.E., Mittler, G. & Mann, M. Identifying and quantifying in vivo methylation sites by heavy methyl SILAC. Nat Methods 1, 119‐126 (2004). 

131.  Pimienta, G., Chaerkady, R. & Pandey, A. SILAC  for global phosphoproteomic analysis. Methods Mol Biol 527, 107‐116, x (2009). 

132.  Cuomo,  A.  &  Bonaldi,  T.  Systems  biology  "on‐the‐fly":  SILAC‐based  quantitative proteomics and RNAi approach  in Drosophila melanogaster. Methods Mol Biol 662, 59‐78 (2010). 

133.  Yang, Y., et al.  Identifying targets of miR‐143 using a SILAC‐based proteomic approach. Mol Biosyst 6, 1873‐1882 (2010). 

134.  de  Godoy,  L.M.,  et  al.  Status  of  complete  proteome  analysis  by mass  spectrometry: SILAC labeled yeast as a model system. Genome Biol 7, R50 (2006). 

135.  Dilworth, D.J., et al. QTIPS: a novel method of unsupervised determination of  isotopic amino acid distribution  in SILAC experiments.  J Am Soc Mass Spectrom 21, 1417‐1422 (2010). 

136.  Kruger, M.,  et  al.  SILAC mouse  for  quantitative  proteomics  uncovers  kindlin‐3  as  an essential factor for red blood cell function. Cell 134, 353‐364 (2008). 

137.  Sury,  M.D.,  Chen,  J.X.  &  Selbach,  M.  The  SILAC  fly  allows  for  accurate  protein quantification in vivo. Mol Cell Proteomics 9, 2173‐2183 (2010). 

138.  Hanke, S., Besir, H., Oesterhelt, D. & Mann, M. Absolute SILAC for accurate quantitation of proteins  in complex mixtures down  to  the attomole  level.  J Proteome Res 7, 1118‐1130 (2008). 

95  

139.  Doherty, M.K., Hammond, D.E., Clague, M.J., Gaskell, S.J. & Beynon, R.J. Turnover of the human  proteome: determination of protein  intracellular  stability by dynamic  SILAC.  J Proteome Res 8, 104‐112 (2009). 

140.  Schwanhausser,  B., Gossen, M., Dittmar, G. &  Selbach, M. Global  analysis  of  cellular protein translation by pulsed SILAC. Proteomics 9, 205‐209 (2009). 

141.  Schuchardt,  S.  &  Borlak,  J.  Quantitative mass  spectrometry  to  investigate  epidermal growth factor receptor phosphorylation dynamics. Mass Spectrom Rev 27, 51‐65 (2008). 

142.  Moro, L., et al. Integrins induce activation of EGF receptor: role in MAP kinase induction and adhesion‐dependent cell survival. EMBO J 17, 6622‐6632 (1998). 

143.  Guo,  L.,  et  al.  Studies  of  ligand‐induced  site‐specific  phosphorylation  of  epidermal growth factor receptor. J Am Soc Mass Spectrom 14, 1022‐1031 (2003). 

144.  Olsen, J.V., et al. Global, in vivo, and site‐specific phosphorylation dynamics in signaling networks. Cell 127, 635‐648 (2006). 

145.  Harris, D.L. & Joyce, N.C. Protein tyrosine phosphatase, PTP1B, expression and activity in rat corneal endothelial cells. Mol Vis 13, 785‐796 (2007). 

146.  Lombardo, C.R., Consler, T.G. & Kassel, D.B.  In vitro phosphorylation of  the epidermal growth  factor  receptor  autophosphorylation  domain  by  c‐src:  identification  of phosphorylation sites and c‐src SH2 domain binding sites. Biochemistry 34, 16456‐16466 (1995). 

147.  Chattopadhyay, A., Vecchi, M., Ji, Q., Mernaugh, R. & Carpenter, G. The role of individual SH2 domains  in mediating association of phospholipase C‐gamma1 with  the activated EGF receptor. J Biol Chem 274, 26091‐26097 (1999). 

148.  Carpenter, G. The EGF receptor: a nexus for trafficking and signaling. Bioessays 22, 697‐707 (2000). 

149.  Yudushkin,  I.A., et al.  Live‐cell  imaging of enzyme‐substrate  interaction  reveals  spatial regulation of PTP1B. Science 315, 115‐119 (2007). 

150.  Blagoev,  B.,  et  al.  A  proteomics  strategy  to  elucidate  functional  protein‐protein interactions applied to EGF signaling. Nat Biotechnol 21, 315‐318 (2003). 

151.  Schulze, W.X., Deng, L. & Mann, M. Phosphotyrosine  interactome of the ErbB‐receptor kinase family. Mol Syst Biol 1, 2005 0008 (2005). 

152.  Pandey,  A.,  et  al.  Cloning  of  a  novel  phosphotyrosine  binding  domain  containing molecule, Odin,  involved  in signaling by receptor tyrosine kinases. Oncogene 21, 8029‐8036 (2002). 

153.  Kratchmarova, I., Blagoev, B., Haack‐Sorensen, M., Kassem, M. & Mann, M. Mechanism of divergent growth factor effects in mesenchymal stem cell differentiation. Science 308, 1472‐1477 (2005). 

154.  Ibarrola, N., Kalume, D.E., Gronborg, M., Iwahori, A. & Pandey, A. A proteomic approach for  quantitation  of  phosphorylation  using  stable  isotope  labeling  in  cell  culture. Anal Chem 75, 6043‐6049 (2003). 

155.  Mertins,  P.,  et  al.  Investigation  of  protein‐tyrosine  phosphatase  1B  function  by quantitative proteomics. Mol Cell Proteomics 7, 1763‐1777 (2008). 

156.  Blagoev,  B.,  Ong,  S.E.,  Kratchmarova,  I.  &  Mann,  M.  Temporal  analysis  of phosphotyrosine‐dependent  signaling  networks  by  quantitative  proteomics.  Nat Biotechnol 22, 1139‐1145 (2004). 

157.  Zhang, Y., et al. Time‐resolved mass spectrometry of  tyrosine phosphorylation sites  in the epidermal growth factor receptor signaling network reveals dynamic modules. Mol Cell Proteomics 4, 1240‐1250 (2005). 

96  

158.  Rikova, K., et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 131, 1190‐1203 (2007). 

159.  Rush, J., et al.  Immunoaffinity profiling of tyrosine phosphorylation  in cancer cells. Nat Biotechnol 23, 94‐101 (2005). 

160.  Fujishita,  T.,  et  al.  Sensitivity of non‐small‐cell  lung  cancer  cell  lines  established  from patients treated with prolonged infusions of Paclitaxel. Oncology 64, 399‐406 (2003). 

161.  Tracy, S., et al. Gefitinib induces apoptosis in the EGFRL858R non‐small‐cell lung cancer cell line H3255. Cancer Res 64, 7241‐7244 (2004). 

162.  Engelman,  J.A.,  et  al.  ErbB‐3 mediates  phosphoinositide  3‐kinase  activity  in  gefitinib‐sensitive non‐small cell  lung cancer cell  lines. Proc Natl Acad Sci U S A 102, 3788‐3793 (2005). 

163.  Sethi, G., Ahn, K.S., Chaturvedi, M.M. & Aggarwal, B.B. Epidermal growth  factor  (EGF) activates  nuclear  factor‐kappaB  through  IkappaBalpha  kinase‐independent  but  EGF receptor‐kinase dependent tyrosine 42 phosphorylation of IkappaBalpha. Oncogene 26, 7324‐7332 (2007). 

164.  Gadgeel,  S.M.,  et  al. Response  to dual blockade of  epidermal  growth  factor  receptor (EGFR) and cycloxygenase‐2 in nonsmall cell lung cancer may be dependent on the EGFR mutational status of the tumor. Cancer 110, 2775‐2784 (2007). 

165.  Taouatas,  N.,  et  al.  Strong  cation  exchange‐based  fractionation  of  Lys‐N‐generated peptides  facilitates  the  targeted  analysis  of  post‐translational modifications. Mol  Cell Proteomics 8, 190‐200 (2009). 

166.  Pinkse,  M.W.,  Lemeer,  S.  &  Heck,  A.J.  A  protocol  on  the  use  of  titanium  dioxide chromatography for phosphoproteomics. Methods Mol Biol 753, 215‐228 (2011). 

167.  Cox, J., et al. A practical guide to the MaxQuant computational platform for SILAC‐based quantitative proteomics. Nat Protoc 4, 698‐705 (2009). 

168.  Cox,  J.,  et  al.  Andromeda:  A  Peptide  Search  Engine  Integrated  into  the  MaxQuant Environment. J Proteome Res 10, 1794‐1805 (2011). 

169.  Hunter, T. A thousand and one protein kinases. Cell 50, 823‐829 (1987). 170.  Mustelin,  T.,  Abraham,  R.T.,  Rudd,  C.E.,  Alonso,  A.  &  Merlo,  J.J.  Protein  tyrosine 

phosphorylation in T cell signaling. Front Biosci 7, d918‐969 (2002). 171.  Mustelin, T., et al. Protein tyrosine phosphatases. Front Biosci 7, d85‐142 (2002). 172.  Hunter, T. Signaling‐‐2000 and beyond. Cell 100, 113‐127 (2000). 173.  Pawson, T. & Nash, P. Assembly of cell regulatory systems through protein  interaction 

domains. Science 300, 445‐452 (2003). 174.  Hunter,  T.  &  Sefton,  B.M.  Transforming  gene  product  of  Rous  sarcoma  virus 

phosphorylates tyrosine. Proc Natl Acad Sci U S A 77, 1311‐1315 (1980). 175.  Engelman, J.A. & Cantley, L.C. The role of the ErbB family members in non‐small cell lung 

cancers sensitive to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors. Clin Cancer Res 12, 4372s‐4376s (2006). 

176.  Wangpaichitr, M., et al. Inhibition of mTOR restores cisplatin sensitivity through down‐regulation of growth and anti‐apoptotic proteins. Eur J Pharmacol 591, 124‐127 (2008). 

177.  Restuccia,  D.F. &  Hemmings,  B.A.  From man  to mouse  and  back  again:  advances  in defining tumor AKTivities in vivo. Dis Model Mech 3, 705‐720 (2010). 

178.  Guertin, D.A. & Sabatini, D.M. Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell 12, 9‐22 (2007). 

179.  Gomez‐Martin, C., Rubio‐Viqueira, B. & Hidalgo, M. Current status of mammalian target of rapamycin inhibitors in lung cancer. Clin Lung Cancer 7 Suppl 1, S13‐18 (2005). 

97  

180.  Byfield, M.P., Murray,  J.T. &  Backer,  J.M.  hVps34  is  a  nutrient‐regulated  lipid  kinase required for activation of p70 S6 kinase. J Biol Chem 280, 33076‐33082 (2005). 

181.  Sonenberg,  N. &  Hinnebusch,  A.G.  Regulation  of  translation  initiation  in  eukaryotes: mechanisms and biological targets. Cell 136, 731‐745 (2009). 

182.  Ruvinsky,  I.  &  Meyuhas,  O.  Ribosomal  protein  S6  phosphorylation:  from  protein synthesis to cell size. Trends Biochem Sci 31, 342‐348 (2006). 

183.  Raught, B. & Gingras, A.C. eIF4E activity is regulated at multiple levels. Int J Biochem Cell Biol 31, 43‐57 (1999). 

