CHIMIOTERAPIA ANTIINFECTIOASA

DefinitieChimioterapia antiinfecțioasă este o modalitate de a combate infecțiile provocate de agenți patogeni cu ajutorul substanțelor chimice.Chimioterapicele sunt M cu acțiune toxică specifică asupra microorganismelor patogene.Acestea sunt bacteriile,virusurile,ricketsiile,fungii,protozoarele și helminții.Chimioterapicele,în sens mai larg,includ și citotoxicele anticanceroase.Ideal ar fi ca aceste chimioterapice antiinfecțioase să acționeze toxic selectiv asupra germenilor patogeni și să nu afecteze macroorganismul.Există 3 clase principale de chimioterapice:

1.AntibioticeleSunt substanțe naturale produse de unele microorganisme sau obținute prin procese de semisinteză,plecând de la compușii naturali.Există însă și antibiotice de sinteză.Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri precum Penicillium sau Streptomyces.Structura chimică este variabilă.Unele sutn aminoacizi condensați sau polipeptide,altele sisteme inelare,iar altele sunt aminoglicozide.Principalele clase de antibiotice,după structura chimică,sunt:

1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele,cefalosporinele,monobactamii și carbapenemele;2.Aminoglicozide: gentamicina,streptomicina,neomicina,kanamicina etc;3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) și antifungice (amfotericina B, nistatina);4.Lincosamide: clindamicina,lincomicina;5.Glicopeptide: vancomicina,teicoplanina;6.Polipeptide: polimixinele,bacitracina;Unele antibiotice precum cloramfenicolul și griseofulvina nu pot fi incluse în clasele amintite mai sus.

2.Chimioterapicele de sintezăSunt tot substanțe folosite în tratamentul infecțiilor provocate de microbi,virusuri și alte microorganisme.Ele sunt obținute prin chimia de sinteză.Dintre acestea fac parte:

1.Sulfamidele și sulfonele;2.Trimetoprimul;3.Etambutolul,izoniazida ;4.Chinolonele,nitrofurantoina;Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;5.Unele antifungice precum ketoconazolalol,clotrimazolul și miconazolul;6.Unele antiprotozoare precum metronidazolul;

3.Antisepticele și dezinfectanteleSunt substanțe potențial toxice care se pot folosi numai pe suprafața organismului,pe piele și mucoase.Au un efect relativ nespecific și distrug toate sursele de agenți patogeni.Antisepticele se utilizează numai pe suprafața organismului uman sau animal.Dezinfectantele sunt mai toxice și se utilizează numai pe suprafața obiectelor precum instrumentarul chirurgical.Practic,primele două clase și anume antibioticele și chimioterapicele de sinteză, sunt folosite în tratamentul bolilor infecțioase sau în chimioterapia antiinfecțioasă.

Generalități1.Spectrul de acțiune reprezintă totalitatea germenilor pe care acționează antibioticele și chimioterapicele de sinteză.Spectrul de acțiune poate fi îngust sau larg.2.Efectul asupra germenilor poate fi de două feluri: bactericid sau

bacteriostatic.Efectul bactericid constă în intoxicarea letală ireversibilă a germenilor

microbieni.Există un efect bactericid absolut,în care acțiunea are loc chiar și pe germenii aflați în repaus,de exemplu,polimixinele și unul degenerativ-bactericid,care interesează populațiile microbiene în faza de multiplicare și care au metabolismul foarte activ,de exemplu,penicilinele și cefalosporinele.

Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele și cefalosporinele,polimixinele,streptomicina,gentamicina,rifampicina și bacitracina.

Efectul bacteriostatic constă în împiedicarea multiplicării germenilor.Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele,sulfamidele,cloramfenicolul,eritromicina și clindamicina.

Nu există o delimitare foarte strictă între aceste două acțiuni.Unele bacteriostatice devin bactericide la concentrații de câteva ori mai mari decât cele minime inhibitorii.Cloramfenicolul poate acționa bactericid asupra meningococilor iar penicilina G sau benzilpenicilina poate acționa bacteriostatic asupra enterococilor.

3.Mecanismele generale de acțiuneUnele inhibă sinteza peretelui microbian – penicilinele și cefalosporinele,vancomicina,bacitracina și cicloserina.Altele acționează asupra membranei celulei bacteriene – polimixina,colistinanistatina și amfotericina B,imidazolii.Altele inhibă sinteza proteinelor bacteriene – aminoglicozidele,tetraciclinele și cloramfenicolul,clindamicina,eritromicina și spectinomicina – toate acestea inhibă unele subunități ribozomale.Consecutiv este blocată sinteza lanțurilor polipeptidice.Altele inhibă sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul,sulfamidele,rifampicina,chinolonele și izoniazida.

4.Rezistența microbiană este capacitatea unui microb de a rezista la acțiunea unui chimioterapic.

a).Rezistența naturală este un fenomen genetic ce caracterizează anumite tulpini sau specii bacteriene.De exemplu,bacilii G-negativi sunt naturali rezintenți la benzilpenicilină.Acești germeni posedă o membrană externă puțin permeabilă pentru antibiotic.De asemenea,microbii sunt rezistenți la acțiunea toxică a unor antibiotice polienice antifungice din cauză că nu conțin ergosterol – component prezent în membrana fungilor.

b).Rezistența dobândită – este un fenomen care se produce datorită unormutații cromozomiale sau transferului de plasmide.

Modificările sau mutațiile cromozomiale pot conduce la instalarea bruscă,dintr-o dată,sau lentă a rezinstenței.Din prima categorie fac parte streptomicina,rifampicina,eritromicina, izoniazida și acidul nalidixic.În aceste cazuri rezistența este foarte mare și independentă de concentrația de chimioterapic.Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepție carbenicilina),cefalosporinele (pentru germenii G-pozitivi),cloramfenicolul ,polimixinele și sulfamidele.Există și un grup intermediar de chimioterapice la care rezistența se instalează printr-un număr mic de mutații.De exemplu,cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele și aminoglicozidele;Rezistența cromozomială este importantă în cazul gonococilor,enterococilor, Pseudomonas și Enterobacteriaceae.Plasmidele sunt fragmente de material genetic extracromozomial.Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacteriană.Ele conțin secvențe ADN care codează rezistența – factor R sau secvențe care asigură transferul rezistenței,de la o bacterie la alta.Rezistența plasmidică se transmite la germenii aceleiași tulpini și mai puțin în cazul germenilor din specii / genuri diferite.Rezistența plasmidică se notează în cazul penicilinelor și cefalosporinelor, meticilinei, la eritromicină,aminoglicozide,sulfamide și trimetorpim,tetracicline și cloramfenicol.Uneori are caracter de multirezistență.Unele Enterobacteriaceae sunt rezistente la chimioterapice cu structură chimică foarte diferită.Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra germenilor microbieni sunt: 1.inactivarea de către enzimele bacteriene ( peniclinele și cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamază,cloramfenicolul de către acetiltransferază etc.); 2.modificări ale permeabilității și transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ rezistente la penicilină,cloramfenicol,tetraciclină și streptomicină); 3.modificări ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina și receptorul de pe subunitatea ribozomală 30 S).

5.Efectele adverse

Sunt relativ frecvente chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogenă;Efectele toxice constau în ototoxicitate (aminoglicozide și vancomicină),nefrotoxicitate (aminoglicozide,vancomicină,polimixine și cefaloridină),neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilină – convulsii),icterul (sulfamide,rifampicină,nitrofurnatoină,eritromicină estolat),afectarea toxică a ficatului (tetracicline),afectarea toxică a sângelui (cloramfenicol,sulfamide).Multe produc reacții locale iritative,indurații,noduli,tromboflebite (iv).Efectele alergice sunt frecvente în cazul penicilinelor și a clindamicinei.Relativ frecvente în cazul streptomicinei,la cefalosporine,sulfamide,acid nalidixic și unele antituberculoase.Manifestările alergice constau în erupții cutanate,sensibilizare,febră,eozinofilie și,mai rar,șoc anafilactic și boli imuno-alergice.Administrarea excesivă a antibioticelor cu spectru larg pe cale orală precum tetracicline,cloramfenicol și aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite și apariția de infecții grave cum ar fi enterită stafilococică,candidoze etc.Colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile este o consecință a tratamentului cu clindamicină,lincomicină,cefalosporine etc.În cazul infecțiilor polimicrobiene ,prin distrugerea speciilor sensibile,este favorizată dezvoltarea de tulpini multirezistente.Hipovitaminoza K și a complexului B sun alte consecințe ale terapiei excesive cu antibiotice.Reacția Jarisch-Herxheimer este o reacție care constă în agravarea tabloului clinic și chiar apariția stării de șoc endotoxinic.Se datorează eliberării masive de endotoxine ,prin bacterioliza intensă,în cazul folosirii unor doze mari de antibiotice;Apare mai ales la începutul tratamentului unor boli precum sifilis,bruceloză,septicemii,leptospiroză,febră tifoidă.

6.Administrarea locală a chimioterapicelorPoate conduce la instalarea rezistenței și la hipersensibilizare,cu apariția de reacții alergice.Nu este recomandabilă de rutină.Exemple de antibiotice care se folosesc pe cale cutanată: bacitracina + neomicina,teraciclina,eritromicina etc.Un efect local este și în cazul administrării neomicinei pe cale orală .Ea nu se absoarbe din tubul digestiv și de aceea este indicată pentru sterilizarea tubului digestiv înaintea intervenții lor pe colon.

7.Administrarea profilactică a chimioterapicelorEste indicată în câteva situații particulare precum:1.Profilaxia reumatismului articular acut;2.Profilaxia malariei,tuberculozei,sifilisului,scarlatinei și tusei convulsive;3.Profilaxia infecțiilor postoperatorii,în cazul intervențiilor pe colon și a celor ginecologice;

4.Profilaxia endocarditei la pacienții cu valvulopatii și care sunt supuși unor manopere stomatologice (extracții dentare);

8.Asocierea chimioterapicelorÎn general se preferă tratamentul unei infecții cu un singur antibiotic sau chimioterapic.În practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri;În cazul asocierilor ,de 2 sau 3 chimioterapice, există câteva regului generale,clasice,astfel:1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor și cefalosporinelor,streptomicinei,gentamicinei și a altor aminoglicozide se pot asocia între ele.Produc un sinergism ,fie de adiție,fie de potențare.2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia între ele însă au un risc foarte mare de efecte adverse grave;3. Cele bacteriostatice – tetraciclinele,cloramfenicolul,eritromicina și alte macrolide,lincomicina,clindamicina,sulfamidele și trimetoprimul – se pot asocia între ele.Dau un sinergism aditiv.Uneori pot fi antagoniste;4. Nu se asociază bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;5. Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibilă;6. Nu se asociază chimioterapicele cu același profil toxic pentru organismul gazdă (nefrotoxicitate,ototoxicitate,toxicitate hematologică);Exemple de asocieriÎn infecții grave trebuie să acoperim un spectru antimicrobian cât mai larg,până la stabilirea agentului patogen cauzal.De exemplu asocierea Oxacilină + Gentamicină;În infecțiile polimicrobiene din peritonite ( prin perforația intestinală),endometrite și infecțiile ginecologice se recomandă asocieri de tipul: Clindamicină/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilină (active peanaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicină (sau alt

aminoglicozid),activă pe Enterobacteriaceae;În infecțiile la neutropenici (cauzate de E.coli,Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa) se preferă o asociere de tipul: 1.Penicilină antipseudomonas + Aminoglicozid/Cefalosporină și 2.Cefalosporină + Aminoglicozid;În endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilină + Streptomicină im.În endocardita cu enterococ: Penicilină + Gentamicină;Completare la spectrul antimicrobianTotalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezintă spectrul

antimicrobian al acestuia.Sensibilitatea agentului cauzal se determină metode difuzimetrice sau prin

metoda rondelelor.Este importantă stabilirea prin tehnicile de diluție în medii lichide a

chimioterapicelor a două mărimi și anume:1. CMI = concentrația cea mai mică care împiedică dezvoltarea vizibilă a culturii microbiene după 18-24 de ore de incubație și

2. CMB = concentrația cea mai mică necesară sterilizării mediului (sau care scade cu 99,9 % numărul bacteriilor).

ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICEPrincipalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina.Benzilpenicilina este un antibiotic natural obținut din speciile de mucegai Penicillium notatum și P.chrysogenum.Nucleul de bază este acidul 6-aminopenicilanic.Structura de bază a peniclinelor conține un nucleu tiazolidinic și unul beta-lactamic.

