chuyen hoa va roi loan chuyen hoa glucid

Th BS Ñoã Nhö HieànPCN BM Sinh Hoùa –ÑHYK Phaïm Ngoïc Thaïch

1

Mục tiêu1. Mô tả quá trình đường phân.2. Mô tả quá trình tân tạo glucose.3. Hiểu chu trình HMP và ý nghĩa của nó .4. Mô tả quá trình tổng hợp và phân ly Glycogen.5. Nắm vững điều hòa chuyển hóa glucide thông qua

các quá trình trên,

ThS BS Ñoã Nhö Hieàn 2

Glucose laø trung taâm cuûa chuyeån hoùa GlucidCaùc loaïi ñöôøng khaùc ñöôïc bieán ñoåi thaønh glucose taïi gan.Teá baøo coù theå döï tröõ Glucose döôùi daïng Glycogen vaønhanh choùng cung caáp naêng löôïng khi nhòn ñoùi.Chuyeån hoùa cuûa Glucose coùtheå theo 2 höôùng HIEÁU KHÍvaø YEÁM KHÍ ( cung caáp naêng löôïng cho nhöõng moâ ít hay khoâng coù ty theå nhöhoàng caàu hay trong tình traïng moâ thieáu oxy).

Döï tröõ

Oxy hoùa-Ly giaûi glucose

Oxy hoùa- theo ñöôøng Pentose-P

GLUCOSE

3ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

Moät soá thuaät ngöõ1. Söï leân men: thoaùi hoùa glucid theo ñöôøng yeám khí .Saûn phaåm söï leân

men coù theå laøAcol ethylic (söï leân men röôïu) :ôû vi sinh vaät nhö naám men.Acid lactic : söï leân men lactic

2. Ñöôøng phaân (Glycolysis) : thoaùi hoùa glucose ñeán pyruvat.3. Söï thoaùi hoùa glucid trong ñieàu kieän hieáu khí : Söï hoâ haáp (HDP

=Hexose Di Phosphate)4. Glycogen phaân (Glycogenolysis) :phaân giaûi glycogen thaønh glucose ,

glucose thoaùi hoùa tieáp thaønh CO 2 , H2O.5. Toång hôïp Glycogen (Glycogenesis) : toång hôïp glycogen töø glucose vaø

caùc MS khaùc.6. Taân taïo glucid (Gluconeogenesis) : toång hôïp glucose vaø glycogen töø

nhöõng chaát khoâng phaûi laø glucid (pyruvat,lactat, acid amin, glycerol) vaønhöõng chaát trung gian coù theå chuyeån hoùa trung gian qua pyruvat hay chu trình acid citric.


Noäi dung1. 1.Ñöôøng phaân (Glycolysis hay HDP)2. 2.Taân taïo Glucose (Gluconeogenesis)3. 3.Chu trình HMP (Hexose Mono Phosphate)4. 4.Ñieàu hoøa quaù trình ñöôøng phaân vaø taân taïo glucose5. 5.Phaân ly glycogen6. 6.Toång hôïp Glycogen 7. 7.Ñieàu hoøa toång hôïp vaø phaân ly Glycogen.


HDP(Glycolysis-ñöôøng phaân)


( Chu trình Hexose diphosphate)

PHA CHUẨN BỊ

Phosphoryl hóa Glucose vàbiến đổi thành Glyceraldehyde-3-phosphate

2 Phản ứng 1 chiều

HDP


PHA THU HOẠCH

F−(−)

2 lieân keát Phosphate giaøu

naêng löôïng

Oxy hóa và biến đổi Glyceraldehyde-3-phosphate →Pyruvate , kèm với tạo ATP vàNADH

Phản ứng 1 chiều


Có oxygenKhông oxygen

Không oxygen

HDP

Ở ñộng vật, thöïc vaät vaø nhieàu teá baøo sinh vaät trong ñieàu kieän hieáu khí.

Leân men Lactat : co cô maïnh , trong hoàng caàu , vaøi vi sinh vaät.

Leân men tạo ethanol ở

vi sinh vật.


HDP

(2)NAD+

Có oxygen

(2)(2)(2)(2)

(2) (2) (2)Lactate

(2)

CHHTB

Không oxygen


(tế bào chất )

Lactate dehydrogenase


HDP

Biến đổi pyruvate thành acetylCoA


PDH :Phức hợp pyruavate dehydrogenase

14

Caáu truùc phöùc hôïp enzym Pyruvate dH2 vôùi 3 tieåu phaân :

E 1 :Pyruvate dehydrogenase

E 2 :DihydroLipoyl transacetylase

E 3 :DihydroLipoyl dehydrogenase

ø5 coenzyme (TPP,FAD,CoA-SH,NAD+,Lipoic acid)

ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

15

Cô cheá hoaït ñoäng cuûa phöùc hôïp pyruvate dH2:Khöû carboxyl oxy hoùa


Khöû carboxyl oxy hoùa (nhaän Hydro)


HDP


HDP hiếu khí

Có oxygen

(2)(2)(2)(2)

(2) (2)

(2)

CHHTB

Tạo 2 ATP và 2 NADHH+ .


5

5

15

3

=32

Lactate

ĐK yếm khí ĐK hiếu khí


Tạo 2ATPTạo 32ATP

Hoàng caàu :Taïo 2,3 Biphosphoglycerat (thay vì 1,3 Biphosphoglycerat ) gaén vôùi Hb giuùp aùi löïc vôùi Oxy giuùp hoàng caàu deã nhaû Oxy cho moâ.


Hồng cầu

21

-Baát dung naïp Lactose :thieáu Lactase trong teá baøo ruoät non lactose xuoáng ñaïi traøng , vi khuaån ruoät bieán ñoåi thaønh chaát ñoäc gaây giöõ nöôùc trong loøng ruoät tieâu chaûy .Uoáng söõa chứa Lactase.