184.  Raught,  B.,  et  al.  Serum‐stimulated,  rapamycin‐sensitive  phosphorylation  sites  in  the eukaryotic translation initiation factor 4GI. EMBO J 19, 434‐444 (2000). 

185.  Neufeld,  G.,  Cohen,  T.,  Gengrinovitch,  S.  &  Poltorak,  Z.  Vascular  endothelial  growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J 13, 9‐22 (1999). 

186.  Joukov, V., et al. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF‐C,  is a  ligand for the Flt4  (VEGFR‐3)  and  KDR  (VEGFR‐2)  receptor  tyrosine  kinases.  EMBO  J  15,  290‐298 (1996). 

187.  Yuan,  A.,  et  al.  Vascular  endothelial  growth  factor  189  mRNA  isoform  expression specifically  correlates  with  tumor  angiogenesis,  patient  survival,  and  postoperative relapse in non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 19, 432‐441 (2001). 

188.  Fontanini,  G.,  et  al.  Vascular  endothelial  growth  factor  is  associated  with neovascularization  and  influences  progression  of  non‐small  cell  lung  carcinoma.  Clin Cancer Res 3, 861‐865 (1997). 

189.  Ferrara, N., Gerber, H.P. & LeCouter, J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 9, 669‐676 (2003). 

190.  Rocha‐Lima, C.M., Soares, H.P., Raez,  L.E. & Singal, R. EGFR  targeting of  solid  tumors. Cancer Control 14, 295‐304 (2007). 

191.  Pennell, N.A. &  Lynch,  T.J.,  Jr.  Combined  inhibition  of  the VEGFR  and  EGFR  signaling pathways in the treatment of NSCLC. Oncologist 14, 399‐411 (2009). 

192.  Landgren,  E.,  Blume‐Jensen,  P.,  Courtneidge,  S.A.  &  Claesson‐Welsh,  L.  Fibroblast growth  factor  receptor‐1  regulation  of  Src  family  kinases.  Oncogene  10,  2027‐2035 (1995). 

193.  Volm, M., Koomagi, R., Mattern,  J. & Stammler, G. Prognostic value of basic  fibroblast growth factor and its receptor (FGFR‐1) in patients with non‐small cell lung carcinomas. Eur J Cancer 33, 691‐693 (1997). 

194.  Takanami,  I.,  et  al.  The  basic  fibroblast  growth  factor  and  its  receptor  in  pulmonary adenocarcinomas:  an  investigation  of  their  expression  as  prognostic  markers.  Eur  J Cancer 32A, 1504‐1509 (1996). 

195.  Slodkowska, J., Sikora, J., Roszkowski‐Sliz, K., Radomyski, A. & Androsiuk, W. Expression of  vascular  endothelial  growth  factor  and  basic  fibroblast  growth  factor  receptors  in lung cancer. Anal Quant Cytol Histol 22, 398‐402 (2000). 

196.  Dey,  J.H., et al. Targeting  fibroblast growth  factor receptors blocks PI3K/AKT signaling, induces apoptosis, and impairs mammary tumor outgrowth and metastasis. Cancer Res 70, 4151‐4162 (2010). 

197.  Semrad,  T.J. & Mack,  P.C.  Fibroblast Growth  Factor  Signaling  in Non‐Small  Cell  Lung Cancer. Clin Lung Cancer (2011). 

198.  Himanen, J.P. & Nikolov, D.B. Eph receptors and ephrins. Int J Biochem Cell Biol 35, 130‐134 (2003). 

98  

199.  Tang,  X.X.,  Brodeur,  G.M.,  Campling,  B.G.  &  Ikegaki,  N.  Coexpression  of  transcripts encoding EPHB  receptor protein  tyrosine kinases and  their ephrin‐B  ligands  in human small cell lung carcinoma. Clin Cancer Res 5, 455‐460 (1999). 

200.  Hafner, C.,  et al. Differential  gene expression of Eph  receptors  and ephrins  in benign human tissues and cancers. Clin Chem 50, 490‐499 (2004). 

201.  Yu, J., et al. The kinase defective EPHB6 receptor tyrosine kinase activates MAP kinase signaling in lung adenocarcinoma. Int J Oncol 35, 175‐179 (2009). 

202.  Sos, M.L., et al. Predicting drug  susceptibility of non‐small  cell  lung  cancers based on genetic lesions. J Clin Invest 119, 1727‐1740 (2009). 

203.  Ding, L., et al. Somatic mutations affect key pathways  in  lung adenocarcinoma. Nature 455, 1069‐1075 (2008). 

204.  Nakamoto, M. & Bergemann, A.D. Diverse roles for the Eph family of receptor tyrosine kinases in carcinogenesis. Microsc Res Tech 59, 58‐67 (2002). 

205.  Foo,  S.S., et al. Ephrin‐B2  controls  cell motility and adhesion during blood‐vessel‐wall assembly. Cell 124, 161‐173 (2006). 

206.  Ogawa,  K.,  et  al.  The  ephrin‐A1  ligand  and  its  receptor,  EphA2,  are  expressed during tumor neovascularization. Oncogene 19, 6043‐6052 (2000). 

207.  Stahl,  S.,  et  al.  Phosphoproteomic  profiling  of  NSCLC  cells  reveals  that  ephrin  B3 regulates pro‐survival  signaling  through Akt1‐mediated phosphorylation of  the  EphA2 receptor. J Proteome Res 10, 2566‐2578 (2011). 

208.  Nasarre, P., Potiron, V., Drabkin, H. & Roche, J. Guidance molecules in lung cancer. Cell Adh Migr 4, 130‐145 (2010). 

209.  Liu, D., et al. Down‐regulation of JAK1 by RNA  interference  inhibits growth of the  lung cancer  cell  line  A549  and  interferes with  the  PI3K/mTOR  pathway.  J  Cancer  Res  Clin Oncol 137, 1629‐1640 (2011). 

210.  Song,  L.,  Rawal,  B., Nemeth,  J.A. & Haura,  E.B.  JAK1  activates  STAT3  activity  in  non‐small‐cell  lung  cancer  cells  and  IL‐6  neutralizing  antibodies  can  suppress  JAK1‐STAT3 signaling. Mol Cancer Ther 10, 481‐494 (2011). 

211.  Zhang, Z.Y. Protein‐tyrosine phosphatases: biological function, structural characteristics, and mechanism of catalysis. Crit Rev Biochem Mol Biol 33, 1‐52 (1998). 

212.  Andersen,  J.N.,  et  al. A  genomic  perspective  on  protein  tyrosine  phosphatases:  gene structure, pseudogenes, and genetic disease linkage. FASEB J 18, 8‐30 (2004). 

213.  Alonso, A., et al. Protein tyrosine phosphatases in the human genome. Cell 117, 699‐711 (2004). 

214.  Gandhi,  T.K.,  et  al.  Analysis  of  the  human  protein  interactome  and  comparison with yeast, worm and fly interaction datasets. Nat Genet 38, 285‐293 (2006). 

215.  Ostman, A., Hellberg, C. & Bohmer, F.D. Protein‐tyrosine phosphatases and cancer. Nat Rev Cancer 6, 307‐320 (2006). 

216.  Easty, D., Gallagher, W. & Bennett, D.C. Protein tyrosine phosphatases, new targets for cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets 6, 519‐532 (2006). 

217.  Jallal, B., Schlessinger, J. & Ullrich, A. Tyrosine phosphatase inhibition permits analysis of signal  transduction  complexes  in  p185HER2/neu‐overexpressing  human  tumor  cells.  J Biol Chem 267, 4357‐4363 (1992). 

218.  Ikuta,  S.,  et  al.  Expression  of  cytoskeletal‐associated  protein  tyrosine  phosphatase PTPH1 mRNA in human hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol 29, 727‐732 (1994). 

219.  Warabi, M., Nemoto, T., Ohashi, K., Kitagawa, M. & Hirokawa, K. Expression of protein tyrosine phosphatases and its significance in esophageal cancer. Exp Mol Pathol 68, 187‐195 (2000). 

99  

220.  Wu, C.W., et al. PTPN3 and PTPN4  tyrosine phosphatase expression  in human gastric adenocarcinoma. Anticancer Res 26, 1643‐1649 (2006). 

221.  Hou,  S.W.,  et  al.  PTPH1  dephosphorylates  and  cooperates with  p38gamma MAPK  to increase ras oncogenesis through PDZ‐mediated  interaction. Cancer Res 70, 2901‐2910 (2010). 

222.  De  Leon,  G.,  Sherry,  T.C.  &  Krucher,  N.A.  Reduced  expression  of  PNUTS  leads  to activation of Rb‐phosphatase and caspase‐mediated apoptosis. Cancer Biol Ther 7, 833‐841 (2008). 

223.  Grana, X. Downregulation of the phosphatase nuclear targeting subunit (PNUTS) triggers pRB dephosphorylation and apoptosis  in pRB positive tumor cell  lines. Cancer Biol Ther 7, 842‐844 (2008). 

224.  den  Hertog,  J.,  Tracy,  S.  &  Hunter,  T.  Phosphorylation  of  receptor  protein‐tyrosine phosphatase alpha on Tyr789, a binding site for the SH3‐SH2‐SH3 adaptor protein GRB‐2 in vivo. EMBO J 13, 3020‐3032 (1994). 

225.  Su,  J.,  Batzer,  A.  &  Sap,  J.  Receptor  tyrosine  phosphatase  R‐PTP‐alpha  is  tyrosine‐phosphorylated and associated with the adaptor protein Grb2. J Biol Chem 269, 18731‐18734 (1994). 

226.  Su,  J., Yang, L.T. & Sap,  J. Association between  receptor protein‐tyrosine phosphatase RPTPalpha and  the Grb2 adaptor. Dual Src homology  (SH) 2/SH3 domain  requirement and functional consequences. J Biol Chem 271, 28086‐28096 (1996). 

227.  Ertmer, A., et al. The anticancer drug imatinib induces cellular autophagy. Leukemia 21, 936‐942 (2007). 

228.  Schmid, K., et al. Dual  inhibition of EGFR and mTOR pathways  in small cell  lung cancer. Br J Cancer 103, 622‐628 (2010). 

229.  Blancquaert,  S.,  et al.  cAMP‐dependent  activation of mammalian  target of  rapamycin (mTOR)  in  thyroid  cells.  Implication  in  mitogenesis  and  activation  of  CDK4.  Mol Endocrinol 24, 1453‐1468 (2010). 

230.  Armour,  S.M.,  et  al.  Inhibition  of  mammalian  S6  kinase  by  resveratrol  suppresses autophagy. Aging (Albany NY) 1, 515‐528 (2009). 

231.  Behrends, C., Sowa, M.E., Gygi, S.P. & Harper, J.W. Network organization of the human autophagy system. Nature 466, 68‐76 (2010). 

232.  Kirkin, V., McEwan, D.G., Novak, I. & Dikic, I. A role for ubiquitin in selective autophagy. Mol Cell 34, 259‐269 (2009). 

233.  Mizushima, N. The  role of  the Atg1/ULK1 complex  in autophagy  regulation. Curr Opin Cell Biol 22, 132‐139 (2010). 

234.  Tan,  B.C.  &  Lee,  S.C.  Nek9,  a  novel  FACT‐associated  protein,  modulates  interphase progression. J Biol Chem 279, 9321‐9330 (2004). 