Clasificarea antibioticelor beta-lactamice

I.Dibactami 1.1.Penicline (penami)1.1.1.Benzilpenicilina și alte peniciline asemănătoare

1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline)1.1.3.Peniciline cu spectru lărgit (aminopeniciline)1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline)1.1.5.Peniciline active față de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline) 1.2.Cefalosporine (cefeme),inclusiv compușii înrudiți –

cefamicine,oxacefalosporine și carbacefeme1.2.1.Cefalosporine de generația I1.2.2.Cefalosporine de generația a-II-a1.2.3.Cefalosporine de generația a-III-a1.2.4.Cefalosporine de generația a-IV-a 1.3.Carbapenemi (imipenem și alții)

II.Monobactami (aztreonam și alții)

Clasificarea penicilinelor după spectrul antibacterian

1.Benzilpenicilina (penicilina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V) – sunt antibiotice cu spectru raltiv îngust: coci gram-pozitiv,coci gram-negativ,bacili gram-pozitiv,actinomicete,treponeme și leptospire;

2.Peniciline antistafilococice (meticilina,oxacilina,cloxacilina,dicloxacilina și flucloxacilina) – au un spectru similar cu al benzilpenicilinei,în plus fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regulă rezistente la benzilpenicilină);

3.Peniciline cu spectru lărgit (ampicilina și amoxicilina) – sunt active pe germenii gram-pozitiv și cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ);

4.Peniciline cu spectru lărgit active față de Ps.aeruginosa (carbenicilina,ticarcilina și piperacilina) – sunt active pe mulți germeni microbieni,îndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas;

5.Peniciline cu spectru îngust (mecilinamul) – active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae;

PENICLINELE NATURALESunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri P.notatum și P.chrysogenum.Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V).Penicilina G se administrează pe cale parenterală (im,iv) iar peniclina V pe cale orală.Benzilpenicilina se absoarbe bine după injecția im,se leagă în proporție variabilă de proteinele plasmatice (30-60 %),pătrunde și în LCR dacă meningele este inflamat,realizează concentrații ridicate în bilă,urină.Se metabolizează redus,se excretă în mare parte nemodificată pe cale renală ,prin secreție tubulară (80 %) și prin filtrare glomerulară, restul.Din cauza vitezei mari de eliminare,benzilpenicilina trebuie administrată la intervale de 4-6 ore.Benzilpenicilina se dozează în UI.1UI = cantitatea minimă de penicilină care inhibă dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ aureu suspendată în 50 ml de bulion.1UI = 0,6 g penicilină G;Spectrul antibacterian cuprinde coci gram-pozitivi (streptococ,pneumococ și unele tulpini de stafilococ),coci gram-negativ (meningococ,gonococ) și bacili gram-pozitivi (bacilul difteric,bacilul tetanic,antraxul,bacilul gangrenei gazoase,listeria ).Este activă și față de leptospire,treponeme și actinomicete.Nu este activă și în general,penicilinele naturale, pe bacilii gram-negativi,bacilul Koch,ricketsii,virusuri,fungi și protozoare.Nu este activă pe stafilococii secretori de beta-lactamază (penicilinază).Mecanismul de acțiune nu este pe deplin elucidat.Se consideră că benzilpenicilina (și penicilinele în general) acționează toxic degenerativ asupra germenilor microbieni .Au un efect bactericid în faza de multiplicare logaritmică (maximum de sinteză a peretelui microbian).Penicilinele acționează prin legarea de unele proteine membranare specifice,inhibarea unei enzime denumită transpeptidază și activarea unor autolizine (mureinhidrolaze);Penicilinele prezintă o analogie (asemănăare) structurală cu porțiunea D-alanil-D-alanină a transpeptidazei de care se leagă covalent.Aceasta conduce la inhibiția transpeptidazei și blocarea formării unror legături transversale care asigură soliditatea peretelui.În continuare sunt activate unele enzime autolitice,care favorizează liza bacteriană și deci,efectul bactericid;Bacilii gram-negativi posedă o membrană fosfolipidică suplimentară,situată la exteriorul peretelui celular.Aceasta acționează ca o barieră care împiedică pătrunderea penicilinei până la receptorii de pe membrana citoplasmatică;

Indicații terapeutice: pneumonii,meningită,angine,erizipel,scarlatină,endocardită,peritonite,septicemii,sifilis,antrax,gangrena gazoasă,tetatos,difterie.Este eficace și în unele abcese,flegmoane,otite și sinuzite – cu germeni sensibili.Este eficace și pe unele tulpini de stafilococ.Este eficace în asociere cu streptomicina în endocardita enterococică;

Efectele adverse sunt frecvente,în special cele de natură alergică.Terenul alergic și astmul bronșic sunt factori favorizanți.Pot să apară la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fără antecedente.Antigenitatea penicilinelor este cauzată fie de molecula de antibiotic nemodificată dar,mai ales,de unii metaboliți,care funcționează ca haptene ce se leagă covalent de proteinele organismului.Determinantul antigenic major = peniciloilamida,care rezultă prin desfacerea inelului beta-lactamic.Peniciloilamida se leagă de proteinele din organism și determină cele mai frecvent sensibilizarea pacienților;Determinanții antigenici minori sunt: benzilpenicilina,acidul penicilanic și acidul peniciloic (plus alți produși de metabolism).Hipersensibilitatea la penicilină este dificil de diagnosticat.Testarea cutanată este recomandabilă în toate cazurile de antecedente alergice.Se administrează intradermic 0,02 ml din soluția ce conține 100 UI/ml.Dacă rezultatul este negativ penicilina se poate administra,cu prudență.Reacțiile alergice constau în eritem cutanat,urticarie și alte erupții cutanate,bronhospasm.Șocul anafilactic este o manifestare alergică extrem de gravă,cu potențial letal;

Tratamentul alergiei la penicilină:1.sistarea antibioticului;2.antihistaminice precum loratadină sau desloratadină 10 mg po;3.glucocorticoizi în doze de 100-200 -500 mg iv (perfuzie iv);4.adrenalină,0,3-0,5 ml iv (din soluția 1/10000) sau 0,1-0,3 mg sc (1/1000);

Efectele adverse toxice ale penicilinei sunt mai puțin prezente.Benzilpenicilina,în doze foarte mari,de 20-40-80 mil UI pe cale iv/zi,poate produce convulsii.Dozele foarte mari pot fi periculoase,fie prin conținutul mare în Na+ (în cazul penicilinei G sodice),fie prin K+ în cantități mari (în cazul penicilinei G potasice).Reacția Jarisch-Herxheimer apare la începutul tratamentului sifilisului.manifestările constau în febră,frison,mialgii,cefalee,artralgii și uneori colaps și evoluție fatală.Benzilpenicilina se prezintă sub formă de penicilina G sodică și potasică,flacoane de 400 000 UI,1 000 000 UI și 5 000 000 UI.Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale im la fiecare 4-6 ore,în infecțiile obișnuite (infecții streptococice).În infecțiile grave,meningita cu pneumococ,dozele sunt de 20-40 mil UI/zi în perfuzie iv,fracționate la 2-3 ore interval.În meningita cu meningococ dozele

sunt de 10-24 mil UI/zi în perfuzie iv,timp de 2 săptîmâni.În endocardita cu Streptococcus viridans dozele sunt de 6-10 mil UI + 1 g Streptomicină/zi,timp de 2 săptămâni.Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilină naturală care se absoarbe bine din intestin (nu este distrusă se acidul clorhidric din stomac).Se administrează pe cale orală sub formă de sare potasică,comprimate de 400 000 UI.Este indicată în infecții mai ușoare,faringite,otite,sinuzite și la copii.În faringita streptococică și în scarlatină dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile.Este utilă și profilactic la valvulari care suferă intervenții stomatologice.Feneticilina este tot tot o penicilină activă pe cale orală.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)Sunt două medicamente și anume procainpenicilina (Efitard) și benzatinpenicilina (Moldamin).Procainpeniclina este indicată ,fie în infecții ușoare,fie profilactic.Este eficace în uretrita gonococică necomplicată,pe cale im.Este potențial alergenă,atât prin penicilina G ,cât și prin procaina care se află îă cantități de 240 mg la fiecare 600 000UI.Benzatinpenicilina este indicată profilactic la cei cu angine streptococice,pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut,1,2 mil UI /săptămînă,timp îndelungat,chiar și un an.Este indicată și pentru tratamentului sifilisului,2,4 mil UI im la fiecare 4-5 zile.Poate produce boala serului ca efect advers.Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilină și la copii sub 3 ani (Moldamin).

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICESunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ.Se mai numesc peniciline de tip M pentru că primul reprezentant a fost meticilina.Meticilina nu se mai folosește astăzi pentru că produce nefrită interstițială.

1.OxacilinaPrezintă două avantaje față de benzilpenicilină și anume,se poate administra pe cale orală și rezistă la acțiunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni.Spectrul de acțiune este asemănător cu al penicilinelor naturale.Este activă și pe germeni care secretă beta-lactamază;Indicații terapeutice:pneumonii,bronhopneumonii,abcese pulmonare,osteomielită,endocardite,furunculoză,plăgi infectate și infecții mixte.Efecte adverse: tuburări digestive,cu greață,vărsături și diaree și,uneori,rezistență încrucișată cu alte peniciline antistafilococice.Se impune prudență la nou-născuți,sugari și copii și în caz de afectare hepatică.

Este contraindicată la gravide în primele 4 luni de sarcină.Oxacilina se poate administra pe cale orală sau pe cale parenterală ,im sau iv.Dozele sunt de 250-500 mg pe cale orală la fiecare 6 ore la adult și 100-300 mg/kg/zi la copii.

2.CloxacilinaAre o absorbție digestivă mai bună și are un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazo-secretori.Este indicată în infecții stafilococice pulmonare,stafilococii cutanate,arsuri suprainfectate.Efectele adverse constau în tulburări digestive,reacții alergice,suprainfecții cu ciuperci.Este contraindicată în caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline și cefalosporine,în caz de nefropatii,hepatopatii și la nou-născuți.Se poate administra pe cale orală și pe cale parenterală în injecții im.Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei iar la copii doza este de 50 mg/kg/zi;

3.DicloxacilinaAre proprietăți similare oxacilinei și cloxacilinei.Se poate administra pe cale orală sau parenterală.

4.FlucloxacilinaAre proprietăți similare cu oxacilina.

5.NafcilinaAbsorbția pe cale digestivă este incompletă și de aceea se preferă administrarea parenterală,pe cale im sau în perfuzie iv.Este foarte activă pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor.

PENICLINE CU SPECTRU LĂRGITSunt tot peniciline de semisinteză.Sunt active în mod deosebit pe bacilii gram-negativi.Se mai numesc aminopeniciline .Cele mai importante sunt ampicilina și amoxicilina.

1.AmpicilinaSe absoarbe foarte bine pe cale orală însă absorbția este relativ lentă.Are o bună distribuție tisulară,se elimină pe cale renală și biliară.Spectrul de acțiune este unul lărgit ceea ce înseamnă că este activă pe cocii gram-pozitiv și gram-negativ și pe bacilii gram-pozitiv și gram-negativ.Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A,streptococul viridans,enterococul,pneumococcul,gonococcul și meningococul.Este activă pe bacilul cărbunos,clostridii,Bordetella,Salmonella,Shigella,Brucellea și Hemophillus influenzae.Totuși,germenii gram-pozitivi sunt mai puțin

sensibili în comparație cu benzilpenicilina.Ampicilina este activă și pe unele tulpini de Escherichia coli.Indicații terapeutice: infecții urinare acute cu colibacili,enterococi și proteus,cistite și pielonefrite,infecții intestinale,colecistite și angiocolite.Alte indicații sunt: bronșite cronice și bronșiectazii,abcese,flegmoane,furunculi,infecții chirurgicale și piodermii.Este eficace pentru sterilizarea purtătorilor de bacili tifici în doze de 75-100 mg/kg/zi timp de câteva săptămâni.Este relativ bine tolerată pe cale orală;Efectele adverse constau îndeosebi în manifestări alergice comune penicilinelor în general.Poate să producă suprainfecții cu candida.Este contraindicată în infecțiile cu germeni rezistenți ,la persoane cu alergie la peniciline și la gravide în primele 4 luni de sarcină.Ampicilina se poate administra pe cale orală sau parenterală.Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale orală,fracționate la 6 ore.La copii doza este de 100 mg/kg/zi.Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamază denumit sulbactam.Ampicilină + Sulbactam = Sultamicilina pentru administre injectabilă,im sau iv.Proporțiile sunt de 250/500 mg,500/1000 mg și 1000/2000 mg sulbactam/ampicilină.Bacampicilina este o proampicilină inactivă până după absorbție și metabolizare.Prin hidroliză eliberează ampicilină.