NGUYEÂN LIEÄU CUÛA

HDP

GAN

Lactase

α-amylase

sucrase

FructokinaseCÔ ,THAÄN

Phosphomannose isomeraseFructose 1-

Phosphate Aldolase

Triose kinase


HDP


Galactose -1-Phosphate

UDP-Glucose Galactose 1-Phosphate-Uridylyl transferase

Galactokinase

UDP-Glucose 4-epimerase


CHUYEÅN HOÙA GALACTOSE

UDP-galactose

UDP-glucose

CHUYEÅN HOÙA GALACTOSE

Thieáu 1 trong 3 enzyme : GalactokinaseUDP-Glucose-Galactose 1-Phosphate-uridylyl transferase UDP-Glucose -4-epimerase

Galactosemia : Galactose-maùu vaø Galactose-nieäu (+) .

1. Thieáu Galactokinase treû em bò cöôøm maét do tích tuï Galactitol ôû thuûy tinh theå :beänh trung bình neáu haïn cheá aên galactose

2. Thieáu transferase : beänh naëng treû em chaäm phaùt trieån taâm thaàn , noùi khoù , gan bò höcheát treû cheá ñoä aên khoâng hieäu quaû.

3. Thieáu epimerase :trieäu chöùng töông töï thieáu transferase nhöng nheï hôn neáu haïn cheá aên galactose .

Galactokinase

UDP-Glucose Glactose 1-P-Uridylyl transferase




OH

TAÂN TAÏO GLUCID

Glucose laø nguoàn naêng löôïng chính cuûa: naõo ,hoàng caàu , tinh hoaøn ,tuûy thöôïng thaän, nhau thai.

Xaûy ra chuû yeáu ôû:gan vaø voûthöôïng thaän.

Tieàn chaát quan troïng :•Lactate•Pyruvate•Glycerol•Acid amin taïo ñöôøng .


Glucose-6-phosphate


25

CHU TRÌNH CORI

Tân tạo glucose

Taân taïo GlucidXaûy ra ôû teá baøo chaát.Ngöôïc chieàu ñöôøng phaân .3 phaûn öùng khoâng thuaän nghòch : nhôønhöõng enzym khaùc vaø con ñöôøng khaùcCaàn :

4ATP2GTP2NADH

Frutose-1,6-Biphosphatase

Glucose-6-Phosphatase

PEP Carboxykinase

Hexokinase

PhosphoFrutosekinase-1

Pyruvatkinase

Glucose

Glucose-6-P

Frutose -6-P

Frutose 1,6-BiP

2 PEP

2Pyruvate

ÑÖ

ÔØN

G P

HA

ÂN

TAÂN

TAÏO

GLU

CO

SE

26ThS BS Ñoã Nhö Hieàn (2 )ATP

Pyruvate carboxylase

Đường phân

Tân tạo glucose


3 phản ứng không thuận nghịch của tân tạo glucose

(1)

(3)

(10)(Ty thể)


NGUỒN GỐC NADHH+

CẦN TRONG TÂN TẠO GLUCOSE?

Tântạo

Glucose

Đường phân

29

Nguồn gốc NADH trong

tân tạo glucose

1

2

Lactate dehydrogena

se

Pyruvate carboxylase

PEPcarboxykinase

(ty theå)

Pyruvate carboxylas

e

Malate dehydrogena

se (ty thể)

Malate dehydrogenase (teá baøo

chaát)

PEP carboxykinas

e(teá baøo

chaát)

Caàn taïo NADH ôû teá baøo chaát cho quaù trình taân taïo glucose : ôûteá baøo chaát [NADH] / [NAD+]thaáp hôn trong ty theå 105 laàn (8x10 −4).

Phản ứng :Pyruvate PEP (thông qua

oxaloacetate trong ty thể): 2 cách .1.Töø Alanin Pyruvate (nhôøtransaminase) :NADH cuûa phaûn öùng thuaän nghòch Oxaloacetate

Malate cung caáp NADH cho phaûn öùng 1,3 BiPhosphoglycerate

Glyceraldehyde-3-P .

2. Töø Lactate : bieán ñoåi tröïc tieáp Oxaloacetate PEP vìñaõ taïo ñöôïc NADH ôû phaûn öùng Lactate Pyruvate. ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

Alanin

ALT

Tieàn chaát cuûa quaù trình taân taïo GlucidCaùc chaát trung gian cuûa chu trình Acid citric

−Citrate.−α-Ketoglutarate.− Succinyl CoA.−Succinate.−Fumarate.−Malate.


Toùm taét taân taïo glucideÑi ngöôïc ñöôøng phaân töø Pyruvate (hay Alanin,Lactate) :7 pö thuaän nghòch -3 phaûn öùng khoâng thuaän nghòch.3 phaûn öùng khoâng thuaän nghòch :

Taïo thaønh 1 phaân töû Glucose caàn : 4 ATP2 GTP2 NADH

Xaûy ra ôû gan vaø thaän cung caáp glucose cho naõo , cô vaø hoàng caàu .Pyruvate carboxylase: hoaït hoùa bôûi Acetyl CoA khi nguoàn cuûa taân taïo nhieàu (Acid beùo) vaän toác taân taïo .Ñoäng vaät khoâng theå xöû duïng tröïc tieáp Acetyl CoA (daãn xuaát töø Acid beùo ) ñeå taân taïo glucose (thöïc vaät vaø vi sinh vaät coù theå )Ñöôøng phaân vaø taân taïo glucose tuaàn töï ñöôïc ñieàu hoøa ñeå traùnh laõng phíkhi caû 2 con ñöôøng xaûy ra cuøng luùc.

31ThS BS Ñoã Nhö Hieàn 3 phaûn öùng khoâng thuaän nghòch

Ty thể

CHU TRÌNH HMP(HEXOSE MONOPHOSPHATE)

Laø quaù trình taïo hình : taïo NADPH vaø Pentose .Xaûy ra ôû teá baøo chaát.