235.  Belham, C., et al. A mitotic cascade of NIMA family kinases. Nercc1/Nek9 activates the Nek6 and Nek7 kinases. J Biol Chem 278, 34897‐34909 (2003). 

236.  Chen, Y. & Klionsky, D.J. The regulation of autophagy ‐ unanswered questions. J Cell Sci 124, 161‐170 (2011). 

237.  Ling, Y.H., Lin, R. & Perez‐Soler, R. Erlotinib induces mitochondrial‐mediated apoptosis in human  H3255  non‐small‐cell  lung  cancer  cells  with  epidermal  growth  factor receptorL858R mutation  through mitochondrial  oxidative  phosphorylation‐dependent activation of BAX and BAK. Mol Pharmacol 74, 793‐806 (2008). 

238.  Fimia, G.M. & Piacentini, M. Regulation of autophagy in mammals and its interplay with apoptosis. Cell Mol Life Sci 67, 1581‐1588 (2010). 

100  

239.  Kim,  Y.Y.,  et  al.  Eukaryotic  initiation  factor  4E  binding  protein  family  of  proteins: sentinels  at  a  translational  control  checkpoint  in  lung  tumor defense. Cancer Res  69, 8455‐8462 (2009). 

240.  Kantidakis,  T.,  Ramsbottom,  B.A.,  Birch,  J.L.,  Dowding,  S.N.  &  White,  R.J.  mTOR associates with TFIIIC,  is found at tRNA and 5S rRNA genes, and targets their repressor Maf1. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 11823‐11828 (2010). 

241.  Staber, P.B., et al. The oncoprotein NPM‐ALK of anaplastic large‐cell lymphoma induces JUNB transcription via ERK1/2 and JunB translation via mTOR signaling. Blood 110, 3374‐3383 (2007). 

242.  Farras,  R.,  et  al.  JunB  breakdown  in mid‐/late G2  is  required  for  down‐regulation  of cyclin A2 levels and proper mitosis. Mol Cell Biol 28, 4173‐4187 (2008). 

243.  Wu, T.T. & Castle, J.D. Tyrosine phosphorylation of selected secretory carrier membrane proteins, SCAMP1 and SCAMP3, and association with the EGF receptor. Mol Biol Cell 9, 1661‐1674 (1998). 

244.  Ohno, H., et al. Localization of p0071‐interacting proteins, plakophilin‐related armadillo‐repeat protein‐interacting protein  (PAPIN) and ERBIN,  in epithelial cells. Oncogene 21, 7042‐7049 (2002). 

245.  Kamei,  T.,  et  al.  C‐Cbl  protein  in  human  cancer  tissues  is  frequently  tyrosine phosphorylated in a tumor‐specific manner. Int J Oncol 17, 335‐339 (2000). 

246.  Levkowitz,  G.,  et  al.  Ubiquitin  ligase  activity  and  tyrosine  phosphorylation  underlie suppression of growth factor signaling by c‐Cbl/Sli‐1. Mol Cell 4, 1029‐1040 (1999). 

247.  Hosaka,  T.,  et  al. Mutant  epidermal  growth  factor  receptor  undergoes  less  protein degradation due to diminished binding to c‐Cbl. Anticancer Res 27, 2253‐2263 (2007). 

248.  Ravid,  T.,  Heidinger,  J.M.,  Gee,  P.,  Khan,  E.M.  &  Goldkorn,  T.  c‐Cbl‐mediated ubiquitinylation  is  required  for  epidermal  growth  factor  receptor  exit  from  the  early endosomes. J Biol Chem 279, 37153‐37162 (2004). 

249.  Padron,  D.,  et  al.  Epidermal  growth  factor  receptors  with  tyrosine  kinase  domain mutations exhibit reduced Cbl association, poor ubiquitylation, and down‐regulation but are efficiently internalized. Cancer Res 67, 7695‐7702 (2007). 

250.  Dowler,  S., Montalvo,  L.,  Cantrell,  D., Morrice,  N. &  Alessi,  D.R.  Phosphoinositide  3‐kinase‐dependent  phosphorylation  of  the  dual  adaptor  for  phosphotyrosine  and  3‐phosphoinositides by the Src family of tyrosine kinase. Biochem J 349, 605‐610 (2000). 

 

101  

APPENDIX

Figure A.: Signaling pathway map of the EGFR pathway part of the curation effort of our lab as part of the NetPath project in mapping the entire pathway. Inset in red is a zoomed image of the pathway indicating the complexity of the pathway and the numerous cross talks with other adapter and signaling molecules

102  

Table A List of peptides that were either unchanged (Unc) or activated (Act) on EGF treatment but were dephosphorylated on Erlotinib treatment. The phosphorylation sites are indicated by pY, pS or pT. L=light state, M=medium state and H=heavy state. Other post translational modifications are Oxidation (ox) and Acetylation (Ac)

Name Gene

Symbol EGF

Status Modified Sequence M/L H/L H/M

General transcription factor 3C polypeptide 1 GTF3C1 Unc KNpSSTDQGpSDEEGSLQK 1.8 0.6 0.4 Serine/threonine-protein kinase 3 STK3 Unc ELEEEEENpSDEDELDSHTM(ox)VK 1.2 0.7 0.6 Epidermal growth factor receptor substrate 15-like 1 EPS15L1 Unc STPpSHGSVSSLNSTGSLpSPK 0.9 0.4 0.5

Calpastatin isoform F CAST

Unc

EGITGPPADSSKPIGPDDAIDALSSDFTCGSPpTAAGK

0.9 0.5 0.6

Unc

EGITGPPADSSKPIGPDDAIDALSSDFTCGpSPTAAGK

0.8 0.4 0.5

la-related protein 7 LARP7 Unc SpSSEDAESLAPR 1.3 0.3 0.2 Unc SSpSEDAESLAPR 1.4 0.2 0.1

Neurofibromin isoform 1 NF1 Unc pSFDHLISDTK 1.1 0.8 0.7

182 kDa tankyrase-1-binding protein TNKS1BP1 Unc HNGpSLSPGLEARDPLEAR 1.3 0.8 0.6 Unc RFpSEGVLQSPSQDQEK 1.2 0.7 0.6 Unc RFpSEGVLQpSPSQDQEK 1.2 0.5 0.4

Hypothetical protein LOC57648 KIAA1522 Unc GpSPSGGSTAEASDTLSIR 1.2 0.8 0.7 Unc CSLHSApSPApSVR 1.0 0.8 0.6 Unc KPpSVGVPPPApSPSYPR 0.7 0.3 0.5

Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 CDKN1A Unc SGEQAEGpSPGGPGDSQGR 1.3 0.2 0.2 Regulator of G-protein signaling 3 isoform 6 RGS3 Unc THpSEGSLLQEPR 1.0 0.7 0.6

TBC1 domain family member 4 TBC1D4 Unc HASAPpSHVQPSDSEK 1.5 0.6 0.5 Unc HApSAPSHVQPSDSEK 1.5 0.7 0.5

SRC kinase signaling inhibitor 1 SRCIN1 Unc RGpSDELTVPR 1.3 0.7 0.6 Copper-transporting ATPase 1 ATP7A Unc pSPSYTNDSTATFIIDGM(ox)HCK 1.1 0.5 0.5

Nuclear receptor corepressor 2 isoform 1 NCOR2 Unc

SLGYHGSSYSPEGVEPVSPVSpSPpSLTHDKGLPK

1.3 0.8 0.7

Zinc finger FYVE domain-containing protein 19 ZFYVE19 Unc LPDpSDDDEDEETAIQR 0.8 0.3 0.6 Protein Jade-3 PHF16 Unc NSSTETDQQPHpSPDSSSSVHSIR 1.0 0.7 0.6 PHD finger protein 2 PHF2 Unc KGpSDDAPYpSPTAR 1.0 0.6 0.6 Autophagy-related protein 2 homolog B ATG2B Unc SYIpSPHSSPpSHTPTR 0.7 0.4 0.6 FH1/FH2 domain-containing protein 1 FHOD1 Unc pSLEGGGCPAR 1.2 0.8 0.7 Apoptosis-stimulating of p53 protein 1 PPP1R13B Unc RpSSITEPEGPGGPNIQK 0.9 0.5 0.5

103  

Calmodulin-regulated spectrin-associated protein 3 isoform 1 KIAA1543 Unc DLPDGHAApSPR 1.0 0.4 0.4

Autophagy-related protein 16-1 isoform 1 ATG16L1 Unc pSVSSFPVPQDNVDTHPGSGK 1.4 0.7 0.6 WD repeat-containing protein C2orf44 isoform 1 C2orf44 Unc DSFSHpSPGAVSSLK 1.1 0.5 0.4 Myotubularin-related protein 6 MTMR6 Unc ELLHSVHPEpSPNLK 1.3 0.5 0.4 RB1-inducible coiled-coil protein 1 isoform 1 RB1CC1 Unc ASVSQTpSPQSASSPR 1.1 0.5 0.5

Dual specificity mitogen-Act protein kinase kinase 2 MAP2K2 Unc LNQPGpTPTR 1.0 0.7 0.7

Unc ELEAIFGRPVVDGEEGEPHSIpSPR 1.2 0.5 0.5

BAG family molecular chaperone regulator 3 BAG3 Unc VEVKVPPAPVPCPPPpSPGPSAVPpSSPK 1.0 0.4 0.5 Striatin-3 isoform 1 STRN3 Unc NLEQILNGGEpSPKQK 1.4 0.8 0.7

Specifically androgen-regulated gene protein isoform 1 C1orf116

Unc ANpSALTPPKPESGLTLQESNTPGLR 0.7 0.4 0.7

Unc SGVGLSSYLSTEKDApSPK 1.5 0.5 0.4

Unc

ALAQAPAPAPGPAQGPLPM(ox)KpSPAPGNVAASK

1.5 0.5 0.3

ARF GTPase-activating protein GIT1 isoform 1 GIT1 Unc HGpSGADpSDYENTQSGDPLLGLEGK 1.1 0.8 0.6 Negative elongation factor E RDBP Unc pSISADDDLQESSR 1.5 0.7 0.5

Large proline-rich protein BAT2 PRRC2A Unc KQpSSSEISLAVER 1.4 0.8 0.6 Unc ERSDSGGpSSSEPFDR 1.4 0.5 0.3 Unc ERSDpSGGSSSEPFDR 1.3 0.4 0.3

Neurobeachin-like protein 2 NBEAL2 Unc RISQVSSGEpTEYNPTEAR 1.0 0.7 0.7 FK506-binding protein 15 FKBP15 Unc RPSQEQSApSASSGQPQAPLNR 0.8 0.5 0.5 Supervillin isoform 1 SVIL Unc QAHDLpSPAAESSSTFSFSGR 0.9 0.4 0.4

Glucocorticoid receptor DNA-binding factor 1 GRLF1 Unc

SVpSSSPWLPQDGFDPSDYAEPMDAVVK

PR 1.4 0.6 0.4

Unc NEEENIpYSVPHDSTQGK 1.3 0.4 0.3 Unc NEEENIYpSVPHDSTQGK 1.3 0.3 0.2

E3 SUMO-protein ligase RanBP2 RANBP2 Unc EDALDDSVSSSSVHASPLASpSPVRK 0.9 0.5 0.6 Unc EDALDDSVSSSSVHApSPLASpSPVRK 1.2 0.4 0.3 Unc EDALDDSVSSSSVHApSPLApSSPVRK 1.0 0.3 0.3