2.AmoxicilinaAre structura asemănătoare cu a ampicilinei.Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv și realizează concentrații crescute în urină,fiind foarte eficace în infecțiile urinare.Are spectrul de acțiune și indicațiile ampicilinei.Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamază dă naștere la un compus cu proprietăți antibacteriene marcate.Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin sau Amoksiklav.Amoxicilină 300 mg,500 mg și 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg,125 mg și 125 mg pe un comprimat.Alte forme sunt siropul 312 mg/5 ml și flacoane injectabile de 600 mg (500 mg+100 mg) și de 1200 mg (1000 mg +200 mg).Dozele se stabilesc în funcție de severitatea infecției,de obicei un comprimat de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore.

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE PSEUDOMONASSunt antibiotice active pe multe bacterii gram-pozitive,pe foarte mulți germeni gram-negativi și sunt active îndeosebi față de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa.Bacilul piocianic este cauza unor infecții intraspitalicești foarte grave.Este vorba de infecții la pacienții cu arsuri pe mari suprafețe și infecții la pacienții cu imunitatea compromisă,îndeosebi la cei care urmează chimioterapie anticanceroasă.

Sunt două clase de antibiotice: carboxipenicline (carbenicilina și ticarcilina) și ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina și piperacilina).

1.CarbenicilinaEste foarte activă pe germenii gram-negativi și nu se absoarbe pe cale orală.Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa,Proteus și Escherichia coli.Indicații terapeutice: infecții în sfera genitală și urinară,artrite piogene,arsuri infectate,septicemii,meningite și infecții cu etiologie multiplă,inclusiv cu anerobi,intraabdominale sau ginecologice.Indicația principală este tratamentul infecțiilor cu Pseudomonas.Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi în administrare injectabilă,im sau în perfuzie iv.În infecțiile sistemice grave sau în cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi,fracționate la 4-8 ore.În infecțiile grave cu Pseudomonas se asociază cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im;Efecte adverse constau în manifestări alergice cutanate.În doze mari are acțiune antiagregantă plachetară și prelungesc timpul de sângerare.Afectarea ficatului și a rinichiului cu nefrită interstițială și convulsiile apar tot la doze mari.

2.TicarcilinaEste mai potentă decât carbenicilina.Indicații terapeutice: septicemii,infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții urinare cu germeni sensibili,infecții cu Pseudomonas,enterococ și germeni anaerobi și infecții respiratorii.Se administrează în perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore.Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.În doze mari poate produce convulsii.În asociere cu clavulanatul de potasiu este activă pe germenii penicilinazo-secretori.Astfel asocierea este utilă în infecții nozocomiale,infecții ale oaselor și articulațiilor,infecții severe ale pielii și țesuturilor moi,infecții urinare,intraabdominale și ginecologice.În cazul infecțiilor la cei cu imunitatea deprimată ca și în infecțiile cu Pseudomonas este eficace în asociere cu un aminoglicozid precum gentamicina.

3.PiperacilinaEste un derivat piperazinic al ampicilinei.Are proprietăți similare carbenicilinei și ticarcilinei.Are un spectru sililar carbenicilinei însă potența este superioară.Este mai activă față de Pseudomonas,enterococi și Klebsiella.Indicații terapeutice: infecții ale pielii și țesuturilor moi,infecții intraabdominale și ginecologice,infecții ale oaselor și articulațiilor și infecții gonococice.Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im,fracționate la 4-6 ore.

Asocierea cu tazobactam o face mai activă asupra germenilor secretori de beta-lactamază.Piperacilina și tazobactamul se asociază în proporțiile 2 g/250 mg,3 g/375 mg sau 4 g/500 mg.Este foarte eficace în infecțiile cu Pseudomonas și la cei cu imunitatea deprimată,în asociere cu un aminoglicozid;

5.AzlocilinaEste similară piperacilinei.Este indicată în infecții grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gram-negativi,infecții urinare,infecții pulmonare și la cei cu neutropenie sau cu imunitate compromisă.Este foarte eficace în asociere cu un aminoglicozid.

PENICILINE ACTIVE FAŢĂ DE ENTEROBACTERIACEAE

1.MecilinamulAre un spectru relativ îngust,fiind activ pe bacterii gram-negative,mai alesEscherichia coli,Enterobacter,Salmonella,Shigella,Klebsiella etc;Este utilă asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice.Asocierea este sinergică.Este indicat în infecțiile urinare cu germeni sensibili.Se administrează în doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau în perfuzie iv.

2.PivmecilinamulEste un ester al mecilinamului.Prin hidroliză eliberează mecilinam în organism.Este indicat în infecții urinare și în salmoneloze.

CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice care fac parte din familia beta-lactaminelor.Structura chimică este asemănătoare cu a peniclinelor.Nucleul de bază este acidul 7-aminocefalosporanic;Cefamicinele sunt compuși naturali sau de semisinteză care au în plus o grupare metoxi- în poziția 7.Oxacefalosporinele sunt compuși de semisinteză care au un atom de oxigen în locul S din poziția 1.Carbacefemele au o grupare metilen în poziția 7Toți acești compuși sunt reuniți sub denumirea de cefalosporine sau cefeme.Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus.Prin diverse substituții la nivelul celor doi radicali R1 și R2 rezultă compuşi cu acţiune antibacteriană mult mai mare decât a compușilor naturali,de cîteva sute de ori.De asemenea și toxicitatea este mai scăzută.Cefalosporinele se clasifică în două moduri:

I.După calea de administrareI.1.Cefalosporine active pe cale orală: cefalexină,cefaclor,cefuroximă axetil;I.2.Cefalosporine active pe cale parenterală : cefalotina, cefamando l,ceftazidimă ,cefoperazonă ,ceftriaxonă etc.;

II.După criteriul clinico-biologicII.1.Cefalosporine de generaţia I-aII.2.Cefalosporine de generaţia a-II-aII.3.Cefalosporine de generaţia a-III-aII.4.Cefalosporine de generaţia a-IV-a

Cefalosporinele acţionează bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generaţia I-aDintre acestea fac parte următoarele:cefadroxilul,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina și cefradina.Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum pneumococi,streptococi,stafilococi.Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent.E.coli,K.pneumoniae și Proteus mirabilis sunt deseori sensibile.Sunt puțin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,Proteus indol-pozitiv,Enterobacter,Serratia marcescens,Citrobacter și Acinetobacter.Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus și peptostreptococcus sunt sensibili.Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis.Cefalexina,cefradina și cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv.Realizează concentrații foarte ridicate în urină.În majoritatea țesuturilor concentrațiile sunt mai scăzute decât cele plasmatice.Cefalexina și cefradina se dau pe cale orală în doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi).Cefadroxilul 0,5-1 g de două ori pe zi.Se excretă mai ales prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.Probenecidul inhibă secreția tubulară și poate astfel asigura concentrații plasmatice crescute.În caz de insuficiență renală dozele trebuiesc reduse.Cefazolina este singura cefalosporină parenterală în uz din această generație.Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore.Se poate administra și im.În caz de alterare a funcției renale se vor reduce dozele.Indicații terapeutice.Deși au un spectru antibacterian larg și o toxicitate redusă se folosesc rareori ca medicație de primă alegere.Cele orale sunt indicate în infecții de tract urinar,celulite și abcese ale țesuturilor moi de etiologie stafilococică sau streptococică.Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infecțiilor chirurgicale.Cefazolina este de ales și în infecții cu K.pneumoniae,infecții streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilină.Nu pătrunde

în LCR și nu este indicată în meningită.Poate fi alternativă la penicilinele antistafilococice la pacienții alergici la penicilină.

Cefalosporine de generaţia a-II-aDintre acestea fac parte cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful și ceforanidul.De asemenea,mai fac parte și câțiva compuși cu asemănări structurale cefamicinelor precum cefoxitina,cefotetanul și cefmetazolul ,active mai ales pe anaerobi.Cefalosporinele acestei generații reprezintă un grup eterogen,cu deosebiri foarte mari în ce privește activitatea antimicrobiană,farmacocinetica și toxicitatea.Sunt active pe germenii sensibili la cele de generația I-a.În plus asigură și o acoperire largă pe germenii gram-negativi.Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotină;Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul și ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis.În schimb,cefotetanul,cefoxitina și cefmetazolul sunt active pe B.fragilis și unele tulpini de Serratia și mai puțin pe H.influenzae.Nu sunt active pe enterococi și pe Ps.aeruginosa.Nu sunt indicate în infecțiile cu Enterobacter chiar dacă in vitro unele specii de enterobacter sunt active .Explicația este aceea că se instalează repede rezistență,prin secreția de beta-lactamază mediată cromozomal.Farmacocinetică.Doze.Cefaclorul,cefuroxima axetil și loracarbeful sunt eficace pe cale orală.Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi fracționate în 2-4 doze la adult.La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi,maximum 1 g/zi.Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezistenți la penicilină cu excepția cefuroximei axetil.Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamază și deci și eficacitatea este foarte slabă;Pentru cele injectabile se preferă calea iv deoarece injecția im este dureroasă.Dozele și intervalul dintre acestea variază cu fiecare compus.Toate se elimină renal iar dozele vor fi reduse în caz de afectare renală;Indicații terapeutice: infecții respiratorii (bronșite,pneumonii),sinuzite și otite provocate de germeni care secretă penicilinază cum ar fi H.influenzae,Moraxella catarrhalis.De asemenea sunt indicate în peritonite cu etiologie multiplă inclusiv anaerobi (B.fragilis),mai ales cefoxitinul,cefotetanul și cefmetazolul.Cefuroxima este eficace în pneumonii produse de H.influenzae și K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinază) și de pneumococi penicilino-rezistenți.Cefuroxima este puțin eficace în meningite deși traversează bariera HE.

Cefalosporine de generaţia a-III-aDin această clasă fac parte următoarele cefalosporine: cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpodo-xima proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten și moxalactam;Acoperă un spectru mare de germeni gram-negativ și pătrund în LCR;Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens și Providencia – deși se pot selecta tulpini care secretă cefalosporinază.Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus și Neisseria care secretă beta-lactamază.Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona și ceftazidima.Unele tulpini de Serratia,Providencia și Citrobacter secretă cefalosporinază și astfel devin rezistente.Ceftizoxima și moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;Cîteva sunt active pe cale orală – cefixima,cefdinir,ceftibutenul.Farmacocinetică.Doze.Pătrund foarte bine în lichidele și țesuturile organismului.Realizează concentrații ridicate în LCR (cu excepția cefoperazonei),sunt eficace pe foarte mulți germeni microbieni inclusiv gram-negativi cu excepția Ps.aeruginosa și în caz de meningită.Au un T1/2 variabil și astfel intervalul dintre doze diferă de la un compus la altul.Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore.Se poate injecta o singură dată în 24 de ore în doze de 15-50 mg/kg/zi.O doză de 1 g/zi este suficientă pentru multe infecții grave.În caz de meningită doza este de 4 g/zi.Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore.Se administrează în doze de 25-100 mg/kg/zi fracționate la 8-12 ore interval.Celelalte cefalosporine din generația a-III-a au un T1/2 de cca 1 oră iar dozele sunt cuprinse între 2-12 g/zi fracționate la 6-8 ore,în funcție de severitatea infecției.Cefoperazona și ceftriaxona se excretă mai ales pe cale biliară și deci nu este nevoie să reducem dozele în caz de suferință renală.Indicații terapeuticeSunt indicate în foarte multe infecții grave.Totuși,tulpinile care secretă beta-lactamaze pot fi insensibile.Vor fi evitate în infecțiile cu enterobacter deoarece rezistența se instalează repede chiar dacă in vitro aceste tulpini sunt sensibile.Ceftriaxona și cefotaxima sunt indicate în meningite cu pneumococi și meningococi,H.influenzae și bacili gram-negativi.Nu sunt indicate în meningita cu L.monocytogenes.Ceftriaxona și cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi-penicilino rezistente.Sunt indicate ca terapie empirică în cazul infecțiilor pneumococice.Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilină necesită asocierea vancomicinei.