Nhöõng teá baøo caàn taïo môùi nhanh nhö tuûy xöông, da, nieâm maïc ruoät non :xöû duïng PENTOSE

Taïo RNA,DNA ,1 soá coenzyme nhö ATP, NADH,FADH2 vaøCoenzyme A.

Nhöõng moâ khaùc xöûduïng NADPH trong toång hôïp nhöõng chaát caàn thieát :

Nôiâ toång hôïp Acid beùo :gan ,moâ môõ , tuyeán vuù .

Nôi toång hôïp cholesterol –hormon steroid: gan,thöôïng thaän , sinh duïc.

Hoàng caàu , giaùc maïc ,thuûy tinh theå xöû duïng NADPH trong choáng caùc saûn phaåm oxy hoùa cuûa protein,lipid.

Hoàng caàu caàn NADPH choáng oxy hoùa ,ñaëc bieätñoái vôùi ngöôøi thieáu enzymG-6-PD baåm sinh.



HMPPha oxy hoùa: khoâng

thuaän nghòch

Pha oxy hoùa

Glucose-6-PDehydrogenase

(G-6-P D)

Lactonase

6-PhosphogluconateDehydrogenase

Phosphogluconateisomerase

Glucose-6-P

6-Phospho-glucono-δ-lactone

6-Phospho-gluconate

Pha khoâng oxy hoùa Pha oxy hoùa

D-Ribulose-5-Phosphate

D-Ribose-5-Phosphate

TransketolaseTransaldolase

Thieáu Glucose-6-phosphate dehydrogenaseThieáu G-6-P D :beänh lyù di

truyeàn khoaûng 400 trieäu ngöôøi treân theá giôùi maéc phaûi (25% ôûChaâu Phi , 1 phaàn ôû Trung AÙ vaøNam AÙ nôi löu haønh soát reùt).Beänh khoâng trieäu chöùng .

Beänh xuaát hieän sau khi uoáng nhöõng loaïi thuoác hay thöùc aên coùtaùc duïng oxy hoùa (primaquine, sulfamide) :

Ly giaûi hoàng caàu oà aït ,tieåu Hb.Do thieáu G-6-PD gaây thieáu Glutathion daïng khöû giuùp loaïi caùc chaát oxy hoùa.

Plasmodium falciparum bò öùc cheá bôûi tình traïng thieáu G-6-PD vìnoù raát nhaïy caûm vôùi caùc taùc nhaân oxy hoùa. 34

ThS BS Ñoã Nhö Hieàn G-6-PD

Glucose6-Phosphate

dehydrogenase

HMP Pha không oxy hóa thuận nghịch: Transketolase.

Hoaït ñoäng cuûa Transketolase:

Vận chuyển 2 C töø1 Ketose (chaát cho) sang 1 aldose (chaát nhaän).Coenzym laø TPP

35

HMP- Pha khoâng oy hoùa:hoaït ñoäng cuûa 2 transketolase


HMP-Pha không oxy hóa:Transaldolase Hoaït ñoäng cuûa Transaldolase:

gioáng aldolase cuûa chu trình ñöôøng phaân (Vận chuyển 1 lần 3 C)


HMP pha khoâng oxy hoùa:thuaän nghòch

Laø 1 quaù trình phöùc taïp : keát quaû laø 6 Pentose phosphate ñaõ ñöôïc bieán ñoåi thaønh 5 Hexose phosphate .



Keát hôïp 2 Glyceraldehyde-3-Phosphate xöû duïng enzym quaù trình taân taïo Glucide.HMP

Aldolase

HMP

Khi quá trình tổng hợp chậm lại : tế bào ít xửdụng NADPH (nhu caàu veà NADPH chaäm laïi ), noàng ñoä [NADPH+ ] và [NADP+ ] NADPH öùc cheá G-6-PD chu trình HMP chaäm laïi G-6-P öu tieân ñi vaøo quaù trình ñöôøng phaân.

Hoäi chöùng Wernicke-Korsakoff:Ñoät bieán gen transketolase aùi löïc enzym vôùi TPP (chæ coøn 1/10 so vôùi bình

thöôøng)Thieáu TPP naëng (nghieän röôïu keùm haáp thu caùc loaïi vitamin trong ñoù coù Thiamin).chaäm HMP , ñöa ñeán hoäi chöùng Wernicke-Korsakoff.

Trieäu chöùng: giaûm trí nhôù traàm troïng, laãn loän , lieät khu truù . 41ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

G-6-PD

HDPGlucose

6-Phosphate

Glucose-6-P vaøo quaù trình ñöôøng phaân hay HMP tuøy thuoäc :nhu caàu cuûa teá baøo vaø noàng ñoä[NADP+ ] và [NADPH+ ] ôû teá baøo chaát , điều hòa thông qua G-6PD (Glucose-6-phosphate dehydrogenase).

Trong caùc quaù trình toång hôïp :teá baøo xử dụng NADPH và nhanh choùng chuyeån thaønh NADP+ , noàng ñoä [NADP+ ] hoaït hoùa dò laäp theåenzym G-6-PD chu trình HMP .

NADP+

: ức chế: hoạt hóa

Glucose

HMP

ÑIEÀU HOØA ÑÖÔØNG PHAÂN VAØ TAÂN TAÏO GLUCIDE


43

Ñieàu hoøa ñöôøng phaân döïa vaøo −Hexokinase.−Phosphofructokinase-1.−Pyruvatekinase.

Ñieàu hoøa taân taïo Glucide döïa vaøo: −Frutose-1,6-Biphosphatase (FBPase -1) : AMP,ATP, Acetyl CoA,Citrate.− Pyruvate carboxylase bôûi Acetyl CoA.−Phức hợp Pyruvate dehyrogenase bôûi Acetyl CoA.−Frutose-2,6-Biphosphate .


Điều hòa đường phân vàtân tạo glucose

Hexokinase

PhosphoFrutosekinase-1

Pyruvate kinase

Fructose-1,6-Biphosphatase (FBPase 1)

Pyruvate carboxylas

Hexokinase : 4 loại : Hexokinase I, II, III, IV .Vai trò khác nhau giữa các Hexokinase ở gan và cơ : Hexokinase IV .