HEAT repeat-containing protein 5A HEATR5A Unc PVTPpTSM(ox)CQGSSSGATIK 0.9 0.5 0.6 Hypothetical protein LOC54854 FAM83E Unc LSQLpSGpSpSDGDNELKK 1.2 0.7 0.7

Pleckstrin homology domain-containing family F member 1 PLEKHF1 Unc QEEAEEQGAGpSPGQPAHLAR 0.7 0.4 0.6

Structural maintenance of chromosomes protein 5 SMC5 Unc KNpSAPQLPLLQSSGPFVEGSIVR 0.7 0.4 0.7 ETS domain-containing transcription factor ERF ERF Unc TPADTGFAFPDWAYKPESpSPGSR 0.9 0.3 0.4

104  

Phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase C2 domain-containing subunit alpha

PIK3C2A Unc VSNLQVpSPK 1.0 0.6 0.5

Protein TANC2 TANC2 Unc PSQGLPVIQpSPPSpSPPHR 0.7 0.5 0.7 Filamin-A isoform 2 FLNA Unc RAPpSVANVGSHCDLSLK 1.2 0.7 0.7 Rho guanine nucleotide exchange factor 16 ARHGEF16 Unc (ac)AQRHSDSpSLEEK 0.8 0.6 0.6 Cytoplasmic dynein 1 light intermediate chain 1 DYNC1LI1 Unc KPVTVSPTTPTpSPTEGEAS 1.0 0.7 0.7 Histone deacetylase 7 isoform a HDAC7 Unc AQpSSPAAPASLSAPEPASQAR 0.8 0.4 0.5 Paxillin isoform 1 PXN Unc QKpSAEPpSPTVM(ox)STSLGSNLSELDR 1.0 0.5 0.5 ATPase WRNIP1 isoform 1 WRNIP1 Unc RPAAAAAAGpSApSPR 1.1 0.9 0.6

Cytochrome b reductase 1 isoform 1 CYBRD1 Unc

GpSM(ox)PAYSGNNM(ox)DKSDSELNSEVAAR

0.9 0.5 0.6

Oxysterol-binding protein-related protein 1 isoform B OSBPL1A Unc pSFEEEGEHLGSR 1.4 0.3 0.2 DNA topoisomerase 2-beta TOP2B Unc KApSGpSENEGDYNPGR 1.0 0.4 0.4 Enhancer of mRNA-decapping protein 3 EDC3 Unc SQDVAVpSPQQQQCSK 1.1 0.6 0.5 GAS2-like protein 1 isoform a GAS2L1 Unc RpYSGDSDSpSASSAQSGPLGTR 1.3 0.8 0.6

Ladinin-1 LAD1 Unc IPSKEEEADMpSSPTQR 1.3 0.4 0.3 Unc IPSKEEEADM(ox)SpSPTQR 1.4 0.3 0.3

Nucleobindin-1 precursor NUCB1 Unc AQRLSQEpTEALGR 1.1 0.9 0.7 Protein NDRG1 NDRG1 Unc SHpTSEGAHLDITPNSGAAGNSAGPK 1.0 0.5 0.6 Target of Myb protein 1 isoform 2 TOM1 Unc AADRLPNLSpSPSAEGPPGPPSGPAPR 0.8 0.4 0.5 Poliovirus receptor isoform alpha PVR Unc ENpSSSQDPQTEGTR 1.3 0.8 0.5 Protein MICAL-3 isoform 1 MICAL3 Unc KTpSQSEEEEAPR 1.3 0.6 0.4

Nuclear pore complex protein Nup98-Nup96 isoform 1 NUP98

Unc DSENLApSPSEYPENGER 1.3 0.5 0.5

Unc

NLNNSNLFpSPVNRDSENLASPpSEYPENGER

1.3 0.5 0.4

Mitogen-Act protein kinase kinase kinase 7 isoform B MAP3K7 Unc pSIQDLTVTGTEPGQVSSR 0.9 0.5 0.6

Regulatory-associated protein of mTOR isoform 1 RPTOR Unc VLDTSSLTQSAPApSPTNK 1.2 0.8 0.6 C-myc promoter-binding protein isoform 1 DENND4A Unc pSISTSGPLDKEDTGR 1.0 0.9 0.6 LIM domain only protein 7 isoform 2 LMO7 Unc SApSVNKEPVSLPGIM(ox)R 1.5 0.9 0.6

Serine/threonine-protein kinase Nek9 NEK9

Unc VASEAPLEHKPQVEASpSPR 1.1 0.6 0.6

Unc

HCDSINSDFGSESGGCGDSpSPGPSASQGPR

1.1 0.5 0.5

Cytospin-A SPECC1L Unc KGpSpSGNApSEVSVACLTER 1.2 0.6 0.6 Unc RSpSTSSEPTPTVK 1.2 0.6 0.5 Unc HpSISGPISTSKPLTALSDK 0.9 0.4 0.5

105  

Unc RpSSTSSEPTPTVK 1.1 0.3 0.3

Ankycorbin isoform d RAI14 Unc AEISpSIRENK 1.0 0.5 0.5 Unc AEIpSSIRENK 1.3 0.5 0.5

Rap1 GTPase-activating protein 1 isoform a RAP1GAP Unc AAGISLIVPGKSPpTR 1.2 0.7 0.5 Unc RSpSAIGIENIQEVQEK 1.4 0.7 0.5 Unc pSQSM(ox)DAM(ox)GLSNK 1.3 0.6 0.5

FCH domain only protein 2 isoform a FCHO2 Unc VSIGNIpTLSPAISRHpSPVQM(ox)NR 0.8 0.5 0.6 E3 ubiquitin-protein ligase ZNRF2 ZNRF2 Unc AYpSGSDLPSSSSGGANGTAGGGGGAR 1.5 0.4 0.3

Pleckstrin homology domain-containing family A member 7 PLEKHA7 Unc KVTpSPLQpSPTK 1.2 0.7 0.7

Unc KVTpSPLQSPpTK 1.2 0.7 0.6

Transcription factor EB TFEB Unc FAAHIpSPAQGpSPKPPPAApSPGVR 0.8 0.5 0.6

Nuclear pore complex protein Nup153 NUP153 Unc RIPSIVpSSPLNpSPLDR 1.5 0.7 0.5 Unc VQMTpSPSSTGSPM(ox)FK 0.9 0.2 0.4

Rho guanine nucleotide exchange factor 2 isoform 1 ARHGEF2 Unc LQDSSDPDTGSEEEGSSRLpSPPHpSPR 1.0 0.6 0.5 Serine/threonine-protein kinase MARK2 isoform d MARK2 Unc DQQNLPYGVTPASPSGHpSQGR 0.9 0.6 0.6 Coiled-coil domain-containing protein 120 isoform 1 CCDC120 Unc RNpSVApSPTSPTR 1.4 0.8 0.5 Zinc finger protein 828 ZNF828 Unc KTpSPASLDFPESQK 0.9 0.6 0.6

Perilipin-3 isoform 1 PLIN3 Unc ELVSSKVpSGAQEM(ox)VSSAK 0.8 0.3 0.4 Unc ELVSpSKVSGAQEMVSSAK 0.9 0.3 0.4

Serine/threonine-protein phosphatase 1 regulatory subunit 10 PPP1R10 Unc VLpSPTAAKPSPFEGK 1.0 0.7 0.6

Ataxin-2-like protein isoform C ATXN2L Unc GPPQpSPVFEGVYNNSR 0.8 0.6 0.7

Prelamin-A/C isoform 1 precursor LMNA Unc GRASpSHpSSQTQGGGSVTK 1.2 1.6 0.6 Unc ApSSHpSSQTQGGGSVTK 1.1 0.6 0.6 Unc ASSHpSpSQTQGGGSVTK 1.1 0.9 0.6

Lamin-B2 LMNB2 Unc LKLSPSPpSSR 1.0 0.9 0.7 Myosin-XVIIIa isoform a MYO18A Unc SRDESASETSTPpSEHSAAPSPQVEVR 1.0 0.7 0.7

Myosin-XVIIIa isoform a MYO18A

Unc SRDESASETSTPSEHSAAPpSPQVEVR 0.9 0.7 0.6

Unc

RVpSpSSSELDLPSGDHCEAGLLQLDVPLLR

1.3 0.6 0.5

Alpha-taxilin TXLNA Unc RPEGPGAQAPpSSPR 0.8 0.3 0.4

Protein Shroom1 isoform 1 SHROOM1 Unc pSASLSHPGGEGEPAR 1.3 0.6 0.5 Unc SApSLSHPGGEGEPAR 1.3 0.5 0.3

Leucine-rich repeat-containing protein 16A isoform 1 LRRC16A Unc RpSSGFISELPSEEGK 1.1 0.6 0.6 Microtubule-associated protein tau isoform 6 MAPT Unc SPVVSGDTpSPR 1.2 0.7 0.6

Src substrate cortactin isoform c CTTN Unc LPSpSPVYEDAASFK 1.0 0.6 0.6 Unc AKpTQTPPVpSPAPQPTEER 0.9 0.3 0.3

106  

Serine/threonine-protein kinase WNK1 isoform 4 WNK1 Unc DVDDGSGSPHpSPHQLSSK 1.3 0.7 0.5 Condensin-2 complex subunit H2 isoform 3 NCAPH2 Unc EpSRSPQQSAALPR 0.9 0.4 0.4 Allograft inflammatory factor 1-like isoform 3 AIF1L Unc ANEpSSPKPVGPPPER 0.9 0.8 0.7 Hypothetical protein LOC9847 KIAA0528 Unc SQpSESpSDEVTELDLSHGKK 1.4 0.9 0.7

Calpastatin isoform m CAST Unc

ELLAKPIGPDDAIDALSSDFTCGpSPTAAGK

1.0 0.5 0.6

Band 4.1-like protein 1 isoform a EPB41L1 Unc LPSSPApSPSPK 0.9 0.6 0.6 Unc RLPpSpSPASPSPK 0.9 0.4 0.4

absent in melanoma 1-like protein AIM1L Unc EVVKGPGAPAASpSPTQK 1.0 0.5 0.6

Clathrin interactor 1 isoform 1 CLINT1 Unc

TIDLGAAAHYTGDKApSPDQNASTHTPQSSVK

0.8 0.5 0.6

D-tyrosyl-tRNA(Tyr) deacylase 1 DTD1 Unc SASpSGAEGDVSSEREP 0.9 0.6 0.7 PREDICTED: putative uncharacterized serine/threonine-protein kinase SgK110-like

LOC100130827

Unc RApSETPEDGDPEEDTATALQR 1.3 0.6 0.5

PREDICTED: e3 ubiquitin-protein ligase UBR5-like isoform 1, partial

LOC730429 Unc RIpSQSQPVR 1.3 0.7 0.6

Nuclear fragile X mental retardation-interacting protein 2 NUFIP2 Unc

ADTSSQGALVFLSKDYEIESQNPLApSPTNTLLGSAK

1.2 0.5 0.4

Cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 DYNC1H1 Unc TDpSTSDGRPAWMR 1.4 0.7 0.5 Nuclear pore complex protein Nup214 NUP214 Unc TPpSIQPSLLPHAAPFAK 0.9 0.3 0.4

Pleckstrin homology domain-containing family A member 6 PLEKHA6 Unc SIHEVDIpSNLEAALR 1.4 1.1 0.6