Sunt indicate în infecții severe,sepsis de etiologie neprecizată – ca terapie empirică;La pacienți cu imunitatea deprimată sunt recomandate asocieri cu aminoglicozide;Alte indicații sunt: septicemii,meningite,infecții osteo-articulare,penumonii,infecții urinare și ginecologice, mai ales cele cu germeni G-negativiSunt indicate și pentru profilaxia infecțiilor în chirurgia cardiacă și osteoarticulară;

Cefalosporine de generaţia a-IV-aCefepima este principalul reprezentant al acestei clase.Este mult mai rezistentă la beta-lactamaze.Este foarte activă pe Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus și Streptococcus pneumoniae.Sunt foarte sensibile Hemophillus și Neisseria.Pătrunde foarte bine în LCR.Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimină pe cale renală și are un T1/2 de 2 ore.Este eficace,spre deosebire de ceftazidimă,pe streptococi-penicilino-rezistenți și în infecțiile cu enterobacter.Pentru alte indicații este similară cefalosporinelor de generația a-III-a.Este indicată în infecții intraspitalicești,infecții cu bacili gram-negativi,bacterii gram-pozitive și cu Ps.aeruginosa.În acest ultim caz se asociază cu aminoglicozide.Efectele adverse ale cefalosporinelorMajoritatea constau în reacții alergice sau reacții de hipersensibilitate similare penicilinelor.Acestea constau în anafilaxie,febră,erupții cutanate,nefrita,granulocitopenie și anemie hemolitică.Alergia încrucișată între peniciline și cefalosporine este posibilă (5-10 %).Pacienții cu antecedente de șoc anafilactic la penicilină nu vor primi cefalosporine;Toxicitatea se manifestă prin nefrită interstițială și chiar necroză tubulară.Pentru aceste motive cefaloridina a fost retrasă de pe piață.Fenomene de dismicrobism,suprainfecții cu enterococi,candida și colită pseudomembranoasă și hipovitaminoză K ,îndeosebi după cele de generația a –III-a.Hipoprtrombinemie și sângerări (cefamandol,cefotetan,cefoperazona),reacții de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales în cazul celor care conțin un nucleu metiltiotetrazolic.Tot acestea produc și hipoprotrombinemie.Iritație și durere locală în cazul injecțiilor im și tromboflebită în cazul injecțiilor iv.

MONOBACTAMIIAu o structură monociclică și anume conțin un inel beta-lactamic.Au o anumită rezistență față de beta-lactamazele induse de germenii G-negativi.Sunt activi pe germenii gram-negativi inclusiv pe tulpini de

Serratia și Pseudomonas.Nu sunt activi pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi.Aztreonamul este singurul antibiotic din această grupă.Se extrage din Chromobacterium violaceum.Are un spectru antimicrobian asemănător cu aminoglicozidele.Este indicat în meningite,septicemii,peritonite,pielonefrite cu bacili gram-negativi.Se administrează pe cale iv ,1-2 g la fiecare 8-12 ore.Este bine tolerat și de pacienții alergici la penicilină;

CARBAPENEMIISunt antibiotice asemănătoare celor beta-lactamice.Imipenemul este un derivat de tienamicină,care se obține din Streptomyces cattleya.Cele mai importante carbapeneme sunt imipenemul,ertapenemul și meropenemul.1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ și stafilococ),G-negativi (inclusiv Ps.aeruginosa) și anaerobi.Imipenemul este inactivat de dehidropeptidază,o enzimă dela nivelul tubilor renali.Din acest motiv în clinică se folosește împreună cu un inhibitor al acestei enzime și anume cilastatinul ,în cantități egale,250/250 mg sau 500/500 mg.Preparatele comerciale se numesc Tienam sau Primaxin .Combinația imipenem + cilastatin este foarte eficace în infecții respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii),infecții ale tractului urinar,intraabdominale,ginecologice,ale pielii și țesuturilor moi,infecții ale oaselor și articulațiilor,septicemii.Se impune prudență în folosirea combinației în terapia empirică a infecțiilor grave la pacienți care au primit recent antibiotice beta-lactamice deoarece există riscul unor infecții grave cu germeni rezistenți la cefalosporine și/sau penicline.

2.Meropenemul este similar imipenemului.Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi și mai puțin pe germenii G-pozitivi.Nu necesită asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei deoarece nu este metabolizat de către acestă enzimă.3.Ertapenemul (Invanz) diferă față de imipenem și meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare.Este suficientă o singură doză pe 24 de ore.Este mai puțin eficace față de Ps.aeruginosa și Acinetobacter;Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae și anaerobi ,fapt ce-l face foarte util în infecții intraabdominale și pelviene precum peritonite și infecții ginecologice.Carbapenemele pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului,inclusiv în LCR;Imipenemul și meropenemul sunt indicate în infecții cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice,în infecțiile cu etiologie mixtă (anaerobi + aerobi).Ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa.

Efectele adverse cele mai frecvente ,mai ales pentru imipenem,sunt: greață,vomă,diaree,erupții cutanate și reacții la locul injecției.La cei cu insuficiență renală imipenemul poate cauza convulsii.Ertapenemul și meropenemul produc convulsii mai puțin.Pacienții alergici la penicilină pot să fie alergici și la carbapenemi;

INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂSunt 3 substanțe : acidul calvulanic,sulbactamul și tazobactamul.Au structură asemănătoare nucleului beta-lactamic.Au slabă acțiune antibacteriană,în schimb,posedă acțiune intensă asupra unor beta-lactamaze.Sunt foarte active pe beta-lactamazele – mediate plasmidic – care hidrolizează ceftazidima și cefotaxima.Sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi,H.influenza,N.gonorrhoeae,Salmonella,Shigella,E.coli și K.pneumoniae.Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial și induse de bacilii G-negativi (Enetrobacter,Acinetobacter și Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generația a-II-a și a-III-a.Între cei 3 inhibitori există diferențe minime în ce privește proprietățile farmacologice,potența,stabilitatea și activitatea.Toate acestea au o semnificația clinică minoră.Sunt disponibile în diverse combinații cu penicilinele specifice.Există câteva exemple astfel:1.Amoxicilină + Clavulanat de potasiu2.Ampicilină + Sulbactam3.Piperacilină + Tazobactam4.Ticarcilină + Clavulanat de potasiuCombinațiile de peniciline și inhibitori de beta-lactamază sunt indicate în terapia empirică a multor infecții,infecții cu etiologie mixtă (aerobă și anaerobă) precum cele intraabdominale (peritonite și infecții la pacienți cu imunitatea compromisă.

ALTE ANTIBIOTICE CARE ACŢIONEAZĂ PE PERETELE MICROBIANSunt alte câteva antibiotice care acționează asupra peretelui bacterian,înafara penicilinelor,astfel: vancomicina,teicoplannina,daptomicina,fosfomicina,bacitracina și cicloserina;1.VancomicinaSe extrage din Streptomyces orientalis.Este activă aproape exclusiv asupra bacteriilor G-pozitive îndeosebi pe stafilococi.Este o glicopeptidă triciclică hidrosolubilă și are o GM =1500.Vancomicina inhibă sinteza peretelui microbian.Se leagă de porțiunea terminală D-Ala-D-Ala din structura peptidoglicanului.Mai departe este inhibată transglicozilaza ceea ce împiedică alungirea peptidoglicanului și formarea de legături transversale.Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacteriană mai sensibilă.Lezarea membranei celulare contribuie și ea la efectul

antibacterian.Vancomicina este bactericidă pentru bacteriile G-pozitive în concentrații de 0,5-10 mcg/ml.Majoritatea stafilococilor patogeni,inclusiv cei penicilinazo-secretori și cei meticilino- și nafcilino-rezistenți sunt omorâți la concentrații de 2 mcg/ml sau mai puțin.Este activă mai ales asupra celulelor care se multiplică intens.Se absoarbe slab din tubul digestiv .Pe cale orală se folosește doar în caz de enterocolită cu Cl.difficile în relație cu terapia antibiotică excesivă.De regulă se administrează pe cale iv.Se distribuie pe larg în organism și realizează concentrații ridicate în LCR.Se elimină 90 % prin filtrare glomerulară iar în cazul insuficienței reanale concentrațiile plasmatice cresc foarte mult.Indicații terapeutice:Sepsisul (septicemiile) și endocardita produse de stafilococi meticilino-rezistenți.Endocardita cu enterococ – Vancomicină + Gentamicină la cei cu alegie la penicilină;Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina în meningita produsă de pneumococi foarte rezistenți la penicilină.Doza obișnuită este 1 g iv la fiecare 12 ore.La copii 40 mg/kg/zi,fracționată în3-4 doze.Pe cale orală în caz de colită cu Cl.difficile dozele sunt de 0,125 – 0,250 g la fiecare 6 ore.Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicină se preferă inițierea terapiei cu Metronidazol iar vancomicina rămâne o alternativă pentru cazurile refractare.Efectele adverse sunt minore și apar în 10 % din cazuri.Ele constau în flebită la locul injecției,febră și frison.Crește riscul de ototoxicitate și nefrotoxicitate în caz de asociere cu aminoglicozide.Alt efect advers este sindromul omului roșu (red man syndrome) sau al gâtului roșu (red neck syndrome).acesta se manifestă prin înroșirea toracelui,gâtului și capului datorită eliberării de histamină.Se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv.2.TeicoplaninaEste un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de acțiune și spectru antibacterianfoarte asemănătoare vancomicinei.Are un T1/2 lung (45-70 ore) fiind

suficientă o singură doză/24 de ore.Poate fi injectată im sau iv.Este folosită doar în Europa,în SUA nefiind aprobată.

3.DaptomicinaEste obținută din Streptomyces roseosporus.Mecanismul de acțiune nu se cunoaște precis.Este posibil că favorizează efluxul de K+ din celula bacteriană,urmat de moartea acestora.Spectrul de acțiune este similar vancomicinei.Are și câteva aspecte particulare: efectul bactericid este mult mai intens in vitro,este activă și pe tulpinile rezistente de enterococi și moderat rezistente de S.aureu.Dozele sunt de 4 mg/kg/zi în infecțiile pielii și

a țesuturilor moi și de 6 mg/kg/zi în endocardite și bacteriemii,în doză unică/zi.Eficacitatea clinică este similară vancomicinei.Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercită un efect antagonist.Nu va fi folosită în pneumonie.4.FosfomicinaSub formă de fosfomicină trometamol inhibă sinteza peretelui micobian în etapele inițiale ale acestei sinteze.Inhibă enolpiruvat transferaza,enzimă care asigură sinteza acidului UDP-N-acetil muramic,precursor al acidului N-acetilmuramic.Este activă pe germenii G-pozitivi și G-negativi.Se poate folosi pe cale orală sau parenterală.După o doză de 2 g pe cale orală concentrațiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml.Se excretă major, pe cale renală; realizează concentrații crescute la acest nivel.Este indicată,în doză unică de 3 g pe cale orală, în infecțiile urinare joase necomplicate la femei.Se poate folosi în sarcină (pare a fi sigur).5.BacitracinaEste un amestec de polipeptide ciclice obținute din Bacillus subtilis.Împiedică sinteza peretelui microbian prin inhibiția unui transportor lipidic.Este foarte activă pe germenii G-pozitivi.Nu prezintă rezistență încrucișată cu alte antimicrobiene.Este extrem de nefrotoxică pe cale sistemică și de aceea se folosește numai topic.Aplicarea topică exercită o acțiune antibacteriană locală.Sub formă de unguent 500 U/g ,deseori în asociere cu polimixine sau neomicină,este indicată în infecții cutanate,infecții oculare,plăgi infectate.Se poate folosi și sub formă de soluție 100-200 U/ml pentru irigarea plăgilor,articulațiilor sau a cavității pleurale;6.CicloserinaEste produsă de Streptomyces orchidaceus.Este foarte hidro-solubilă și instabilă la pH acid.Inhibă multe bacterii G-pozitive și G-negative.Este indicată aproape exclusiv în cazurile de tuberculoză rezistente la medicamentele de primă linie.Inhibă o enzimă alanin-racemaza care transformă L-alanina în D-alanina.În continuare,este inhibată încorporarea D-alaninei în polimerul peptidoglicanic.Inhibă și D-alanil-D-alanin-ligaza;Se distribuie pe larg în țesuturi și se elimină în mare parte sub formă activă pe cale renală.Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracționat în 2-3 doze.Toxicitatea nervos-centrală a cicloserinei se manifestă prin dureri de cap,tremor,psihoze acute și convulsii.Aceste efecte pot fi evitate dacă dozele zilnice se mențin sub 0,75 g.