Phosphofructokinase-1 Pyruvatekinase

ÑIEÀU HOØA ÑÖÔØNG PHAÂN


Isozyme Hexokinase cuûa gan vaø cô taùc duïng khaùc nhau ñoái vôùi Glucose-6-P

Hexokinase coù 4 isoenzyme :I ,II , III ,IV .Hexokinase I ,II vaø III :Km thấp .

−Coù nhieàu ôû cô vaân .−Aùi löïc maïnh vôùi Glucose (Km thaáp): baùn baõo hoøa ôû noàng ñoä Glucose laø 0,1 mM→ phản ứng xảy ra nhanh chóng .−Glucose-6-P laø chaát öùc cheá dò laäp theå thuaän nghòch Hexokinase I,II,III toác ñoä taïo G-6-P caân baèng .

0,1

Hexokinase IV (Glucokinase)

Glucose-maùu/ñoùi = 4-5 mM

: nhieàu ôûgan , phản ứng chậm và kéo dài .Km cao : baùn baõo hoøa ôû noàng ñoä Glucose laø1 0 mM khi noàng ñoä glucose-maùu cao> 10mM(sau aên) enzym vaãn hoaït ñoäng ñeå giöõ caân baèng noäi moâi giuùp noàng ñoäglucose-maùu oån ñònh ñoàng thôøi GLUT 2 laø chaát vaän chuyeån Glucose vaøo gan hoaït ñoäng hieäu quaû nhanh choùng laøm Glucose-maùu . 45


(Gan)

Hexokinase I

Hexokinase IV(Glucokinase)

(Cơ)

Vai troø Hexokinase VI: trong ganCô tieâu thuï Glucose /Gan giöõ Glucose ñeå cung caáp cho maùu khi

ñoùi .Coù 1 protein öùc cheá Hexokinase IV hieän dieän trong nhaân tế bào gan .

−Fructose-6-P ñoùng vai troø chaát taùc duïng dò laäp theå giuùp protein ñieàu hoøa gaén chaët enzym öùc cheá enzym .−Glucose caïnh tranh F-6-P hoaït hoùa enzym Hexokinase IV laøm enzym rôøi khoûi protein ñieàu hoøa di chuyeån töø nhaân ra teá baøo chaát.

GAN


Bất hoạtHoạt động

Tế bào chất Nhân

Mao mạch

GAN


Bất hoạtHoạt động

Tế bào chất Nhân

Sau aên no Glucose-maùu : GLUT 2 vaän chuyeån Glucose vaøo gan hoaït hoùa Hexokinase IV .

Nhòn ñoùi Glucose : F-6-P öùc cheá HexokinaseIV .Hexokinase IV khoâng bò öùc cheá bôûi G-6-P Hexokinase IV vaãn tieáp tuïc hoaït

ñoäng duø caùc Hexokinase khaùc ñaõ bò öùc cheá heát.

Caùc Isozyme Hexokinase phaûn aûnh vai troø chuyeån hoùa glucid khaùc nhau giöõa gan vaø cô :vai troø Hexokinase IV

Citrat :chaát trung gian chuyeån hoùa hieáu khí pyruvate(saûn phaåm ñaàu tieân cuûa CT Acid citric), AA vaø Acid beùo .[Citrat] khaû naêng öùc cheá cuûa

ATP . Citrat laø tín hieäu noäi baøo cho thaáy teá

baøo ñuû naêng löôïng töø oxy hoùa môõ vaøprotein.

Phosphofructosekinase-1 ñöôïc ñieàu hoøa bôûi cô cheá dò laäp theå phöùc taïp

Chất ức chế PFK-1 là: ATP vàcitrate .

Chất hoạt hóa PFK-1 là : AMP , ADP và Fructose-2,6-biphosphate.

ATP :laø cô chaát vaø saûn phaåm cuoái cuûa ñöôøng phaân ,vai troø öùc cheá dò laäp theå[ATP] öùc cheá PFK-1 taïi vò trí dò

laäp theå hoaït tính enzym.[ADP] vaø [AMP] giaûi öùc cheá bôûi

ATP hoaït tính enzym.


F-2,6-biphosphate:laø chaát hoaït hoùa maïnh cuûa PFK-1


ATP là chất ức chế dị lập thể của Pyruvate Kinase Pyruvate kinase ít nhaát coù 3 isozyme (L,M,LM):

Pyruvate kinase L: Liver Pyruvate kinase (ñöôïc ñieàu hoøa bôûi söï phosphoryl hoùa).Pyruvate kinase M: Muscle Pyruvate kinase .

PKA :cAMP- dependent proteine kinase / PP :Proteine Phosphatase

−ATP−Acetyl –CoA−Acid beùo chuoãi daøi

Daáu hieäu thöøa naêng löôïng

Glucose-maùu tieát Glucagon

Phaûn öùng ngaên gan xöû duïng glucose khi glucose-maùu →dành Glucose tự do phóng

thích vào máu

Glucose-máu ↑ tiết glucagon

P

Alanin

Chæ ôû GAN Taát caû caùc moâ khaùc

49

PKA

PP

Ức chế dị lập thể

Pyruvate kinase cơ vân không có cơ chếphosphoryl hóa

ÑIEÀU HOØA TAÂN TAÏO GLUCIDETaïi 3 phaûn öùng khoâng thuaän nghòch :

Vôùi söï tham gia cuûa:1. Acetyl CoA : chaát ñieàu hoøa dò laäp theå2. AMP : chaát ñieàu hoøa dò laäp theå3. Citrat 4. Fructose-2,6-biphosphate 5. Insulin .6. Glucagon.

Trong teá baøo

Ngoaøi teá baøo50


Fructose-1,6-biphosphatase (FBPase-1)

Vai troø Acetyl CoAAcetyl CoA :Töø oxy hoùa acid beùo daáu hieäu ñuû

naêng löôïng khoâng caàn oxy hoùa glucose nöõa .