TSC22 domain family protein 3 isoform 1 TSC22D3 Unc GSSGENNNPGSPpTVSNFR 1.3 0.8 0.7 Unc GSSGENNNPGpSPTVSNFR 1.2 0.5 0.5

Rho guanine nucleotide exchange factor 11 isoform 2 ARHGEF11 Unc SLGGESSGGpTpTPVGSFHTEAAR 1.3 0.6 0.7

Protein lunapark KIAA1715

Unc

NLSPpTPASPNQGPPPQVPVSPGPPKDSSAPGGPPER

0.7 0.4 0.6

Unc

NLSPTPASPNQGPPPQVPVpSPGPPKDSSAPGGPPER

0.7 0.3 0.3

Ankyrin repeat domain-containing protein 17 isoform a ANKRD17 Unc EHYPVSSPSpSPpSPPAQPGGVSR 0.7 0.4 0.6

Insulin receptor substrate 2 IRS2

Unc RVpSGDAAQDLDR 1.5 1.0 0.6 Unc SSEGGVGVGPGGGDEPPTpSPR 1.2 0.4 0.4

Unc PVSVAGpSPLpSPGPVRAPLSR 1.2 0.3 0.3

Plectin isoform 1 PLEC Unc SSpSVGSSSSYPISPAVSR 1.2 0.6 0.6

107  

Fatty acid synthase FASN Unc ADEASELACPpTPKEDGLAQQQTQLNLR 1.5 0.3 0.3 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase G PPIG Unc ADRDQSPFpSK 0.9 0.8 0.4 Protein Shroom2 SHROOM2 Unc AQSPGpSPLHAR 1.4 0.6 0.5

Transcription factor jun-B JUNB Unc SRDApTPPVpSPINM(ox)EDQER 1.2 0.9 0.7 Unc SRDApTPPVpSPINMEDQER 1.3 0.8 0.7

Peroxisome biogenesis factor 1 PEX1 Unc pSQSGEDESM(ox)NQPGPIK 1.0 0.6 0.6 Ras GTPase-activating-like protein IQGAP1 IQGAP1 Unc pSVKEDSNLTLQEK 1.0 0.6 0.6 Small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein alpha

SGTA Unc pSRTPSASNDDQQE 1.1 0.2 0.3

Zyxin ZYX Unc pSPGAPGPLTLK 0.9 0.5 0.6 WD repeat-containing protein 44 isoform 1 WDR44 Unc YNTEGRVpSPSPpSQESLSSSK 0.9 0.6 0.6

Protein scribble homolog isoform a SCRIB Unc QSPApSPPPLGGGAPVR 0.9 0.5 0.6 Unc RSEACPCQPDSGpSPLPAEEEK 0.9 0.6 0.6

Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1

ASAP1 Unc TLpSDPPpSPLPHGPPNK 0.9 0.5 0.5

Synaptotagmin-like protein 2 isoform d SYTL2 Unc RNpSLTASLDK 1.3 0.9 0.6

coiled-coil domain-containing protein 6 CCDC6 Unc LDQPVSAPPpSPR 0.8 0.4 0.5 Unc LDQPVpSAPPpSPR 0.8 0.4 0.5

7SK snRNA methylphosphate capping enzyme isoform A MEPCE Unc TLNAETPKpSSPLPAK 0.9 0.5 0.6

Death-associated protein 1 DAP Unc (ac)SpSPPEGKLETK 1.3 0.5 0.3

Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 EIF4EBP1 Unc

RVVLGDGVQLPPGDYSTpTPGGTLFSTpTPGGTR

0.9 0.6 0.6

Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 EIF4EBP1 Unc FLM(ox)ECRNpSPVTK 1.0 0.5 0.4

Golgi-specific brefeldin A-resistance guanine nucleotide exchange factor 1

GBF1 Unc AASSSSPGpSPVASSPSR 1.4 0.3 0.4

Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 RPS6KA3 Unc NQpSPVLEPVGR 0.9 0.6 0.7 Na(+)/H(+) exchange regulatory cofactor NHE-RF1 SLC9A3R1 Unc EALAEAALEpSPRPALVR 1.1 0.6 0.4 Periphilin-1 isoform 1 PPHLN1 Unc DTpSPSSGSAVSSSK 1.1 0.7 0.6 Myeloid leukemia factor 2 MLF2 Unc LAIQGPEDSPpSRQpSR 0.8 0.5 0.6

Insulin receptor substrate 1 IRS1 Unc

ApSSDGEGTM(ox)SRPASVDGSPVpSPSTNR

1.4 0.5 0.4

Annexin A2 isoform 1 ANXA2 Unc LSLEGDHSpTPPSAYGSVK 0.9 0.5 0.7 G patch domain-containing protein 8 GPATCH8 Unc KPpSVSEEVQATPNK 1.4 0.5 0.3 Niban-like protein 1 isoform 1 FAM129B Unc AAPEApSSPPASPLQHLLPGK 0.7 0.3 0.4 Actin-binding LIM protein 1 isoform a ABLIM1 Unc pTLSPTPSAEGYQDVR 0.8 0.5 0.7 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 4 CHD4 Unc MSQPGpSPSPK 1.0 0.6 0.4

108  

NGFI-A-binding protein 2 NAB2 Unc APpSPTAEQPPGGGDSAR 0.7 0.3 0.4

Integrin beta-4 isoform 3 precursor ITGB4

Unc DYSTLTpSVSpSHDSR 1.3 0.7 0.5 Unc M(ox)DFAFPGSpTNpSLHR 1.5 0.4 0.3 Unc M(ox)DFAFPGpSTNpSLHR 1.5 0.4 0.3

Protein KHNYN KHNYN Unc PApSPDRFAVSAEAENK 1.0 0.6 0.3

Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 isoform 1 precursor ERBB3 Unc REpSGPGIAPGPEPHGLTNK 0.9 0.6 0.7

TRAF2 and NCK-interacting protein kinase isoform 1 TNIK Unc ANpSKpSEGSPVLPHEPAK 1.4 0.5 0.4

Glucocorticoid-induced transcript 1 protein GLCCI1 Unc pSIDTQTPSVQER 0.8 0.6 0.7

Protein Smaug homolog 2 SAMD4B Unc

AAFTTPDHAPLpSPQSSVASSGSEQTEEQGSSR

1.0 0.6 0.6

SH3 and PX domain-containing protein 2A SH3PXD2A Unc EAEEGPTGASESQDpSPR 1.0 0.5 0.6

Golgi SNAP receptor complex member 1 isoform 2 GOSR1 Unc RDSSDTpTPLLNGSSQDR 1.3 0.7 0.6 Unc RDSSDpTTPLLNGSSQDR 1.4 0.7 0.5

CLIP-associating protein 2 CLASP2 Unc NTGNGTQSSM(ox)GpSPLTRPTPR 0.9 0.5 0.7 Sodium-dependent phosphate transporter 2 SLC20A2 Unc NNpSYTCYTAAICGLPVHATFR 1.4 0.8 0.6 Rapamycin-insensitive companion of mTOR RICTOR Unc pSNSVSLVPPGSSHTLPR 0.7 0.4 0.6

Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK isoform 1 AHNAK

Unc LPpSGSGAASPTGSAVDIR 1.1 0.7 0.6

Unc ASLGSLEGEAEAEASpSPK 1.3 0.6 0.5

Unc FKAEAPLPpSPK 1.4 0.1 0.1

Rhotekin isoform a RTKN Unc RPpSDSGPPAER 1.0 0.6 0.6 Unc LATKLSpSpSLGR 1.0 0.3 0.4

Hypothetical protein LOC57613 KIAA1467 Unc

SPLGEAPEPDpSDAEVAEAAKPHLSEVTTEGYPSEPLGGLEQK

1.2 0.1 0.0

Absent in melanoma 1 protein AIM1 Unc SpTDSPGADAELPESAAR 1.1 0.3 0.3

6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 2 isoform a PFKFB2 Unc RNpSFTPLSSSNTIR 1.4 0.6 0.4

Tensin-1 TNS1 Unc AQFSVAGVHTVPGpSPQAR 1.0 0.7 0.7 ATP-dependent RNA helicase DHX29 DHX29 Unc FQSPQIQATIpSPPLQPK 0.7 0.6 0.6 B-cell CLL/lymphoma 9 protein BCL9 Unc AVpTPVSQGSNSSSADPK 1.0 0.7 0.6

Sister chromatid cohesion protein PDS5 homolog B PDS5B Unc M(ox)ETVSNASSSSNPSpSPGR 0.8 0.6 0.7

Unc AEpSPESSAIESTQSTPQK 0.7 0.4 0.6

Actin-binding LIM protein 3 ABLIM3 Unc RTpSETSIpSPPGSSIGSPNR 1.5 0.9 0.5 Forkhead box protein K1 FOXK1 Unc SGGLQTPECLpSREGpSPIPHDPEFGSK 1.0 0.4 0.5

109  

Hypothetical protein LOC9870 KIAA0317 Unc RPpSTAVDEEDEDpSPSECHTPEK 1.1 0.7 0.7 Microtubule-associated protein 2 isoform 1 MAP2 Unc VDHGAEIITQpSPGR 0.8 0.6 0.6 Regulator of microtubule dynamics protein 3 FAM82A2 Unc SQpSLPNSLDYTQTSDPGR 1.0 0.6 0.7 Zinc finger protein 446 ZNF446 Unc TEEPLGpSPHPSGTVESPGEGPQDTR 0.8 0.6 0.7

Bromodomain adjacent to zinc finger domain protein 2A BAZ2A Unc AGDPGEM(ox)PQpSPTGLGQPK 1.1 0.7 0.6

Vesicle-trafficking protein SEC22b SEC22B Unc NLGpSINTELQDVQR 1.0 0.6 0.6 Unc RNLGSINpTELQDVQR 0.9 0.6 0.5

Eukaryotic elongation factor 2 kinase EEF2K Unc KYEpSDEDpSLGSSGR 1.3 0.6 0.4 Bcl2 antagonist of cell death BAD Act HpSSYPAGTEDDEGM(ox)GEEPSPFR 1.8 0.3 0.2 Filamin A-interacting protein 1-like isoform 1 FILIP1L Act RIpSDPQVFSK 1.8 0.7 0.4

Melanophilin isoform 2 MLPH Act ASpSESQGLGAGVR 3.2 0.2 0.1

Repressor of RNA polymerase III transcription MAF1 homolog MAF1 Act LpSKSQGGEEEGPLSDK 2.3 0.8 0.2

Act LSKpSQGGEEEGPLSDK 2.6 0.6 0.2

182 kDa tankyrase-1-binding protein TNKS1BP1 Act HNGSLpSPGLEAR 1.5 0.7 0.5 Act NRpSAEEGELAESK 1.9 0.8 0.4

Hypothetical protein LOC91748 C14orf43 Act RApSQEANLLTLAQK 2.3 1.2 0.6 Regulator of G-protein signaling 3 isoform 6 RGS3 Act KM(ox)pSGADTVGDDDEASR 2.2 0.4 0.2 Nucleoprotein TPR TPR Act TDGFAEAIHpSPQVAGVPR 2.0 1.0 0.5 Zinc finger CCCH domain-containing protein 13 ZC3H13 Act KTpSAVSpSPLLDQQR 2.1 1.4 0.7

interferon regulatory factor 2-binding protein 2 isoform A IRF2BP2 Act KPpSPEPEGEVGPPK 1.8 0.5 0.3