MACROLIDE ȘI LINCOSAMIDE

I.MACROLIDESunt un grup de compuși cu structură foarte asemănătoare.Sunt caracterizați prin prezența în structură a unui inel lactonic de dimensiuni

mari.De obicei conțin 14-16 atomi de C la care sunt atașate molecule de zaharuri.1.EritromicinaEste reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice.Conține 2 molecule glucidice (dezosamina și cladinoza) atașate la atomul 14 al inelului lactonic (eritronalida).A fost obținută prima oară în 1952 din culturi de Streptomyces erythreus.Este slab hidro-solubilă dar se dizolvă repede în solvenți organici.Este disponibilă sub diverse săruri și esteri de eritromicină;Spectrul antibacterian:Este activă pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi și Corynebacterium.Sunt sensibile Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria și anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum) Sunt sensibile și Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema pallidum și campylobacter.Acționează bacteriostatic sau bactericid la concentrații foarte ridicate prin legarea de subunitatea 30 S a ARN.Inhibă sinteza proteică bacteriană.Rezistența la eritromicină este transmisă prin plasmide.Mecanismele responsabile de apariția rezistenței sunt scăderea permeabilității membranei,producerea de esteraze,modificări ale site-ului ribozomal.Este încrucișată cu alte macrolide.Farmacocinetică.Eritromicina este distrusă de aciditatea sucului gastric și deci trebuie administrată sub formă de capsule sau comprimate entero-solubile.Esterii eritromicinei sunt mai rezistenți și se absorb mai bine.Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale orală.După 2 g pe cale orală nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml.După 500 mg iv de lactobionat de eritromicină nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml la 1 oră de la injecție.T ½ plasmatic este de 1,5 ore.Se elimină în cantități mari prin bilă și scaun și numai 5 % prin urină (pentru cea orală) și 15 % (pentru cea parenterală).Eritromicina nu poate fi dializabilă.Se distribuie larg în organism cu excepția creierului și a LCR.Traversează placenta și ajunge la făt,se elimină și prin laptele matern;Indicații terapeuticeEritromicina este antibioticul de elecție în infecțiile produse de Corynebacterium precum difteria,sepsisul și eritrasma.Este eficace în infecții

respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii și în pneumonia comunitară cauzată de pneumococ,mycoplasma și legionella.

Eritromicina este de ales și în tratamentul unor infecții cu stafilococi,pneumococi,streptococi la pacienți alergici la penicilină.Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A și pneumococi rezistente la eritromicină a făcut ca macrolidele să nu mai fie medicamente de primă alegere în faringite,infecții ale pielii și țesuturilor moi și în pneumonii.

Profilaxia endocarditei la valvulari care suferă intervenții stomatologice.Clindamicina este mai bine tolerată și de preferat eritromicinei.Pe cale orală,dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub formă de estolat sau stearat de eritromicină.Eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore.La copii doza este de 40 mg/kg/zi.În pregătirea preoperatorie a colonului se administrează eritromicină (1 g) + neomicină;Dozele de Eritromicina lactobionat sunt de 0,5-1 g la fiecare 6 ore (2-4 g/zi) la adult iar la copii de 20-40 mg/kg/zi.Doze mai mari sunt recomandate în pneumonia cu Legionella;Efecte adverse:Tulburări gastrointestinale: grață,vomă și diaree.Intoleranța digestivă se datorează stimulării directe a motilității intestinale.Din acest motiv deseori eritromicina trebuie înlocuită cu alt antibiotic.Toxicitatea hepatică (estolatul) sub forma unei hepatite acute colestatice cu icter,febră și alterarea funcțională a ficatului,probabil prin reacții de hipersensibilizare.Uneori reacții alergice ca febra,eozinofilie și erupții cutanate.Metaboliții eritromicnei inhibă citocromul P 450 și cresc concentrațiile serice ale multor medicamente precum teofilina,anticoagulantele orale,ciclosporina,metiprednisolon.Crește biodisponibilitatea digoxinei pe cale orală.

2.ClaritromicinaEste un derivat semisintetic al eritromicinei ce conține o gupare metil în plus.Are spectru de acțiune similar eritromicinei.Este mult mai activă în afecțiunea Mycobacterium avium complex (MAC).Este eficace și pe M.leprae și Toxoplasma gondii.Stafilococii și streptococii rezistenți la eritromicină sunt rezistenți și la claritromicină.Are un T ½ de cca 6 ore,fiind suficiente două doze pe 24 de ore.Dozele sunt de 250-500 mg de două ori pe zi sau 1000 mg o singură dată pe zi în cazul preparatelor cu eliberare prelungită.La copii dozele sunt de 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi.Se metabolizează în ficat,se elimină pe cale renală și prezintă interacțiuni similare cu ale eritromicinei.Avantaje: este tolerată mai bine digestiv și se administrează de mai puține ori;Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg)Administrată de două ori pe zi în acestă asociere este indicată în eradicarea infecției cu H.pylori.

3.AzitromicinaEste tot un derivat de semisinteză al eritromicinei.Spectrul de acțiune este asemănător eritromicinei.Este mai puțin activă pe stafilococi și streptococi decât eritromicina și calritromicina.Este însă mai activă pe H.influenzae și foarte activă pe chlamidii.Este indicată în pneumonia

comunitară,faringite,infecții ale pielii.Dozele sunt de 500 mg în prima zi apoi 250 mg /zi,timp de 5 zile.Este eficace în boli cu transmitere sexuală în caz de graviditate,cazuri în care tetraciclina este contraindicată.Este foarte eficace în uretrita non-gonococică necomplicată cauzată de C.trachomatis.Se administrează 1 g de azitromicină în doză unică.Este indicată și în limfogranulomatoza veneriană;La copii în caz de otită medie sau pneumonie doza este de 10 mg/kg/zi în prima zi, apoi5 mg/kg/zi următoarele 4 zile.Azitromicina se prezintă sub formă de

tablete,suspensie orală și pulbere pentru injecții iv.

KETOLIDE1.Telitromicina Este tot un derivat de semisinteză al eritromicinei.Are proprietăți antibacterine similare macrolidelor.Este activă pe stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella catarrhalis,Chlamydia și Legionella.Acționează la același nivel ribozomal.Se prezintă sub formă de tablete de 400 mg.Nu există preparate injectabile.Este indicată în sinuzite acute (5 zile),pneumonia comunitară (7-10 zile) și exacerbările acute ale bronșitei cronice (5 zile).Efectele adverse constau în tulburări GI și tulburări de vedere.Nu se recomandă la cei cu myasthenia gravis.

II.LINCOSAMIDESunt antibiotice asemănătoare macrolidelor prin spectrul de acțiune.Structura chimică este însă diferită.1.LincomicinaSe extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis.Este activă pe streptococul hemolitic și viridans,pneumococ,clostridii și pe bacilul difteric.Nu este eficace în infecții cu bacili G-negativi,pe gonococ și H.influenzae.Se poate administra pe cale orală și parenterală,im sau iv.Inhibă sinteza proteică prin legarea de subunitatea ribozomală 50S,inhibă peptidil-transferaza și nu se mai formează complexul ARNt-aminoacizi.

2.ClindamicinaEste un derivat de semisinteză al lincomicinei.Inhibă sinteza microbiană prin legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemănător cu al eritromicinei.Este activă pe streptococ,stafilococ și pneumococ.Sunt sensibili Bacteroides și alți anaerobi (G-pozitivi și G-negativi).Rezistența la clindamicină este încrucișată cu macrolidele (prin modificări ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatică a clindamicinei etc.).Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbția nu este influențată semnificativ de prezența alimentelor.Sub formă de palmitat de clindamicină este indicat în pediatrie.Se poate administra și parenteral (im sau iv).Se distribuie pe larg în lichidele și țesuturile organismului,inclusiv în oase.La

nivelul creierului și în LCR pătrunde slab chiar dacă meningele este inflamat.Se leagă 90 % de proteienle plasmatice și traversează placenta.Se metabolizează în ficat și se elimină pe cale renală și biliară.Indicații terapeuticeInfecții cu Bacteroides și alți germeni anerobi.În asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicată în plăgile penetrante ale abdomenului și intestinului.Infecții ginecologiece,avortul septic și abcesele pelviene.Penumonia de aspirație.Profilaxia endocarditei la cei care urmează proceduri stomatologice.Unele infecții cu Pneumocystis la pacienții cu SIDA și în asociere cu primachina.Pe cale orală dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore ladult.La copii dozele sunt de 8-12 mg/kg/zi,fracționat în 3-4 doze.În infecții garve se administrează pe cale iv în doze de 600-1200 mg/zi.Efecte adverseDiaree (2-20 %),colită pseudomembranoasă cu Cl.difficile.Colita pseudomembranoasă se manifestă prin dureri abdominale,diaree,febră,prezența de mucus și sânge în scaun.Poate fi letală.Erupții cutanate,tulburări hematologice și șoc anafilactic mai rar.Potențează efectul curarizantelor (blocantele neuro-musculare).

AMINOGLICOZIDEAntibioticele cu structură aminoglicozidică sunt următoarele: gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina, streptomicina și neomicina.Sunt antibiotice naturale sau de semisinteză care se extrag din diverse specii de actinomicete.Netilmicina și gentamicina se extrag din specii de Micromonospora iar streptomicina din Streptomyces griseus.Structural sunt alcătuite dintr-un aminociclitol (hexoză,adică are 6 atomi),care se află de obicei în poziție centrală,legat glicozidic de două sau mai multe oze (zaharuri) aminate.Spectinomicina este un aminociclitol și nu conține și oza aminată.În cazul streptomicinei aminociclitolul este streptidina.Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide care inhibă sinteza proteică bacteriană,însă mecanismul nu este pe deplin elucidat.Inițial,prin difuzie simplă,traversează membrana externă (prin canale = porine).Mai departe, aminoglicozidele traversează membrana celulară și ajung în citoplasmă,proces care se realizează în prezența O2.Acționează la nivelul subunității ribozomale 30 S și întrerup ciclul normal al activității ribozomale.Transportul aminoglicozidelor în interiorul bacteriilor este favorizat de penicilină sau vancomicină (antibiotice care acționează asupra peretelui microbian).Așa s-ar putea explica sinergismul combinației penicilină + aminoglicozide.Mecanismele prin care este inhibată sinteza bacteriană sunt:1.împiedică inițierea sintezei;

2.citirea greșită a ARNm și incorporarea defectuoasă a aminoacizilor,rezultând astfel proteine nefuncționale,toxice.Rezistența se poate instala prin inactivare enzimatică (fosforilare,acetilare),alterarea pătrunderii aminoglicozidelor în celula bacteriană,mutații ale receptorului ribozomal 30 S (deleție/alterare).Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv și în majoritatea lor se administrează pe cale parenterală.

1.StreptomicinaSe extrage din tulpini de Streptomyces griseus.Se absoarbe redus din tubul digestiv.Este indicată mai ales ca tuberculostatic în doze de 0,5-1 g/zi la adult și 7,5-15 mg/kg/zi la copii,pe cale im sau iv.Se folosește numai în asocieri cu

alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenței;Alte indicații sunt ciuma sau pesta,tularemie și bruceloză în doze de 1 g/zi im,în asociere cu tetraciclină pe cale orală.Endocardita cu enterococ.Streptomicină + penicilina reprezintă o combinație foarte eficace.De asemenea în endocardita cu streptococ viridans.Gentamicina a înlocuit în bună măsură streptomicina.Streptomicina rămâne totuși foarte utilă în infecțiile cu enterococ deoarece multe tulpini sunt rezistente la gentamicină și implicit la netilmicină,amikacină și tobramicină.Efectele adverse constau în febră,erupții cutanate sau alte manifestări alergice;Aceste manifestări survin în cazul tratamentelor prelungite sau la cei care manipulează medicamentul și sunt expresia unei sensibilizări;Durere la locul injecției,care nu este foarte severă;Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni sau ototoxicitatea, cu vertij și tulburări de echilibru,reprezintă un efect advers grav.Manifestările vestibulare pot fi ireversibile.Este contraindicată în sarcină deoarece nou-născuții vor prezenta surditate.