Khi nhu caàu naêng löôïng teá baøo ñuûNADH so vôùi NAD+ phosphoryl oxy hoùa chaäm laïi öùc cheá CT Acid citric

Acetyl CoA tích tuï. Acetyl CoA cuøng luùc :ÖÙc cheá dò laäp theå phöùc hôïp enzym

Pyruvate dehydrogenase chaäm CT Acid citric.

Hoaït hoùa dò laäp theå Pyruvate carboxylase taân taïo glucide .Acetyl CoA taân taïo glucide

(cách để dành năng lượng từ Acetyl coA)51


Pyruvate

Vai troø AMP ,Citrate

PFK-1 FBPase-1

1. AMP (daáu hieäu thieáu naêng löôïng):−Tuaàn töï öùc cheá FBPase-1 vaø hoaït hoùa PFK-1 taân taïo glucide vaø oxy hoùa glucose ñeå taïo naêng löôïng .−AMP coøn kích thích söï ly giaûi glucose .2. ATP, Acetyl CoA hay Citrate nhieàu (daáu hieäu ñuû naêng löôïng ):−Öùc cheá oxy hoùa glucose nhö vaäy giuùp taêng taân taïo glucose .

Ñaây laø nhöõng phaûn öùng dò laäp theå , beân trong teá baøo vaønhanh choùng (vaøi phaàn ngaøn giaây).

3. Ñieàu hoøa beân ngoaøi teá baøo : chaäm töø vaøi giaây ñeán vaøi phuùt− Insulin vaø Glucagon : döïa vaøo thay ñoåi noàng ñoä glucose-maùu .− Epinephrin :döïa vaøo nhöõng daáu hieäu cho thaáy saép caàn naêng löôïng .− Thoâng qua phosphoryl hoùa hay khöû phosphoryl 1 protein aûnh höôûng ñeán cô cheá dò laäp theå cuûa enzym töông öùng.



Vai troøAMP ,Citrate

Phosphofructokinase-1

Ức chếỨc chế

Hoạt hóa

-ATP:ức chế PFK-1 Hoạt động dị lập thể :

-AMP:giải ức chế PFK-1 bởi ATP-AMP:ức chế FBPase-1

hoạt hóa PFK-1

-AcetylCoA:→ ức chế phức hợp Pyruvate dehydrogenase.→hoạt hóa Pyruvate carboxylase

Vai troø Fructose-2,6 -Biphosphate Vai troø chính cuûa gan laø giöõ noàng ñoä glucose-maùu luoân haèng ñònh.

Caàn cô cheá ñieàu hoøa höõu hieäu : F-2,6-BiP laø chaát ñieàu hoøa thoâng qua hormone .

F-2,6-BiP laø chaát taùc duïng dò laäp theå cuûa PFK-1 (ñöôøng phaân) vaøFBPase-1 (taân taïo glucose).

Glucose-maùu :Glucagon ra leänh cho gan Cung caáp vaø ly giaûi nhieàu glucose cho maùu vaø ngöøng tieâu thuï glucose .

Nguoàn glucose cuûa gan töø : glycogen vaø taân taïo glucide .

1

6

2



F-2,6-BP hoạt hóa đường phân

Fructose-2,6-Biphosphate

Hoạt động của PFK-1:

Kết luận : F-2,6-BPhoạt hóa PFK-1 →làm ↑ khả năng gắn kết với cơ chất của nó là F-6-P → ↑ đường phân .

A . Không có F-2,6-BP: cần 2 mM F-6-P → enzym PFK-1 đạt ½ V max .

B. Có 0,13 μM F-2,6-BP : chỉ cần 0,08 mM F-6-P → enzym PFK-1 đạt ½ V max .

A

B

2mM0,08mM

(0,13 microM)


F-2,6-BP ức chế tân tạo glucose

Fructose-2,6-Biphosphate

Hoạt động của FBP-1:A . Không có F-2,6-BP: chỉcần 5 mM F-1,6-BP → enzym PBPase-1 đạt½ Vmax .

B. Có 25 μM F-2,6-BP : cần đến >70 μ M F-1,6-BP → thì enzym FBPase-1 mới đạt ½ V max .

Kết luận : F-2,6-BP ức chế FBPase-1 → chỉvới 1 lượng nhỏF-2,6-BP (1 μ M)→↓ tân tạo glucose .

A

B

>70microM5microM

(25 microM)


Fructose-2,6-biphosphate

PhosphoFructokinase-1 Fructose Biphosphatase-1

(+)

(+)

Đường phân ↑ Tân tạo Glucose ↓

( )

( )

2 quá trình thuận nghịch


Cô cheá ñieàu hoøa cuûa Fructose-2,6 -Biphosphate

Noàng ñoäF-2,6-BP trong teá baøo ñöôïc ñieàu chænh baèng insulin vaøglucagon .

PFK-2 FBPase-2

Phospho protein phosphatase

Hoaït hoùa ñöôøng phaânÖÙc cheá taân taïo Glucide

ÖÙc cheá ñöôøng phaânHoaït hoùa taân taïo Glucide

Insulin Glucagon(cAMP)

Laøm ↓Gluocse-maùu

Laøm ↑Gluocse-maùu

Khi Gluocse-maùu ↑

Khi Gluocse-maùu ↓

cAMP-dependent

protein kinase

F-2,6-BP khoâng phaûi laøchaát chuyeån hoùa cuûa ñöôøng phaân chæ laøchaát ñieàu hoøa möùc ñoä teá baøo ñöôïc toång hôïp vaø ly giaûi bôûi 2 enzym ñoäc laäp vôùi QT ñöôøng phaân.