PHD finger protein 2 PHF2 Act RPpSApSSPNNNTAAK 1.7 0.7 0.4 Act RPpSASpSPNNNTAAK 1.6 0.6 0.4

Dedicator of cytokinesis protein 5 DOCK5 Act LSPFHGSSPPQSTPLpSPPPLpTPK 1.5 0.9 0.6

Serine/arginine repetitive matrix protein 2 SRRM2 Act pSGSSQELDVKPSASPQER 1.6 1.1 0.7 Act TPAAAAAM(ox)NLApSPR 1.8 0.8 0.5

Serine/threonine-protein kinase D2 isoform A PRKD2 Act RLpSpSTSLASGHSVR 2.1 0.4 0.2 Probable E3 ubiquitin-protein ligase HERC1 HERC1 Act RVpSTDLPEGQDVYTAACNSVIHR 17.8 6.5 0.4 Serine/threonine-protein kinase 10 STK10 Act LSEEAECPNPSpTPSK 1.5 0.9 0.6

Pleckstrin homology domain-containing family F member 2 PLEKHF2 Act SDpSYSQSLK 4.3 0.5 0.1

Phosphatidylinositol 4-kinase type 2-alpha PI4K2A Act SpSSESYTQSFQSR 1.9 0.5 0.2

Protein NDRG3 isoform a NDRG3 Act pTHSTSSSLGSGESPFSR 1.9 1.0 0.6 Act THSTpSSSLGSGESPFSR 1.8 0.8 0.5 Act THpSTSSSLGSGESPFSR 2.1 0.8 0.4

Specifically androgen-regulated gene protein isoform 1 C1orf116 Act SpTTQASSHNPGEPGR 1.6 0.7 0.5

110  

Act SGVGLSSYLpSTEKDASPK 1.7 0.6 0.4

Catenin delta-1 isoform 1ABC CTNND1 Act SLDNNpYSTPNER 1.8 0.5 0.3 Act GSLASLDpSLRK 2.5 0.2 0.1

Tyrosine-protein kinase BAZ1B BAZ1B Act LAEDEGDpSEPEAVGQSR 1.6 1.1 0.7

Catenin beta-1 CTNNB1 Act RpTSMGGTQQQFVEGVR 1.7 1.3 0.7 Act RTpSM(ox)GGTQQQFVEGVR 1.9 1.1 0.5 Act RTSMGGpTQQQFVEGVR 2.0 1.1 0.5

Septin-7 isoform 1 SEPT7 Act ILEQQNSSRpTLEK 2.2 1.1 0.6

Probable ATP-dependent RNA helicase DDX17 isoform 3 DDX17 Act TTpSSANNPNLMYQDECDRR 10.1 0.8 0.1

Proline-rich AKT1 substrate 1 AKT1S1 Act LNTpSDFQK 2.0 0.9 0.5 Act LNpTSDFQK 1.9 0.1 0.0

Glucocorticoid receptor DNA-binding factor 1 GRLF1 Act NQKNpSLSDPNIDR 2.9 0.3 0.1 Splicing factor, arginine/serine-rich 18 SFRS18 Act pSKFDSDEEEEDTENVEAASSGK 1.6 0.6 0.5

FAM83H FAM83H Act RLpSLGQGDSTEAATEER 1.8 0.9 0.5 Act LpSSATANALYSSNLR 4.0 1.0 0.4

LIM and calponin homology domains-containing protein 1 isoform a LIMCH1 Act pSVSQDLIKK 2.3 0.9 0.4

Paxillin isoform 1 PXN Act TSSVSNPQDSVGpSPCSR 1.8 1.1 0.6

40S ribosomal protein S6 RPS6 Act LSpSLRApSTSK 2.6 0.4 0.2 Act RLpSpSLR 2.6 0.4 0.1

Autism susceptibility gene 2 protein isoform 1 AUTS2 Act TPVVESARPNpSTSSR 2.0 1.2 0.4 ATPase WRNIP1 isoform 1 WRNIP1 Act RLSEpSSALK 1.6 0.7 0.5 Syntaxin-binding protein 5 isoform b STXBP5 Act SpSSVTpSIDKESR 1.7 1.0 0.6 Protein PAT1 homolog 1 PATL1 Act RSTpSPIIGpSPPVR 1.5 0.6 0.4 Sperm-specific antigen 2 isoform 1 SSFA2 Act IGpSM(ox)SSVTSNK 5.7 0.7 0.1

Pleckstrin homology-like domain family B member 2 isoform a PHLDB2 Act KSpSISSISGR 1.9 1.1 0.6

Act KSpSISpSISGR 2.6 1.1 0.5

DNA topoisomerase 2-alpha TOP2A Act KPpSpTpSDDpSDSNFEK 2.9 1.8 0.7 Calmin CLMN Act SpSESDHFSYVQLR 2.2 1.4 0.7 Hermansky-Pudlak syndrome 3 protein HPS3 Act pSHSEMKLVCGFILEPR 129.6 1.6 0.0

Unconventional prefoldin RPB5 interactor isoform a C19orf2 Act KNpSTGSGHSAQELPTIR 2.1 1.0 0.5

Ladinin-1 LAD1 Act NLpSSTTDDEAPR 2.5 0.8 0.3 Act NLSSpTTDDEAPR 2.5 0.7 0.3

Ladinin-1 LAD1 Act NLSpSTTDDEAPR 2.7 0.6 0.2 Act IPSKEEEADM(ox)SSPpTQR 1.8 0.3 0.2

Rho GTPase-activating protein 21 ARHGAP21 Act KDSpSSEVFSDAAK 1.6 0.4 0.2

111  

Protein NDRG1 NDRG1 Act pSHTSEGAHLDITPNSGAAGNSAGPK 2.1 0.6 0.4 Act pSRTApSGpSSVpTSLDGTR 2.0 0.3 0.1 Act pTASGSSVTSLDGTR 2.0 0.2 0.1

Mitogen-Act protein kinase 1 MAPK1 Act VADPDHDHTGFLTEpYVATR 1.7 1.2 0.7 Act VADPDHDHTGFLpTEpYVATR 9.5 3.3 0.4

Protein SON isoform F SON Act SFpSIpSPSRR 2.6 1.1 0.4 Act pSFpSIpSPSRR 2.6 1.1 0.4

Leucine-rich repeat flightless-interacting protein 1 isoform 3 LRRFIP1 Act RGSGDTSIpSIDTEASIR 7.1 1.2 0.2

Nuclear pore complex protein Nup98-Nup96 isoform 1 NUP98 Act NLNNSNLFpSPVNR 1.6 0.9 0.6

Programmed cell death protein 4 isoform 1 PDCD4 Act FVpSEGDGGR 2.4 0.7 0.3 Act DSGRGDpSVSDSGSDALR 3.4 0.5 0.1

Rho GTPase-activating protein 32 isoform 1 ARHGAP32 Act SAKpSEESLTSLHAVDGDSK 3.1 1.1 0.4

Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A isoform a PPP1R12A Act LApSTSDIEEKENR 8.0 0.7 0.1

LIM domain only protein 7 isoform 2 LMO7 Act RGEpSLDNLDpSPR 2.5 1.5 0.6 Hypothetical protein LOC254427 C10orf47 Act SRpSFTLDDESLK 2.2 0.9 0.4

Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 3 isoform 1 PTPN3 Act pSLSVEHLETK 2.3 0.6 0.3

Cytospin-A SPECC1L Act KGpSSGNASEVSVACLTER 2.0 0.8 0.4

Ankycorbin isoform d RAI14 Act KAPPPPIpSPTQLSDVSpSPR 2.1 1.1 0.5 Act pSITSpTPLpSGK 2.1 0.9 0.5

Rap1 GTPase-activating protein 1 isoform a RAP1GAP Act RpSSAIGIENIQEVQEK 1.5 0.8 0.6 E3 ubiquitin-protein ligase ZNRF2 ZNRF2 Act pSLGGAVGSVASGAR 1.9 0.9 0.5 Cytosolic phospholipase A2 PLA2G4A Act CpSVSLSNVEAR 1.8 0.5 0.2 CTTNBP2 N-terminal-like protein CTTNBP2NL Act VSSPLSPLpSPGIKpSPTIPR 1.8 0.3 0.2 Nuclear pore complex protein Nup153 NUP153 Act EGSVLDILKpSPGFASPK 3.4 1.0 0.3 Serine/threonine-protein kinase MARK2 isoform d MARK2 Act GRNpSATSADEQPHIGNYR 1.5 0.7 0.5

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 USP24 Act

TIpSAQDTLAYATALLNEKEQSGSSNGSESSPANENGDR

1.8 0.6 0.4

Palladin isoform 1 PALLD Act IApSDEEIQGTK 2.2 0.3 0.2 WD repeat-containing protein 26 isoform a WDR26 Act RLpSQSDEDVIR 1.5 0.8 0.5 Hypothetical protein LOC126353 C19orf21 Act RALSpSDSILpSPAPDAR 1.7 1.0 0.6 PHD finger protein 6 isoform 1 PHF6 Act KpTAHNSEADLEESFNEHELEPpSSPK 1.5 0.3 0.2

Rab3 GTPase-activating protein catalytic subunit isoform 1 RAB3GAP1 Act KTSASDVpTNIYPGDAGK 4.3 0.4 0.1

Act KTpSASDVTNIYPGDAGK 4.3 0.2 0.0

Rab11 family-interacting protein 1 isoform 3 RAB11FIP1 Act RSpSLLSLM(ox)TGK 1.5 0.6 0.4

112  

Kinesin-like protein KIF21A isoform 1 KIF21A Act KLSSSDAPAQDTGSpSAAAVETDASR 3.6 0.4 0.1 Probable E3 ubiquitin-protein ligase MYCBP2 MYCBP2 Act pSKSDSYTLDPDTLR 1.6 0.4 0.3

Zinc finger protein 185 isoform 3 ZNF185 Act REpSCGSSVLTDFEGK 1.9 0.9 0.5 Act RESCGpSSVLTDFEGK 1.7 0.8 0.4

Epidermal growth factor receptor isoform a precursor EGFR

Act NGLQSCPIKEDpSFLQR 2.2 1.2 0.5

Act GSHQISLDNPDpYQQDFFPK 3.8 0.4 0.1

Act GSTAENAEpYLR 4.3 0.3 0.1

Phosphofurin acidic cluster sorting protein 1 PACS1 Act TNpSSDSERSPDLGHSTQIPR 2.3 1.3 0.6

Family with sequence similarity 64, member A isoform 2 FAM64A Act pSLQHQEQLEDSK 3.6 1.3 0.2

PREDICTED: afadin-like isoform 1, partial LOC10050581

8 Act LFpSQGQDVSNK 4.8 0.2 0.0

PREDICTED: e3 ubiquitin-protein ligase UBR5-like isoform 1, partial

LOC730429 Act RISQpSQPVR 1.5 0.3 0.2

Protein kinase C delta type PRKCD Act RSDpSASSEPVGIYQGFEK 2.0 0.7 0.3 CLIP-associating protein 1 isoform 1 CLASP1 Act RQpSSGSATNVASTPDNR 1.5 0.7 0.5 B-cell CLL/lymphoma 9-like protein BCL9L Act SVpSVDSGEQR 1.8 1.4 0.6 Ephrin type-A receptor 2 precursor EPHA2 Act VSIRLPpSpTSGSEGVPFR 1.9 0.5 0.3