2.GentamicinaSe extrage din Micromonospora purpurea.Este eficace pe germeni G-pozitivi și G-negativi.Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi.Are proprietățile generale ale celorlalte aminoglicozide.Este un antibiotic ieftin,disponibil sub formă injectabilă,în soluții oftalmice sau pentru administrare topică.Pe cale injectabilă este foarte activă pe stafilococi,bacilul coli și alți G-negativi.În combinație cu beta-lactamicele acționează sinergic asupra Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia și alți bacili G-negativi rezistenți la antibiotice.La fel ca și alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi.Rezistența se manifestă pentru unii streptococi și enterococi;Indicații terapeutice:Septicemii și pneumonii grave cu germeni G-negativi menționați mai sus;

De regulă se asociază cu alte antibiotice din mai multe motive.Astfel gentamicina pătrunde greu în țesuturile pulmonare infectate iar rezistența se instalează rapid în cazul unor infecții stafilococice.Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracționat în 3 prize;Este foarte important să monitorizăm funcția renală deoarece în sepsis insuficiența renală apare foarte repede.Gentamicina se poate folosi și topic în soluție 0,1-0,3 % în arsuri infecate,plăgi și pentru prevenirea infecției prin cateter iv.Efectele adverse: nefrotoxicitate reversibilă,reacțiile alergice sunt neobișnuite sau rare.Măsurarea nivelelor serice de gentamicină este foarte importantă.Ototoxicitate manifestată prin tulburări vestibulare și pierderea auzului.

3.TobramicinaAre spectrul de acțiune și proprietăți farmacocinetice similare gentamicinei.Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracționate în 3 prize.Prezintă câteva deosebiri față de gentamicină astfel: tobramicina este ceva mai activă pe Pseudomonas.Gentamicina în schimb este mai activă pe Serratia.În clinică pot fi folosite una în locul celeilalte.Totuși,gentamicina este mai ieftină.Este nefrotoxică și ototoxică;Se prezintă și sub formă de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecții pulmonare cu Pseudomonas.Se impun precauții la cei afecțiuni renale,vestibulare sau tulburări de auz;

4.AmikacinaEste un derivat de semisinteză al kanamicinei.Este mai puțin toxică decât kanamicina.Este indicată în infecții cu tulpini rezistente la gentamicină și tobramicină;După injecția im a 500 mg (15 mg/kg/zi),la fiecare 12 ore,concentrațiile plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml.Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant inclusiv la streptomicină sunt sensibile la amikacină.Dozele în tuberculoză sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe săptămână în combinație cu alte antituberculoase.Este nefrotoxică și ototoxică – ramura auditivă este mai afectată.

5.NetilmicinaAre proprietă similare gentamicinei și tobramicinei.Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele două de mai sus.Este indicată în aceleași infecții ca și gentamicina și tobramicina.Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

6.Neomicina și Kanamicina

În prezent sunt folosite mai ales pe cale orală și topic.Kanamicina nu se mai folosește pe cale parenterală din cauză că au apărut alte aminoglicozide mai eficace și mai puțin toxice;Neomicina nu se folosește pe cale parenterală deoarece este extrem de toxică.Se pot folosi în soluții care conțin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infecțiilor cutanate,pentru injectarea în articulații,cavitatea pleurală,pentru un efect local.Neomicina + Polimixina + Bacitracina – sub formă de unguente destinate tratamentului infecțiilor cutanate.Neomicina 1 g pe cale orală la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) în combinație cu eritromicina 1 g este indicată pentru pregătirea preoperatorie a intestinului.Reduce flora microbiană intestinală.În coma hepatică 1 g pe cale orală la 6-8 ore scade flora coliformă intestinală.În asociere cu scăderea ingestiei proteice diminuă intoxicația cu amoniac la acești pacienți.Neomicina a fost înlocuită de lactuloză în mare măsură deoarece lactuloza este mai puțin toxică.Sunt puternic nefrotoxice și ototoxice ,mai ales tulburări de auz.Surditatea poate apare mai ales în caz de funcție renală alterată și niveluri de antibiotic mult timp crescute.Injectarea intraperitoneală de kanamicină (3-5 g) poate fi cauză de bloc neuro-muscular și oprirea respirației.Calciul gluconolactat și neostigmina pot fi folosite ca antidot sau antagonist în aceste cazuri.Aplicarea cutanată prelungită poate conduce la reacții alergice grave.

7.SpectinomicinaEste un aminociclitol fiind lipsit de oza aminată și de legăturile glicozidice.Are utilizare aproape exclusivă în gonoreea rezistentă la alte medicamente și la cei cu alergie la penicilină deși este activă pe mulți germeni G-pozitivi și G-negativi.Se absoarbe foarte rapid după injecția im.Dozele sunt de 40 mg/kg,maximum 2 g în doză unică.

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE)Sunt o clasă de antibiotice cu structură peptidică (peptide bazice) foarte active asupra bacteriilor G-negative.Cele mai importante sunt polimixina B și polimixina E sau colistina.Acționează ca detergenți cationici și denaturează fosfolipidele mebranare.Acționează și prin inhibiția endotoxinelor bacteriene.Nu sunt active pe germeni G-pozitivi, Proteus și Neisseria.Datorită toxicității ridicate în prezent se folosesc aproape exclusiv topic.Sunt indicate sub formă de creme sau unguente în tratamentul unor leziunicutanate infectate în diverse asocieri cu alte antibiotice.Polimixina B + Bacitracina + Neomicina;Apariția unor tulpini rezistente,la toate medicamentele cunoscute,de Ps.aeruginosa și Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E injectabile.

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACŢIUNE

Spectrul de acțiune lar înseamnă germeni G-pozitivi și G-negativi,ricketsii,unele spirochete,chlamidii,actinomicete și unele protozoare.

A).TETRACICLINELE

I.Tetraciclinele naturale1.Tetraciclina – se extrage din Streptomyces albo-niger2.Clortetraciclina – se extrage din Streptomyces aureofaciens3.Oxitetraciclina – se extrage din Streptomyces rimosus4.Demeclociclina sau Demetilclortetraciclina – se extrage din

Streptomyces aureofacines în condiții speciale

II.Tetraciclinele semisintetice1.Doxiciclina2.Minociclina3.Tigeciclina – un compus de ultimă oră

B.FENICOLI (CLORAMFENICOLUL)

TETRACICLINELESunt antibiotice cu spectru larg de acțiune.Acționează bacteriostatic prin inhibiția sintezei proteice bacteriene.Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive și G-negative,inclusiv anaerobi.Sunt sensibile ricketsiile,chlamidiile,micoplasme și unele protozoare (amoebe).Eficacitatea clinică este similară pentru toate tetraciclinele.Tetraciclinele pătrund în interiorul germenilor prin difuzie simplă și prin transport activ energo-dependent.Se leagă reversibil de subunitatea ribozomală 30 S.Împiedică legarea acizilor aminați pe site-ul acceptor al complexului ARNm – ribozomi.Aminoacizii sunt aduși de ARNt.În final este împiedicată creșterea lanțului peptidic sau proteic.Rezistența la tetracicline se datorează unor mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creșterea efluxului; 2.sinteza unor proteine ce împiedică accesul la nivelul ribozomilor; 3.inactivarea enzimatică.Farmacocinetică.Tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv,între 30 % și 70 %.Doxiciclina și minociclina 95-100 %.Tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv și de aceea se administrează parenteral,iv.Proporția care nu se absoarbe se elimină prin materiile fecale.Absorbția are loc în intestinul subțire.Absorbția este influențată de prezența alimentelor

(cu excepția doxiciclinei și a minociclinei),cationii bivalenți (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+.Absorbția este scăzută și de către produsele din lapte ,antiacide și pH-ul alcalin.Se leagă 40-80 % de proteinele plasmatice.Se distribuie pe larg în țesuturi.Minociclina realizează concentrații mari în lacrimi și salivă.Tetraciclinele trec prin placentă și se elimină prin laptele matern.Datorită formării de chelați cu Ca2+ (leagă calciul din intestin) tetraciclinele afectează creșterea oaselor și a dinților.Se elimină prin bilă și urină.Concentrațiile biliare sunt mai mari decât cele plasmatice.Tetraciclinele eliminate biliar suferă circuitul E-H.În final tetraciclinele se excretă pe cale renală și digestivă (scaun).Doxiciclina și tigeciclina se excretă pe cale extrarenală.În funcție de T1/2 tetraciclinele se împart în:T cu durată scurtă de acțiune (ClorT,T și OxT) – T1/2 = 6-8 ore;T cu durată intermediară (Demelociclina,metaciclina) – T1/2 = 12 0re;T cu durată lungă (doxiciclina,minociclina) – T1/2 = 16-18 ore;Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;Indicații terapeuticeSunt de ales în infecții provocate de Mycoplasma pneumoniae,chlamidii,richetsii și unele spirochete.Diverse combinații,în tratamentul infecției cu Helicobacter pylori la cei cu ulcer gastric sau duodenal.Infecții cu chlamidii,inclusiv boli cu transmitere sexuală,holera.În combinație cu aminoglicozide sunt indicate în pestă,tularemie și bruceloză.Uneori,în infecții cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;Exacerbări ale bronșitelor cronice,pneumonia comunitară,acnee,febra recurentă,leptospiroza,infecții netuberculoase cu Mycobacterium;Minociclina în doze de 200 mg/zi,timp de 5 zile ,pentru sterilizarea purtătorilor de meningococ.Efectele adverse și selectarea tulpinilor rezistente a condus la înlocuirea acesteia cu Rifampicina.

TigeciclinaSunt câteva aspecte care o fac deosebită de tetracicline,în general.Spectrul de acțiune este unul foarte larg șu cuprinde: stafilococi (meticlino- și vancomicino- rezistenți),streptococi,enterococi (vancomicino-rezistenți),enterobacteriaceae,Acinetobacter multidrug-resistant,germeni anaerobi G-pozitivi și G-negativi,richetsii,chlamidii,germeni atipici și micobacterii cu multiplicare rapidă.Proteus și Pseudomonas sunt rezistente.Se administrează iv inițial 100 mg apoi 50 mg la fiecare 12 ore.Este aprobată pentru infecții ale pielii,infecții intraabdominale,infecții nosocomiale cu germeni multi-drug-resistant(MDR); Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult.La copii,numai peste 8 ani, 20-40 mg/kg/zi;Doxiciclina se administrează în doze de 100 mg de 1-2 0ri/zi iar minociclina 100 mg de 2 ori/zi.Tetraciclinele nu se vor administra în sarcină și la copii sub 8 ani.

Unele tetracicline sunt disponibile sub formă injectabilă (iv).Efectele adverse:Reacțiile alergice sunt rare (erupții cutanate,febră medicamentoasă);Majoritatea efectelor adverse sunt de natură toxică.Altele apar datorită alterării florei microbiene saprofite.Tulburări gastro-intestinale: greață,vomă,anorexie,diareea;Dismicrobismul intestial conduce la dezvoltarea unor infecții cu tulpini de pseudomonas,proteus,clostridii,candida și stafilococi.Pacienții prezintă prurit anal,candidoze orale sau vaginale și enterocolite cu stare de șoc și deces.Se leagă de calciul din oase și dinți la copii;Dacă se administrează în timpul sarcinii se depun în mugurele dentar și produc decolorarea dinților ,alterarea și displazia smalțului dentar.Afectează ficatul,mai ales în doze mari iv.Acidoză tubulară renală și retenție azotată în cazul folosirii de preparate expirate;Tromboflebită (iv) ,durere foarte intensă (im);Fotosensibilizare (demeclociclina) și tulburări vestibulare cu vertij,amețeli,greață și vomă mai ales în cazul dozelor mari,de 200-400 mg/zi,de minociclină.