Hoaït hoùa

Ñöôøng phaân

ÖÙc cheá

Taân taïo Glucose

Cô cheá ñieàu hoøa cuûa Fructose-2,6 -Biphosphate

PFK-1 FBPase-1

Phoái hôïp ñieàu hoøa giöõa ñöôøng phaân vaø taân taïo glucose ÑÖÔØNG PHAÂN

3 enzym cuûa ñöôøng phaân laøenzym dò laäp theå : hexokinase IV, PFK-1, pyruvate kinase.Hexokinase IV (Glucokinase) ôû trong nhaân cuûa teá baøo gan vaø chæ ra teábaøo chaát khi glucose teá baøo chaát .PFK-1 bò öùc cheá (dò laäp theå) bôûi ATP vaø citrate vaø ñöôïc hoaït hoùa bôûi AMP vàF-2,6-BP (trong gaàn heát caùc loaïi moâ vaø caû teá baøo gan).Pyruvate kinase bò öùc cheá(dò laäp theå) bôûi ATP , vaøisozym cuûa gan bò öùc cheábôûi söï phosphoryl hoùa leäthuoäc cAMP .

TAÂN TAÏO GLUCOSETaân taïo glucose ñöôïc ñieàu hoøa nhôø pyruvate carboxylase (ñöôïc hoaït hoùa bôûi acetyl CoA ) vaøFBPase-1 (bò öùc cheá bôûi Fructose-2,6-Biphosphate vaøAMP) .Haïn cheá chuyeån hoùa khoâng hieäu quaû : 2 con ñöôøng (đường phân và tân tạo glucose) ñöôïc kieåm soaùt baèng taùc duïng traùi ngöôïc cuûa Frutose-2,6-BiPhosphate treân PFK-1 vaø FBPase-1.Glucagon vaø epinephrin laøm noàng ñoäF-2,6-BP :baèng caùch cAMP vaø phosphoryl hoùa enzym 2 chöùc naêng baát hoaït PFK-2 vaø hoaït hoùa FBPase-2 töø ñoù noàng ñoä F-2,6-BP ức chế đường phân /hoạt hóa tân tạo glucose

glucose-máu .Insulin laøm noàng ñoä F-2,6BP :baèng caùch hoaït hoùa 1 phospho protein phosphatase gaây khöû phosphate cuûa PFK-2 PFK-2 hoaït ñoäng noàng ñoä F-2,6-BP hoạt hóa đường phân /ức chế tân tạo glucose

glucose-máu .

CHUYEÅN HOÙA GLYCOGEN

1. 1.Ly giaûi Glycogen(Glycogen phaân= Glycogenolysis)2. 2.Toång hôïp Glycogen(glycogenesis)

2 quaù trình naøy khoâng thuaän nghòch :theo 2 con ñöôøng khaùc nhau vôùi nhöõng enzym khaùc nhau


62

Ly giaûi Glycogen

Glycogen Phosphorylase

Hoạt tính transferase của enzym cắt nhánh

Hoạt tính (α1→6)glucosidase của enzym cắt nhánh

−Phosphorylase : caét lieân keát 1-4 glycosid taïo Glucose-1-P ( hoaït ñoäng chính)−Enzym cắt nhánh (debranching enzyme):có 2 hoạt tính transferase và (α1→6)glucosidase •Chuyeån 3 goác Glucose (1,4) sang nhaùnh khaùc , chöøa ra lieân keát 1,6 [oligo (α1→6) đến (α1→4) glucan transferase ] .• Caét lieân keát 1,6 taïo Glucose töï do (hoaït ñoäng ít)

KEÁT QUAÛ:− 9/10 laø G-1-P− 1/10 laø Glucose töï do

Đầu tự do

Glucose-1Phosphate

Hoaït ñoäng cuûa Phosphorylase

Glycogen phosphorylase

Glucose-1-phosphate

(Glucose) n−1

Pi


Đầu tự do

Đầu tự do

Ly giaûi glycogen :soá phaän G-1-P

64

−Taïi cô : do khoâng coù enzym G-6-Phosphatase , neân G-1-P nhôøPhosphoglucomutase bieán ñoåi thaønh G-6-P roài xöû duïng ngay taïi cô (khoâng vaøo maùu ñöôïc) .−Taïi gan : nhôø Glucose-6-Phosphatase bieán ñoåi G-6-P thaønh Glucose töï do ñöa vaøo maùu (khi nhòn ñoùi) ñoù laø →CHÖÙC NAÊNG GLYCOGEN CUÛA GAN.

Cô

Gan Gan

Cơ không có Glucose-6-Phosphatase


Ñöôøng phaân hay oxy hoùa (HDP)HMP

Máu


Hoaït ñoäng cuûa phosphoglucomutase

Glucose-1-phosphate

Glucose-6-phosphate


(T1) (T2)

(T3)

Glucose-6-phosphatase hoaït ñoäng trong heä thoáng lieân voõng noäi moâ cuûa gan

Glucose-6-Phosphatase hoaït ñoäng trong heä lieân voõng noäi moâ giuùp ngaên caùch vôùi heä thoáng enzym ñöôøng phaân ôû teá baøo chaát .

Thieáu Glucose-6-Phosphatase hay G-6-P transporter (T1) di truyeàn ñeàu ñöa ñeán beänh lyù :Glycogen storage disease .

Tế bào chất GAN

Hệ thống liên võng nội mô

Toång quaùt quaù trình toång hôïp Glycogen

68

Enzym glycogen synthase : gaén daàn töøng Glucose vaøo glycogen (cô chaát laøUDP-Glucose ) .

Enzym taïo nhaùnh (Branching enzym) :taïo nhaùnh 1,6 glucosid (6 glucose) ,sau khi gaén khoaûng 7 glucose môùi ,caét 6 glucose taïo nhaùnh.

Caàn ñoaïn moài : nhôø Glycogenin (1 protein) vaø glycosyl transferase taïo ñoaïn moài ít nhaát 8 phaân töû Glucose (α1→ 4).