Ankyrin-3 isoform 1 ANK3 Act RQpSFASLALR 1.7 1.1 0.6 Act RQSFApSLALR 1.8 0.7 0.4

Serine/threonine-protein kinase SRPK2 isoform a SRPK2 Act TVpSASpSTGDLPK 1.6 0.5 0.3 Cytoplasmic dynein 1 heavy chain 1 DYNC1H1 Act pTDSTSDGRPAWMR 1.6 0.7 0.4 Enhanced at puberty protein 1 C14orf4 Act RPGpSVSSTDQER 1.7 0.6 0.4 Zinc finger RNA-binding protein ZFR Act RDpSDGVDGFEAEGK 2.0 0.9 0.4

Synergin gamma isoform 1 SYNRG Act pSLSLGDKEISR 1.9 0.9 0.4 Act SLpSLGDKEISR 1.9 0.8 0.4

ATP-citrate synthase isoform 1 ACLY Act TApSFSESR 1.9 0.8 0.4

Insulin receptor substrate 2 IRS2 Act pTASEGDGGAAAGAAAAGAR 2.1 0.7 0.3 Act TApSEGDGGAAAGAAAAGAR 1.9 0.5 0.3 Act KSpSEGGVGVGPGGGDEPPpTSPR 1.9 0.2 0.1

Rho-associated protein kinase 2 ROCK2 Act IQQNQpSIR 1.6 0.8 0.5 Stathmin isoform a STMN1 Act ASGQAFELILpSPR 3.0 0.7 0.2

Heat shock protein beta-1 HSPB1 Act QLSpSGVSEIR 1.6 0.9 0.6 Act QLpSSGVSEIR 1.6 0.9 0.6

Nuclear cap-binding protein subunit 1 NCBP1 Act KTpSDANETEDHLESLICK 2.2 0.3 0.2 Small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein alpha

SGTA Act SRTPpSASNDDQQE 1.8 0.6 0.3

Transgelin-2 TAGLN2 Act NFpSDNQLQEGK 1.8 1.0 0.6

113  

Serine/threonine-protein kinase ULK1 ULK1 Act NLQpSPTQFQTPR 1.6 0.5 0.4 Act NPLPPILGpSPTK 1.6 0.6 0.4

Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 2 EIF4EBP2 Act (ac)SpSSAGSGHQPSQSR 1.7 0.7 0.5

Eukaryotic translation initiation factor 4B EIF4B Act SRTGpSEpSSQTGTSTTSSR 2.1 0.6 0.2 Act pTGSESSQTGTSTTSSR 2.6 0.4 0.0

Insulin receptor substrate 1 insulin receptor substrate 1

IRS1 IRS1

Act THpSAGTpSPTITHQK 1.7 0.9 0.6 Act KGpSGDYM(ox)PM(ox)pSPK 2.2 0.2 0.1

Nucleolar RNA helicase 2 DDX21 Act KAEPSEVDM(ox)NpSPK 1.7 1.0 0.6 DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA43 TWISTNB Act KHpSEEAEFTPPLK 1.5 0.5 0.4

WASH complex subunit FAM21A FAM21A Act pSRPTpSFADELAAR 1.9 0.4 0.2 Act pSRPpTSFADELAAR 2.0 0.4 0.2

Integrin beta-4 isoform 3 precursor ITGB4 Act SPSGSQRPpSVSDDTEHLVNGR 2.3 1.2 0.5

Catenin alpha-1 CTNNA1 Act pSRTSVQTEDDQLIAGQSAR 2.2 0.9 0.4 Act SRTpSVQTEDDQLIAGQSAR 2.2 0.7 0.3

Protein enabled homolog isoform a ENAH Act TNTM(ox)NGpSKSPVISR 1.8 1.0 0.4

Cullin-4A isoform 1 CUL4A Act KGpSFSALVGR 2.0 0.6 0.3

KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 1

KHDRBS1 Act pSGSM(ox)DPSGAHPSVR 3.2 0.9 0.7

Act SGpSMDPSGAHPSVR 1.8 0.9 0.5

PALM2-AKAP2 protein isoform 1 PALM2-AKAP2

Act QVLQSpTQSPR 2.2 0.8 0.3

Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK isoform 1 AHNAK

Act ASLGpSLEGEAEAEApSSPKGK 1.6 0.8 0.5

Act ISM(ox)QDVDLSLGpSPK 1.7 1.0 0.5

Act VSM(ox)PDVELNLKpSPK 2.8 0.6 0.2

Act MYFPDVEFDIKpSPK 2.6 0.5 0.2

Act LKpSEDGVEGDLGETQSR 3.4 0.3 0.0

Zinc finger protein 2 isoform a ZNF2 Act MGTEKQSPpSGEpTR 13.1 0.9 0.1 Act MGTEKQpSPSGEpTR 21.7 0.2 0.0

Absent in melanoma 1 protein AIM1 Act LLEKEDpSEAADSK 2.7 0.5 0.1 Tensin-3 TNS3 Act KLpSLGQYDNDAGGQLPFSK 1.8 1.1 0.7 Nuclear-interacting partner of ALK ZC3HC1 Act LCpSSSSSDTSSR 2.4 0.3 0.1

Signal-induced proliferation-associated 1-like protein 1 SIPA1L1 Act pSKSETGDSSIFR 1.9 0.9 0.4

114  

Apoptotic chromatin condensation inducer in the nucleus isoform 1 ACIN1 Act RLpSQPESAEK 1.8 0.7 0.7

Actin-binding LIM protein 3 ABLIM3 Act RFpSpSGGEEDDFDR 2.0 0.6 0.3 Arf-GAP with GTPase, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 isoform 1

AGAP1 Act NNpSSGRVPTII 1.5 0.9 0.6

E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 UBR4 Act pTGSTSSKEDDYESDAATIVQK 1.6 0.3 0.2 Act TGpSTSSKEDDYESDAATIVQK 1.6 0.3 0.2

E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 UBR4 Act TGSTSSKEDDpYESDAATIVQK 1.6 0.2 0.2

Mitogen-Act protein kinase 3 isoform 1 MAPK3 Act IADPEHDHTGFLTEpYVATR 1.8 1.1 0.6 Act IADPEHDHTGFLpTEpYVATR 8.0 2.9 0.4

Syntaxin-5 STX5 Act YGpSKNTDQGVYLGLSK 2.4 1.0 0.4 DENN domain-containing protein 4C DENND4C Act STpSLSALVR 2.7 1.0 0.4 Eukaryotic elongation factor 2 kinase EEF2K Act YpSSSGpSPANSFHFK 1.7 0.6 0.3 Cyclin-L1 CCNL1 Act GLNPDGTPALSTLGGFpSPASKPpSpSPR 1.7 0.8 0.5 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase isoform a G6PD Unc VGFQYEGTpYK 1.9 0.7 0.4 Utrophin UTRN Unc IEQYApTR 1.7 0.9 0.6 Tight junction protein ZO-1 isoform a TJP1 Unc YESSSpYTDQFSR 4.4 1.4 0.3

Junction plakoglobin JUP Unc

VTEWQQTpYTYDSGIHSGANTCVPSVSSK

3.3 1.0 0.3

Catenin delta-1 isoform 1ABC CTNND1

Unc HYEDGYPGGSDNpYGpSLSR 2.3 1.1 0.5

Unc

SM(ox)GYDDLDpYGM(ox)M(ox)SDYGTAR

2.2 1.2 0.6

Unc LNGPQDHSHLLpYSTIPR 2.1 1.4 0.6 Unc QDVpYGPQPQVR 1.4 0.9 0.6

Catenin beta-1 CTNNB1 Unc

AAVSHWQQQSpYLDSGIHSGATTTAPSLSGK

2.5 1.0 0.4

Disks large homolog 1 isoform 2 DLG1 Unc DYEVDGRDpYHFVTSR 1.5 0.9 0.6 Anion exchange protein 2 SLC4A2 Unc SYGEEDFEpYHR 1.7 0.9 0.5 Protein TANC2 TANC2 Unc TNNAQNGHLLEDDpYYSPHGMLANGSR 3.1 1.3 0.4 Dual adapter for phosphotyrosine and 3-phosphotyrosine and 3-phosphoinositide

DAPP1 Unc KVEEPSIYEpSVR 45.2 1.2 0.0

Kin of IRRE-like protein 1 precursor KIRREL Unc AVLYADpYRAPGPAR 2.3 1.2 0.6

Probable ATP-dependent RNA helicase DHX36 isoform 1 DHX36 Unc (ac)SYDpYHQNWGR 1.2 0.7 0.6

Protein S100-A16 S100A16 Unc YVSKYpSLVK 1.6 0.7 0.4 Ras-related protein Rab-11B RAB11B Unc (ac)GTRDDEpYDYLFK 3.4 1.1 0.4 SHC-transforming protein 1 isoform 3 SHC1 Unc ELFDDPpSYVNVQNLDK 1.7 0.7 0.4

115  

PDZ and LIM domain protein 5 isoform a PDLIM5 Unc YTEFpYHVPTHSDASK 2.1 0.9 0.5

Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa isoform a PTPRK Unc YLCEGTESPpYQTGQLHPAIR 2.4 1.2 0.5

Mitogen-Act protein kinase 7 isoform 1 MAPK7 Unc GLCTSPAEHQYFMTEpYVATR 5.3 0.9 0.2 Mitogen-Act protein kinase 14 isoform 2 MAPK14 Unc HTDDEMpTGpYVATR 2.5 1.1 0.5 Partitioning defective 3 homolog isoform 1 PARD3 Unc FSPDSQpYIDNR 1.2 0.9 0.6 SH2 domain-containing protein 4A isoform a SH2D4A Unc SQpYHDLQAPDNQQTK 2.8 1.5 0.6

Signal transducer and activator of transcription 3 isoform 2 STAT3 Unc YCRPESQEHPEADPGAAPpYLK 1.4 0.7 0.6

Caskin-2 isoform a CASKIN2 Unc NTpYNQTALDIVNQFTTSQASR 1.0 0.7 0.7

Tight junction protein ZO-2 isoform 3 TJP2 Unc RHQYSDYDpYHSSSEK 6.3 1.2 0.2 Unc MSYLTAMGADpYLSCDSR 3.2 1.0 0.3 Unc HQYSDpYDYHSSSEK 1.9 1.1 0.6

Epidermal growth factor receptor isoform a precursor EGFR Unc GSHQIpSLDNPDpYQQDFFPK 2.0 1.1 0.6

PREDICTED: occludin-like - Unc NVSAGTQDVPSPPpSDYVER 1.1 0.7 0.6 Protein kinase C delta type PRKCD Unc SDSASSEPVGIpYQGFEKK 2.3 1.2 0.6 DNAJ homolog subfamily A member 1 DNAJA1 Unc HYNGEApYEDDEHHPR 3.1 1.0 0.4 Oligophrenin-1 OPHN1 Unc LWMEAMDGKEPIpYHSPITK 2.7 0.8 0.3 Mitogen-Act protein kinase 13 MAPK13 Unc HADAEMTGYVVpTR 2.2 1.3 0.6 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase alpha isoform 1 precursor