CLORAMFENICOLULEste un antibiotic inhibitor al sintezei proteice.Se leagă reversibil de subunitatea 50 S ribozomală.Inhibă peptidil-transferaza,enzimă care catalizează prima etapă a sintezei proteice bacteriene.Acționează bacteriostatic.Spectrul este unul larg ,bacterii G-pozitive și G-negative,aerobe și anaerobe.Este eficace pe ricketsii și mai puțin pe chlamidii;H.influenzae,N.meningitidis și unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile.Pe acești germeni cloramfenicolul acționează bactericid.Rezistența se datorează producerii de acetiltransferază,enzimă care inactivează cloramfenicolul.FarmacocineticăDozele sunt 50-100 mg/kg/zi.Se absoarbe rapid și complet după administrea orală.Sub formă de cloramfenicol palmitat,promedicament,se hidrolizează în organism și eliberează cloramfenicol.Cloramfenicol succinat este destinat folosirii injectabile.Se distribuie larg în toate lichidele și țesuturile organismului.Atinge concentrații ridicate în LCR și creier, concentrații egale cu cele plasmatice.Traversează ușor membranele.Se metabolizează îndeosebi prin glucurono-conjugare în ficat.Se elimină sub formă de conjugați și în parte nemodificat pe cale renală.Cantități mici se elimină prin bilă și scaun.Dozele vor fi ajustate în caz de insuficiență hepatică.În prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar.Motivele sunt: toxicitatea crescută,rezistența microbiană și există alternative mai

favorabile.Cloramfenicolul este indicat în infecții grave cu ricketsii (tifos),meningita cu meningococ în caz de alergie la penicilină,eningita cu pneumococ rezistent la penicilină,infecții oculare.Este ineficace în infecții cu chlamidii.Efecte adverseGreață,vomă diaree ,ocazional.La copii mai rar.Candidoză bucală sau vaginală;Anemia aplastică,rară,apare ca o reacție de idiosincrazie.Apare mai frecvent după utilizarea prelungită.Este ireversibilă și fatală și este expresia toxicității hematogene.Cloramfenicolul suprimă sinteza celulelor roșii.La nou-născuți procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente.Din acest motiv cloramfenicolul în doze de 50 mg/kg/zi determină sindromul cenușiu care se manifestă prin vărsături,stare flască,hipotermie,colaps,șoc și colorația cenușie a tegumentelor.Nu se va administra la acești pacienți,eventual,se vor reduce dozele.Inhibă enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente.Consecutiv crește concentrația plasmatică a fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei și a warfarinei;Ca și alte bacteriostatice,cloramfenicolul antagonizează efectul bactericid al penicilinelor și aminoglicozidelor .

STREPTOGRAMINELEQuinupristina (Streptogramina B) și Dalfopristina (Streptogramina A);Se combină în proporție de 30:70.Combinațiea este eficace pe cocii G-pozitivi,mai ales pe tulpini de streptococ MDR,stafilococi,tulpini de S.pneumoniae rezistente la penicilină,E.facium (nu și pe E.fecalis).Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv;Se metabolizează rapid și se elimină major pe cale digestivă;Inhibă CYP3A4,enzimă responsabilă de metabolizarea warfarinei,astemizolului,terfenadinei,diazepamului,cisapridei și ciclosporinei.Combinația este aprobată pentru infecții cu staficlococi și tulpini de E.faecium rezistente la vancomicină.Efectele adverse: durere la locul injecției,sindrom milagie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONEO nouă clasă de antibacteriene.Linesolida este activă pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi,tulpini de Corinebacterium și Lysteria monocitogenes.Acționează bacteriostatic.Pe streptococi efectul este bactericid.În vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis.Inhibă sinteza proteică bacteriană prin legarea de subunitatea 50 S a ARN.produce o toxicitate hematologică ușoară și reversibilă.Are o Bd de 100 % după administrarea orală.Dozele

sunt de 600 mg de 2 ori pe zi oral sau iv.Este indicată în penumonii nosocomiale și infecții cutanate produse de E.faecium.Este un chimioterapic de rezervă pentru infecții cu bacterii G-pozitive MDR.

SULFAMIDE (SULFONAMIDE)Structural se aseamănă cu acidul para-aminobenzoic (PABA).Se obțin prin diverse substituții la nucleul de bază care este sulfanilamida.Acționează prin inhibiția sintezei acizilor nucleici bacterieni.Inhibă competitiv încorporarea PABA în acidul folic bacterian.Spre deosebire de mamifere ,germenii sensibili la sulfamide nu pot folosi acidul folic exogen ci trebuie să-l sintetizeze.Sulfamidele blochează sinteza acidului folic într-o etapă precoce și anume inhibă DH-pteroat sintetaza.I. PABA + Pteridina dă naștere la ACIDUL DIHIDROPTEROICII. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC dă naștere la ACIDUL DIHIDROFOLICIII. ACIDUL DIHIDROFOLIC se transformă în ACID TERAHIDROFOLIC sub acțiunea DH folat reducatazei.Spectrul antibacterian cuprinde bacterii G-pozitive și G-negative,Nocardia,Chlamydia trachomatis și unele protozoare;Sunt active și pe unele tulpini de E.coli,klebsiella,shigella,salmonella și enterobacter;Stimulează creșterea richetsiilor.Efectul este slab asupra anaerobilor.În asociere cu inhibitori de DHF –reductază acționează sinergic;Celulele mamiferelor și ale unor bacterii nu posedă enzimele care asigură sinteza folaților plecând de la PABA.Deci aceste celule nu sunt afectate de sulfamide;Rezistența la sulfamide se explică prin câteva mecansime posibile: supraproducție de PABA, sulfamidele au afinitate scăzută pentru enzimele implicate în sinteză,alterarea permeabilității pentru sulfamide etc.FarmacocineticăSulfamidele se împart în 3 clase principale:1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol,sulfametoxazol,sulfadoxina)2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)3.Sulfamide topice (sulfacetamida,mafenid,sulfadiazina argentică)Sulfamidele care se absorb se împart în funcție de T1/2 în 3 clase: cu durată scurtă,intermediară și lungă de acțiune.Ele se absorb în stomac și intestin.Se distribuie pe larg în organism.Pătrund bine în țesuturile și lichidele organismului inclusiv în creier și LCR.Traversează placenta și ajung la făt.Se leagă variabil,între 20 și 90 % ,de proteinele plasmatice.Concentrația plasmatică eficace este cuprinsă între 40-100 mcg/ml.Concentrațiile maxime se obțin după 2-6 ore.Se metabolizează parțial prin acetilare și glucurono-conjugare în ficat.Se excretă pe cale renală,prin filtrare glomerulară;Indicații terapeutice

Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicație singulară.Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ,pneumococ și stafilococ),G-negativi (meningococ) sunt rezistente în prezent.Înainte aceste tulpini erau sensibile.Combinația TMP-SMZ este de ales în pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii),toxoplasmoza,nocardioză și,ocazional ,în alte infecții bacteriene.1.Sulfamide absorbabileSulfizoxazolul și SMZ – infecții urinare;Sulfadiazina + pirimetamina – toxoplasmoza acută.Este neceesară suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi,pentru diminuarea efectelor supresoare asupra măduvei hematogene;Sulfadoxina (durată lungă) + pirimetamina = Fansidar – malarie;2.Sulfamide neresorbabileSulfasalazina (Salazopirina) – rectocolita ulcero-hemoragică,enterite și alte afecțiuni inflamatorii intestinale și poliartrita reumatoidă;3.Sulfamide topice (locale)Sulfacetamida sub formă de colire și unguent – conjunctivite bacteriene și trahomMafenidul (Sulfamylon)– în aplicații locale pe suprafețele arse.Este folosit limitat pentru că se poate absorbi.Poate produce acidoză metabolică (inhibă anhidraza carbonică);Sulfadiazina argentică – este mai puțin toxică,este indicată în arsuri;Efectele adverseÎnafara sulfamidelor antibacteriene există și alte cîteva clase de medicamente cu alte utilizări clinice precum sulfonilureele antidiabetice,unele diuretice și diazoxidul.Acestea pot produce alergii încrucișate cu sulfamidele.Cele mai frecvente manifestări sunt febră,erupții cutanate,dermatite exfoliative,fotosensibilitate,urticarie,greață,vărsături și diaree.Altele sunt stomatite,conjuntivite,hepatita și tulburări ale hematopoezei.Sulfamidele pot produce sindrom Stevens-Johnoson, afecțiune gravă potențial letală.Constă în leziuni cutaneo-mucoase grave.Sulfamidele precipită în urină cu apariția cristaluriei și a hematuriei.Pentru evitarea cristaluriei se va asigura o hidratare eficientă și se va dministra bicarbonat de sodiu,pentru alcalinizarea urinii.Alte efecte adverse sunt nefrita alergică,nefroză,tulburări hematologice manifestate prin anemie aplastică sau hemolitică la cei cu deficit de G6-P-DH,granulocitopenie și trombocitopenie și icter nuclear la nn.Sunt cid în sarcină.

TRIMETOPRIMUL (TMP)Inhibă DHF- reductaza și împiedică sinteza acidului tetrahidrofolic.Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab.Rezistența se poate instala rapid pentru foarte multe bacterii.Se absoarbe bine din intestin,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR.Este mai liposolubil

decât SMZ (cu care se asociază în raport de 1:5).Realizează concentrații foarte mari în lichidul prostatic și secrețiile vaginale;

Are eficacitate antibacteriană marcată în infecțiile cu aceste localizări.Se poate administra singur în doze de 100 mg de 2 ori/zi în infecții ale tractului urinar;TMP + SMZ (1:5) – combinație extrem de eficace în foarte multe infecții:1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii2.Infecții cu Shigella3.Infecții sistemice cu Salmonella4.Infecții de tract urinar6.Prostatite7.Infecții cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente8.Infecții respiratorii cu pneumococ,Hemophillus,Moraxella catarrhalis și Klebsiella pneumoniae (nu și Mycoplasma)În prezent cca 30 % din tulpinile de E.coli ( ITU) și unele tulpini de pneumococ – sunt rezistente la TMP-SMZ.Dozele pe cale orală sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore în ITU,prostatite.Se poate folosi și pentru profilaxia ITU recurente la femei.La copii cu ITU,infecții cu shigella și otite doza este 8 mg/kg/zi TMP și 40 mg/kg/zi SMZ.Se poate administra și în perfuzie iv în forme severe de pneumonie cu Pneumocystis.Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter și Serratia –MDR (iv).Febră tifoidă și ITU (iv).Efecte adverseTulburări ale măduvei hematogene,febră,erupții cutanate,leucopenie,diaree,creșterea transaminazelor,hiperK și hipo Na – la cei cu SIDA și pneumonie cu Pneumocystis.

CHINOLONE ȘI FLUORCHINOLONESunt analogi fluorurați de sinteză ai acidului nalidixic,care este o chinolonă.Sunt eficace pe bacterii G-pozitive și G-negative.Mecanism de acțiune.Chinolonele inhibă topoizomeraza II sau giraza bacteriană sau ADN-giraza și topoizomeraza IV.ADN-giraza asigură o supraspiralare a ADN bacterian și îl menține într-o formă mai strânsă.Rezultă un ADN funcțional.Inhibiția subtipului IV alterează procesul de diviziune celulară.Acidul nalidixic face parte din chinolonele de generația I-a și este activ în ITU.Fluorchinolonele mai noi precum ciprofloxacina și levofloxacina au un efect antibacterian mai larg.Sunt indicate în infecții urinare dar și cu alte localizări.Au o foarte bună acțiune pe germenii G-negativi aerobi.Unele au acțiune și pe cocii G-pozitivi.Fluorchinolonele de generație mai recentă sau de generația aII-a precum ciprofloxacina,enoxacina,lomefloxacina,levofloxacina,ofloxacina și

pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi.Pe bacterii G-pozitive eficacitate este moderată sau bună.Ciprofloxacina este cea mai activă pe G-negativi și mai ales pe Ps.aeruginosa.Levofloxacina este activă mai ales pe S.pneumoniae;Fluorchinolonele de generația a-III-a precum gatifloxacina,gemifloxacina și moxifloxacina sunt active pe coci G-pozitivi precum pneumococul.Unele sunt active în pneumonii atipice cu mycoplasme și chlamidii,unele pe tulpini de legionella și Mycobacterium.Se absorb bine pe cale orală și se distribuie bine în țesuturi și lichide.Absorbția este diminuată de prezența cationilor și a antiacidelor.Se elimină major prin filtrare glomerulară și secreție tubulară;Indicații terapeuticeInfecții urinare cu germeni –MDR și mai ales cu Pseudomonas;Boli diareice provocate de Shigella,Salmonella sau E.coli.Infecții ale țesuturilor moi,infecții osteoarticulare,respiratorii și intraabdominale cu germeni - MDR ,mai puțin norfloxacina.Infecții gonococice (ciprofloxacina,levofloxacina),cervicite și uretrite;Fluorchinolone respiratorii precum levofloxacina,gatifloxacina,gemifloxacina și moxifloxacina sunt indicate în pneumonii atipice și infecții ale căilor respiratorii inferioare.Efecte adverseSunt foarte bine tolerate.Ocazional produc tulburări digestive (G,V,D).Alte efecte adverse constau în cefalee,insomnie,amețeli,erupții cutanate,prelungirea intervalului QT și afectarea cartilagiilor,care poate provoca artropatii.Nu se vor folosi de rutină la pacienți sub 18 ani.