UDP-Glucose

Taïo thaønh UDP-Glucose

1:

2:

3:

−Phaûn öùng 1: Hexokinase I , II ôû cô vaø Hexokinase IV ôû gan

− Phaûn öùng 2: Phosphoglucomutase

− Phaûn öùng 3 : UDP-Glucose pyrophosphorylase



NDP-sugar pyrophosphorylase

(UDP-Glucose Pyrophosphorylase) (Phaûn öùng 3)

Taïo thaønh UDP-Glucose


Hoaït ñoäng cuûa Glycogen synthase

Glycogensynthase

Ñaàu töï do cuûa chuoãi Glycogen vôùi n phaân töû

n>4

Glycogen daøi theâm vôùin+1 phaân töû

Ñaàu töïdo môùi



Ñieåm taïo nhaùnh (α1 6)

Glycogen branching enzym

Ñaàu töï do

Ñaàu töï do

Ñaàu töï do

(α1 4)

Ñieåm taïo nhaùnh

(α1 6)

Hoaït ñoäng cuûa enzym taïo nhaùnh1.Coøn goïi laø:Amylo(1 4) (1 6)transglycosylase hay Glycosyl (4 6)transferase

2. Caùch hoaït ñoäng:vaän chuyeån 1 ñoaïn glucose (6 hay 7 phaân töû) töø 1 ñaàu töï do cuûa glycogen .sang 1 ñoaïn glycogen gaàn nhaát hay treân cuøng ñoaïn (coù ít nhaát 11 phaân töû). ñeå gaén vaøo nhoùm OH cuûa C 6 taïo nhaùnh .

7 phân tử Glucose4 phân tử Glucose


2e3e

4 eToång hôïp moài nhôø

Glycogenin (proteine)Moài (primer):ít nhaát coù 8

glucose (α1 4)

Khoaûng 12 laàn phaân nhaùnh , chöùa 55 000 pt Glucose , M=107 , ñk =21 nm.

Moãi nhaùnh coù töø 12 →14 phaân töû glucose

Tổng hợp Glycogen : cần đoạn mồi


Glucosyl transferase

Keùo daøi chuoãi

Tổng hợp glycogen: hoạt động của đoạn

mồi

75

Chuyeån hoùa Glycogen

Glycogen synthase

Enzym taïo nhaùnh

Glucan transferaseEnzym caét nhaùnh


UDP-Glucose Pyrophosphorylase

Phosphorylase

Tổng hợp Glycogen

Ly giải Glycogen

Đầu tựdo

Glucose 1-phosphate

Glucose


Chức năng Glycogen của gan

Tếbào GAN

(UDP)

Glucose-6-P :chất ngã ba đường trong chuyển hóa glucide


Phoái hôïp ñieàu hoøa giöõa toång hôïp vaø ly giaûi glycogen

GLYCOGEN PHOSPHORYLASE : ñieàu hoøa dò laäp theå döôùi taùc duïng cuûa hormone .

Ñieàu hoøa bôûi phosphoryl hoùa vaø khöû phosphoryl GLYCOGEN SYNTHASE.

PKAcAMP

IsulinPP1 : Phosphorylase phosphatase a

Isulin

G-6-P Glucose

Glucagon, Epinephrin

Ly giaûi Glycogen Toång hôïp Glycogen


Gsα :GTP binding protein

Phosphorylase kinase

PP1 : Phosphorylase phosphatase a

GSK3:Glycogen synthase kinase 3

Glucagon, Epinephrin


Hoạt động của epinephrine ở cơ

Hoạt Động Bất Hoạt↑ Ly giải glycogen ↓Tổng hợp glycogen

Tổng hợp glycogen

Ly giải glycogen

Cô

Gan

Glucose-maùu

Caàn co cô khaån caáp

Vai troø Glycogen phosphorylase

:GTP –binding proteinPKA : cAMP dependent protein kinase

[Ca 2+]

[AMP]

Doøngthaùc

enzym


Khuyếch đại

tín hiệu

PP1Phosphorylase a phosphatase

PP1Phosphorylase b kinase


Phosphorylase b kinase

Phosphorylase a phosphatase

(PP1)

Hoạt động của Glycogen

phosphorylase


CÔ : ATP gaén vaøo vò trí dò laäp theå cuûa Glycogen phosphorylase baát hoaït enzym .

Insulin

p y p p ( )gan


GAN : Glycogen phosphorylase đóng vai trò 1 bộ phận cảm ứng với glucose. Khi glucose –máu ↑→ Glucose vào gan ↑→ nồng độ Glusose trong gan cao làm Glucose gắn vào trung tâm dị lập thể của phosphorylase a → biến đổi cấu hình giúp Phosphorylase a phosphatase (PP1) dễ dàng khử phosphate của gốc Serin-phosphate tạo Phosphorylase b (kém hoạt động) →↓ ly giải glycogen →↓glucose-máu.Insulin hoạt hóa Phosphorylase a phosphatase (PP1) .

GAN

Phosphorylase Kinase

PP1


p y p p(PP 1)

GAN :Insulin hoạt hóa Phosphorylase a phosphatase (PP1)→khử P của Phosphorylase a ( hoạt động) →Phosphorylase b (kém hoạt động ) → ↓ ly giải glycogen →↓ glucose-máu.

GAN

PP1


Insulin

Glycogen synthase ñöôïc ñieàu hoøa nhôø gaén vaø khöû phosphate

Điều hòa tổng hợp glycogen nhờ glycogen synthaseGSK3 :Glycogen

synthase Kinase 3CKII: Casein Kinase

taïo ATP moài ñeå GSK 3 hoaït ñoäng

PP1: Phospho Proteine phosphatase


INSULIN :hoạt hóa tổng hợp Glycogen → ↓ glucose-máu.

– Ức chế GSK3 : giữ cho glycogen synthase hoạt hóa (GSK3 phosphoryl hóa 3 gôc serin đầu C tận → bất hoạt glycogen synthase ).– Hoạt hóa Phospho Proteine Phosphatase(PP1) :Khử 3 phosphat →glycogen synthase hoạt động .