PTPRA Unc VVQEYIDAFSDpYANFK 1.2 0.7 0.7

Myelin protein zero-like protein 1 isoform a MPZL1 Unc SESVVpYADIR 1.3 0.8 0.5 U1 small nuclear ribonucleoprotein C SNRPC Unc FYCDpYCDTYLTHDSPSVR 3.2 1.2 0.4 Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor isoform 2 LSR Unc SSSAGGQGSpYVPLLR 2.7 1.4 0.5 GRB2-associated-binding protein 1 isoform a GAB1 Unc GDKQVEpYLDLDLDSGK 3.7 0.7 0.2 Alpha-endosulfine isoform 3 ENSA Unc GQKpYFDSGDYNMAK 4.4 0.8 0.2

Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit beta PIK3R2 Unc EYDQLYEEYpTR 2.1 0.8 0.4

Cofilin-1 CFL1 Unc HELQANCpYEEVKDR 1.3 0.7 0.6 Fotillin-1 FLOT1 Unc RAQADLApYQLQVAK 3.7 0.9 0.3 Annexin A2 isoform 1 ANXA2 Unc LSLEGDHSTPPSApYGSVK 1.3 0.8 0.7 Protein-tyrosine kinase 6 PTK6 Unc ERLSSFTpSYENPT 1.3 0.7 0.6

Plakophilin-4 isoform a PKP4 Unc LQHQQLpYYSQDDSNRK 2.4 1.0 0.5 Unc SPNHGTVELQGSQTALpYR 1.0 0.8 0.6 Unc QTSNPNGPTPQpYQTTAR 1.2 1.3 0.6

E3 ubiquitin-protein ligase CBL-B CBLB Unc VFSNGHLGpSEEYDVPPR 5.1 1.3 0.3

Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 isoform 1 precursor ERBB3 Unc SLEATDSAFDNPDYWHpSR 2.2 0.8 0.4

Unc SLEATDSAFDNPDpYWHSR 1.6 0.7 0.4

116  

Epidermal growth factor receptor kinase substrate 8 EPS8 Unc LSTEHSSVSEpYHPADGYAFSSNIYTR 2.6 0.8 0.3 Act CDC42 kinase 1 isoform 2 TNK2 Unc VSSTHYpYLLPERPSYLER 4.5 0.7 0.2

Plakophilin-3 PKP3 Unc GQpYHTLQAGFSSR 6.9 1.4 0.2 Unc ADpYDTLSLR 2.3 0.7 0.3

Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK isoform 1 AHNAK Unc VKGEYDMpTVPK 2.0 0.7 0.4

Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1

PAG1

Unc SPSSCNDLpYATVK 2.5 1.1 0.5

Unc SGQSLTVPESTpYTSIQGDPQR 2.1 1.2 0.5

Unc SVDGDQGLGMEGPpYEVLK 1.4 0.9 0.7

Rho GTPase-activating protein 5 isoform a ARHGAP5 Unc GYSDEIpYVVPDDSQNR 2.6 0.9 0.4 Lysosomal-associated transmembrane protein 4A LAPTM4A Unc MPEKEPPPPpYLPA 1.7 0.7 0.4

Staphylococcal nuclease domain-containing protein 1 SND1 Unc YGDFRADDADEFGpYSR 4.0 1.4 0.4

Breakpoint cluster region protein isoform 1 BCR Unc SSESSCGVDGDpYEDAELNPR 3.0 1.2 0.3 Protein CDV3 homolog isoform b CDV3 Unc LQLDNQpYAVLENQK 1.7 0.8 0.5 Protein LAP2 isoform 2 ERBB2IP Unc IpYDILSDNGPQQPSTTVK 2.6 1.4 0.6 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2 isoform 2

BAIAP2 Unc LSDSpYSNTLPVRK 2.6 0.7 0.3

Tyrosine-protein kinase JAK1 JAK1 Act AIETDKEpYYTVK 6.7 3.3 0.6 Leucine-rich repeat and fibronectin type-III domain-containing protein 6

ELFN2 Act DSTpYSQLSPR 6.1 3.8 0.6

Tight junction protein ZO-1 isoform a TJP1 Act LSYLSAPGSEpYSMYSTDSR 3.7 1.7 0.6 Act QYFEQpYSR 6.4 3.9 0.6

PDZ and LIM domain protein 1 PDLIM1 Act ERVTPPEGYEVVpTVFPK 3.0 2.0 0.7 BAG family molecular chaperone regulator 3 BAG3 Act THYPAQQGEYQTHQPVpYHK 2.6 1.5 0.6

Catenin delta-1 isoform 1ABC CTNND1 Act YRPSMEGpYR 6.2 1.6 0.3 Act SMGpYDDLDYGMMSDYGTAR 4.9 1.5 0.3 Act NGNGGPGPpYVGQAGTATLPR 2.9 1.8 0.7

Plakophilin-2 isoform 2b PKP2 Act TSSVPEpYVYNLHLVENDFVGGR 4.9 2.0 0.4 Epsin-2 isoform a EPN2 Act AGGSPASpYHGSTSPR 11.3 7.5 0.7 Transmembrane channel-like protein 5 isoform a TMC5 Act SLSNPDpYSGTR 4.0 2.6 0.7 Dual adapter for phosphotyrosine and 3-phosphotyrosine and 3-phosphoinositide

DAPP1 Act KVEEPSIpYESVR 25.2 3.1 0.1

Probable ATP-dependent RNA helicase DDX6 DDX6 Act SLYVAEYHpSEPVEDEKP 4.7 2.9 0.7 Kin of IRRE-like protein 1 precursor KIRREL Act LSHSSGpYAQLNTYSR 2.8 1.6 0.6 Signal transducing adapter molecule 2 STAM2 Act SLpYPSSEIQLNNK 4.6 2.9 0.6

Hepatocyte growth factor receptor isoform a precursor MET Act SVpSPTTEM(ox)VSNESVDpYR 4.5 2.6 0.6

117  

Act SVSPTTEM(ox)VSNESVDpYR 3.3 2.0 0.6

SHC-transforming protein 1 isoform 3 SHC1 Act FKQpYLR 11.4 7.2 0.7 TBC1 domain family member 5 isoform a TBC1D5 Act (ac)M(ox)pYHSLSETR 2.4 1.7 0.7 Mitogen-Act protein kinase 1 MAPK1 Act VADPDHDHpTGFLTEpYVATR 14.5 6.7 0.5

Signal transducer and activator of transcription 3 isoform 2 STAT3 Act LLGPGVNpYSGCQITWAK 11.0 4.1 0.4

Signal transducer and activator of transcription 5A STAT5A Act AVDGpYVKPQIK 18.7 7.1 0.4 Rho GTPase-activating protein 32 isoform 1 ARHGAP32 Act QSSVTVVSQYDNLEDpYHSLPQHQR 3.0 1.7 0.6 Filamin-B isoform 1 FLNB Act SSTETCpYSAIPK 3.8 2.2 0.7 Rho GTPase-activating protein 12 ARHGAP12 Act ATTPPNQGRPDSPVpYANLQELK 3.6 2.5 0.7 Zinc finger CCCH-type antiviral protein 1 isoform 1 ZC3HAV1 Act KGTGLLSSDpYR 4.1 2.6 0.6

Tight junction protein ZO-2 isoform 3 TJP2 Act SIDQDpYER 3.5 2.1 0.6 Act TFLRPSPEDEAIpYGPNTK 3.0 1.9 0.6

Epidermal growth factor receptor isoform a precursor EGFR Act MHLPSPTDSNFpYR 2.8 1.8 0.7

1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-1 isoform a

PLCG1 Act IGTAEPDpYGALYEGR 6.2 3.4 0.6

Protein sprouty homolog 1 SPRY1 Act GSNEpYTEGPSVVK 9.1 1.5 0.3 Plectin isoform 1 PLEC Act GYYSPpYSVSGSGSTAGSR 5.4 3.8 0.6 Calmodulin CALM2 Act VFDKDGNGpYISAAELR 5.8 2.8 0.5 Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor isoform 2 LSR Act VLpYYMEK 2.7 1.6 0.6 GRB2-associated-binding protein 1 isoform a GAB1 Act HGMNGFFQQQM(ox)IpYDSPPSR 3.0 1.8 0.6 Ras-associated and pleckstrin homology domains-containing protein 1 isoform 1

RAPH1 Act AGYGGSHIpSGYATLR 9.7 6.1 0.7

Crk-like protein CRKL Act VPCApYDK 5.0 3.1 0.7 Protein sprouty homolog 2 SPRY2 Act NTNEpYTEGPTVVPR 4.4 2.1 0.5 Actin filament-associated protein 1-like 2 isoform 1 AFAP1L2 Act TDPEEFTYDpYVDADR 3.3 2.1 0.7

Plakophilin-4 isoform a PKP4

Act TYYpSPVYR 2.6 1.6 0.6 Act TYpYSPVYR 2.5 1.6 0.6 Act VQECNpYNR 6.6 3.3 0.6

Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 isoform 1 precursor ERBB3 Act AFQGPGHQAPHVHpYAR 11.2 7.1 0.7

Desmoplakin isoform I DSP Act GVITDQNSDGpYCQTGTMSR 4.3 2.5 0.6 Uveal autoantigen with coiled-coil domains and ankyrin repeats isoform 1

UACA Act FKpYFESDHLGSGSHFSNR 5.8 3.8 0.7

Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK isoform 1

AHNAK

Act RVpTAYpTVDVTGR 10.4 1.8 0.2

Act VKGEpYDVTVPK 5.2 2.5 0.5

118  

Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1

PAG1 Act AEFAEpYASVDR 2.8 1.5 0.6

Tensin-3 TNS3 Act ETMTPGpYPQDLDIIDGR 2.5 1.5 0.7 Mucin-1 isoform 1 precursor MUC1 Act YVPPSSTDRSPpYEK 2.6 1.7 0.6 ATP-dependent RNA helicase DDX3X isoform 1 DDX3X Act SDpYDGIGSR 5.4 3.0 0.6

Protein LAP2 isoform 2 ERBB2IP

Act

MPLSNGQMGQPLRPQANpYSQIHHPPQASVAR

5.4 3.0 0.6

Act VAHQPPpYTQPHCSPR 7.5 4.4 0.6 Act EQLIDpYLM(ox)LK 6.2 2.8 0.6 Act TM(ox)SVSDFNpYSR 6.0 3.3 0.6 Act ANTApYHLHQR 5.5 3.6 0.6

Mitogen-Act protein kinase 3 isoform 1 MAPK3 Act IADPEHDHTGFLpTEYVATR 4.4 2.2 0.5

119  

Molecular Class

Number of molecules

Kinase 48 Adapter molecule 39 Transcription regulatory protein 28 Cytoskeletal associated protein 25 GTPase activating protein 24 Transport/cargo protein 21 Adhesion molecule 20 Cell junction protein 17 Transcription factor 16 Enzymes 13 Integral membrane protein 12 RNA binding protein 11 Structural protein 10 Calcium binding protein 10 Anchor protein 10 Membrane transport protein 8 ATPase 8 Ubiquitin proteasome system protein 7 Translation regulatory protein 5 Cell cycle control protein 5 Guanine nucleotide exchange factor 4 DNA binding protein 4 Chaperone 4 RNA helicase 3 Regulatory/other subunit 3 Protease inhibitor 3 Receptor tyrosine phosphatase 2 Motor protein 2 Unclassified 128 Others 9

Table B: List of molecules identified from each category classified based on molecular class