PP1

Hoạt động của glycogen synthase kinase 3

IRS-1 :Insulin receptor subtrate 1PI-3K: Phosphatidylinositol 3-kinase

PIP2: Phosphatidylinositol 4,5-biphosphate

PIP3: Phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate

PDK-1: Protein kinasePKB: Protein kinase

85ThS BS Ñoã Nhö Hieàn PP1: Phospho Protein Phosphatase


Epinephrine (ở cơ) vàGlucagon (gan) :hoạt hóa PKA → giúp phosphoryl hóa GM (glycogen Targeting Proteine ) →giúp PP1 rời khỏi Glycogen synthase .

Glucose : gắn vào Glycogen phosphorylase → kích hoạt khử phosphate của glycogen phosphorylase → Glycogen phosphorylase b(tự do) bất hoạt →↓ ly giải glycogen →làm ↑tổng hợp glycogen.

Glucose -6-P : gắn vào glycogen synthase → biến đổi cấu hình trở nên dễ dàng được PP1 tiếp nhận →dễ bị khửphosphate → glycogen synthase hoạt động .

PP1


c

Insulin kích hoạt gắn phosphate vào GM (vị trí 1)→ kích hoạt PP1 khử Phosphate của 3enzyme –Hoạt hóa tổng hợp Glycogen–Ức chế ly giải Glycogen .

Epinephrin :kích hoạt PKA →PKA kích hoạt gắn Phosphate vào vị trí 2 của GM → làm PP1 rời khỏi glycogen → PP1 không tác dụng trên Glycogen phosphorylase và glycogen synthase nữa.Tác dụng ngược insulin.PKA: phosphoryl hóa 1 protein (Inhibitor 1) → Inhibitor 1 gắn Phosphate sẽ gắn với PP1 và ức chế PP1.

Insulin Epinephrine

HĐKhôngHĐ

(KhôngHĐ)

GM

GM GM

GM:glycogen targeting proteine


PP1 Dạng gắn Phosphate

Chỉ 1 enzym PP1 (Phosphorylase phosphatase 1): cóthể khử Phosphate của 3 enzym Phosphorylase kinase , Glycogen phosphorylase vàglycogen synthase

Trong tế bào PP1 không ở dạng hòa tan mà gắn kết với 1proteine gọi là GM ( Glycogen targeting proteine ) giúp gắn với glycogen và 3 enzym trên .

PP1: –Dạng gắn (chất ức chế -P) :bất hoạt nhờPKA.–Dạng hoạt hóa :cơ chế hoạt hóa dị lập thể nhờ G-6-P.

Isulin

Isulin

EpinephrineGlucagon

PP1

PP1

EpinephrineLy giải glycogen

Tổng hợp glycogen

PKA

Isulin


Glucose –máu ↑

↑ Insulin

Ñieàu hoøa chuyeån hoùa glucid ôû gan

ThS BS Ñoã Nhö Hieàn 90Glucose –máu ↓

↑GlucagonÑieàu hoøa chuyeån hoùa

glucid ôû gan

Ñieàu hoøa chuyeån hoùa glucid ôû gan

Glucose-maùu

Glucose-maùu 91ThS BS Ñoã Nhö Hieàn

Insulin

glucagon

Kieåm soaùt toång hôïp

Glycogen ôû cô



Khaùc bieät göõa ñieàu hoøa chuyeån hoùa glucid ôû gan vaø cô↓Ly giải glucose ở gan: để dành cung cấp glucose tự do cho máu

↑Ly giải glucose ở cơ: cung cấp cho hoạt động co cơ .

Toùm taét ñieàu hoøa ly giaûi vaø toång hôïp GlycogenGlycogen phosphorylase :

Hoaït hoùa bôûi glucagon vaø epinephrin = caùch cAMP hoaït hoùa PKA .PKA phosphoryl hoùa vaø hoaït hoùa phosphorylase b kinase phosphoryl hoùa phosphorylase b khoâng hoaït ñoäng phosphorylase a hñ . Bò öùc cheá bôûi Phosphorylase a phosphatase (PP1) : Glucose gaén vaøo Glycogen phosphorylase a –gan laøm bò khöû P bôûi PP1 bieán ñoåi phosphorylase a hñ phosphorylase b khoâng hñ .

Glycogen synthase :Insulin öùc cheá GSK3 laø enzym phosphoryl hoùa daïng Glycogen synthase a (hñ) Glycogen synthase b(khoâng hñ ) KQ: toång hôïp glycogen.Daïng b (khoâng hñ) trôû thaønh daïng a (hñ) nhôø khöû phosphoryl bôûi Phospho preteine Phosphatase (PP 1).

Insulin:Thuùc ñaåy ñöa Glucose vaøo cô vaømoâ môõ nhôø gia taêng hoaït ñoäng cuûa GLUT4 treân maøng teá baøo .Hoaït hoùa toång hôïp Hexokinase II vaø IV ,PFK-1,pyruvate kinase , nhieàu enzym toång hôïp lipid .Hoaït hoùa toång hôïp glycogen ôû cô vaø gan.

Gan: Glucagon hoaït hoùa ly gæai glycogen ,taân taïo glucose ,öùc cheáñöôøng phaân tieát kieâm glucose cung caáp cho naõo vaø caùc moâ khaùc.Cô : epinephrin hoaït hoùa ly giaûi glycogen vaø ly giaûi glucose cung caáp ATP cho co cô .



70-110mg/dl

Bình thường:

(

Bình thường : glucose không được thải ra nước tiểuNgưỡng thận : 180 mg/dl (Nồng độ glucose-máu > 180 mg/dl , glucose sẽ thải

ra nước tiểu )Đái tháo đường : Khi nồng độ glucose-máu > 126 mg /dl (sau 8-10 giờ nhịn đói)


Hoạt hóa

Gây ra

Kìm hãm

Ức chế

Tăng

Giảm

chuyen hoa va roi loan chuyen hoa glucid

Documents