ANTITUBERCULOASE. TRATAMENTUL TUBERCULOZEITuberculoza (TBC) este o boală cronică sau o inflamație cronică specifică.Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis.Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice și chimioterapice de sinteză.Dificultățile tratamentului apar datorită câtorva motive: 1.germenii se multiplică lent;2.se localizează intracelular,în macrofage unde medicamentele pătrund greu;3.peretele microbian este foarte bogat în lipide iar acesta are o permeabilitate slabă pentru medicamente.Germenii microbieni dezvoltă rezistență relativ repede.Tratamentul necesită diverse asocieri chimioterapice și este de lungă durată ,de luni și ani de zile.Antituberculoasele se împart în două clase: I.Antituberculoase majore sau de primă linie șiII.Antituberculoase minore sau de a doua linie

I.ANTITUBERCULOASE MAJORE1.Izoniazida2.Rifampicina3.Pirazinamida4.Etambutolul5.Streptomicina

Izoniazida și rifampicina sunt cele mai eficace.IHN + Rifampicina asigură o vindecare în proporție de 95-98 % din cazuri după 9 luni.Asocierea pirazinamidei în primele 2 luni reduce durata tratamentului la 6 luni.Înpractica clinică se preferă o asociere cvadruplă de tipul HIN + R + P + ETB (S).

1.IZONIAZIDA Se mai numește hidrazida acidului izonicotinic (HIN).Se aseamănă structural cu piridoxina sau vitamina B6.Este cel mai eficace antituberculos,asupra germenilor sensibili.Este activă pe germenii extracelulari și pe cei intracelulari.Cele mai sensibile sunt tulpinile de M.tuberculosis uman,bovin și aviar.Este mai puțin activă pe micobacteriile atipice.Împiedică sinteaza acidului micolic,component esențial al peretelui microbian.HIN este activată de către o catalază micobacteriană.În continuare HIN activată formează legături covalente cu niște transpotori proteice bacterieni.În final este blocată sinteza acidului micolic și moartea bacteriilor.Rezistența se instalează destul de repede și mai ales în cazul monoterapiei.FarmacocineticăSe absoarbe bine pe cale orală și se distribuie rapid în lichidele și țesuturile organismului.Atinge concentrații între 20-100 % din cele plasmatice în LCR și SNC.Se metabolizează în special prin N-acetilare sub acțiunea N-acetiltransferazei,enzimă hepatică cu caracteristici genetice diferite.În funcție de această enzimă există 2 tipuri de acetilatori și anume acetilatori rapizi și acetilatori lenți.În cazul celor rapizi,HIN plasmatică este la valori de 1/3-1/2 din concentrația plasmatică a celor lenți.Se excretă pe cale renală sub formă de metaboliți și cantități mici sub formă nemodificată.Indicații terapeuticeEste indicată în tratamentul și chimioprofilaxia TBC;Este unul din cele mai eficace antituberculoase;Este indicată în TBC pulmonară și extrapulmonară,renală,genitală,peritoneală,în meningită TBC și TBC osteoarticulară.Doza uzuală este de 5 mg/kg/zi la un adult sau 300 mg/zi.În cazul prezenței unor tulburări de absorbție doza este de 10 mg/kg/zi.Uneori,în formele grave,doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de două ori pe săptămână și în asociere cu rifampicina,600 mg.Poate fi folosită pe cale orală,de regulă, sau parenterală.Pentru diminuarea neuropatieie asociate HIN se recomandă 25-50 mg/zi piridoxină.În tratamentul formelor latente de TBC poate fi folosită singură în doze de 5 mg/kg/zi (300 mg/zi) sau 900 mg/zi, de două ori pe săptămână.Efecte adverseErupții cutanate,febră și uneori lupus eritematos diseminat,neurotoxicitate și hepatotoxicitate.Hepatita indusă de HIN este cel mai important efect advers.Creșterea transaminazelor hepatice este frecventă (10-20 %) dar nu impune oprirea medicației;

Hepatita se manifestă prin lipsa apetitului,G,V,icter,dureri în hipocondrul drept.Se constată leziuni ale celulelor hepatice și necroză.Riscul hepatitei este mic la cei sub 20 de ani însă este semnificativ crescut (2,3 %) la cei peste 50 de ani.Riscul este foarte mare la alcoolici.Neuropata periferică se observă mai ales în cazul dozelor mari de HIN și la acetilatorii lenți.Condițiile favorizante sunt alcoolismul,malnutriția,diabetul,uremia și SIDA.Afectarea nervos-centrală se manifestă prin tulburări de memorie,psihoze și convulsii.Administrarea de piridoxină împiedică neurotoxicitatea.Alte efecte sunt tulburările hematologice cu anemie,tinitus și scăderea metabolizării fenitoinei.

2.RIFAMPICINAÎn literatura anglo-saxonă se numește rifampina.Este un derivat semisintetic al rifamicinei G ,antibiotic ce se obține din Streptomyces mediterranei.In vitro este eficace asupra unor coci G-pozitivi și G-negativi,pe unele enterobacterii,micobacterii și chlamidii.Face parte din clasa ansamicinelor.Rezistența se poate instala destul de rapid,mai ales în cazul folosirii singure.Inhibă sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate a ARN-polimerazei bacteriene ADN-dependente.Rifampicina acționează bactericid asupra micobacteriilor,pătrunde bine în țesuturile infectate și este eficace pe bacteriile intracelulare.Ajunge la nivelul abceselor și leziunilor caseoase pulmonare.Se absoarbe bine pe cale orală,se metabolizează în ficat și se excretă major prin bilă.Suferă procesul de circulație E-H.Cantități mici se excretă prin fecale și urină.Se distribuie bine în țesuturile și lichidele organismului,pătrunde și în LCR dacă acesta este inflamatIndicații terapeuticeTuberculoza pulmonară și extrapulmonară;Se asociază de regulă cu izoniazidă la cei cu TBC activă pentru prevenirea apariției de tulpini rezistente.Doza este de 10 mg/kg/zi sau 600 mg/zi.Uneori 600 mg de două ori pe săptămână.Este eficace și în infecții cu micobacterii atipice și în lepră;Alternativă la izoniazidă pentru profilaxia cazurilor de TBC latentă ,ca medicație singură în doze de 600 mg/zi timp de 4 luni.Sterilizarea purtătorilor de meningococi,600 mg de două ori pe zit,timp de 2 săptămâni;La copii pentru profilaxia infecției cu Hemophilus influenzae în doze 20 mg/gk/zi timp de 4 zile.Eradicarea purtătorilor de stafilococi, în combinație cu alte medicamente;În asociere cu alte medicamente rifampicina este eficace în osteomielită și endocardită cu stafilococ.Efecte adverseProduce colorarea portocalie a urinii,ocazional trombocitopenie,nefrite și erupții cutanate.Alte efecte constau în icter colestatic,hepatită și proteinurie destul de frecvent.Uneori produce un sindrom ce asociază febră,frison,mialgii,anemie și

necroză tubulară acută.Induce numeroase izoenzime ale citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4) ceea ce conduce la accelerarea metabolizării unor medicamente precum metadona,anticoagulante,ciclosporină,anticonvulsivante,inhibitori de revers-transcriptază,contraceptive.Rifampicina scade nivelul seric al acestor medicamente.

3.ETAMBUTOLULEste un compus sintetic,hidrosolubil și termostabil.Se prezintă sub formă de diclorhidrat de etambutol.Inhibă arabinozil-transferaza,enzimă implicată în reacția de polimerizare a arabinoglicanului,component al peretelui micobacteriilor.Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis și alte mycobacterii.Se absoarbe bine din intestin și se excretă cca 20 % prin fecale și 50 % prin urină nemodificat.În caz de insuficiență renală dozele trebuie reduse.Concentrațiile în LCR sunt foarte variabile ,între 4 și 64 %,în funcție de inflamația meningelui.Rezistența se instalează rapid în cazul monoterapiei cu ETB.Este indicat în TBC,în asociere cu HIN sau R ,în doză de 15-25 mg/kg,doză zilnică.În meningita TBC dozele sunt mult mai mari.Efecte adverseNevrita optică retrobulbară este un efect advers important.Se manifestă prin scăderea acuității vizuale,tulburări ale vederii și dificultăți în distingerea culorilor roșu-verde.Tulburările de vedere apar la doze de peste 25 mg/kg/zi timp de câteva luni.Este necesară examinarea oftalmologică periodică.Este contraindicat relativ la copii;

4.PIRAZINAMIDAEste un antituberculos de sinteză.Se aseamănă strucural cu nicotinamida.Este inactiv la pH neutru.În schimb,la pH= 5,5 inhibă bacilii tuberculoși și alte micobacterii.Pirazinamida pătrunde în macrofage și acționează asupra bacililor aflați în mediu acid.Mecanismul de acțiune nu se cunoaște.Se absoarbe bine din intestin,are o bună distribuție tisulară,traversează meningele inflamat.Se metabolizează în ficat iar metaboliții se elimină rapid pe cale renală.Este indicată în asociere cu HIN și rifampicina ca medicație de primă linie,în cure scurte de 6 luni,pentru sterilizarea germenilor intracelulari,care sunt responsabili de reapariția bolii.Efectele adverse: toxicitate hepatică,G,V,febră medicamentoasă și hiperuricemie.Hiperuricemia apare inconstant dar poate precipita un acces de gută.

5.STREPTOMICINADoza uzuală este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi).Pătrunde mai puțin în mediul intracelular,dar este eficace pe bacilii tuberculoși aflați extracelular.Pătrunde în LCR unde atinge nivele eficace,mai ales dacă meningele este inflamat.Este indicată în cazurile severe de TBC care amenință viața precum meningita TBC și formele diseminate de TBC.Este

indicată și în cazurile rezistente la alte medicamente.La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv.La copii 20-40 mg/kg/zi dar nu mai mult de 1-1,5 g/zi.Este nefrotoxică și ototoxică ,produce vertij și tulburări de auz care pot merge până la pierderea auzului sau surditate,care poate fi definitivă.Toxicitatea este proporțională cu doza și este mai intensă la cei în vârstă.

II.NTITUBERCULOASE MINORE (DE LINIA A-II-A)Se folosesc numai dacă: 1.există cazuri rezistente la cele de linia I-a, 2.nu se obțin rezultate la tratamentul obișnuit și 3.se constată efecte adverse toxice semnificative la celelalte medicamente.

1.ETIONAMIDASe aseamănă cu izoniazida și inhibă sinteza acidului micolic.Este puțin hidrosolubilă și se folosește numai pe cale orală.Se metabolizează în ficat și poate fi substrat pentru procesul de acetilare.Se administrează inițial 250 mg/zi,doza se crește progresiv până la 1g/zi;Această doză de 1 g/zi este eficace însă greu tolerabilă.Se observă fenomene de intoleranță digestivă,iritație gastrică.Produce și afectare neurologică.Dozele vor fi ajustate la 500-750 mg/zi.Este toxică pentru ficat.Fenomenele neurologice pot fi evitate prin adaos de piridoxină.

2.ACIDUL PARA-AMINOSALICILICEste un compus de sinteză,analog al PABA.Inhibă sinteza acidului folic bacterian asemănător cu sulfamidele.Acționează numai asupra Mycobacterium tuberculosis.Se absoarbe bine din tubul digestiv.Se distribuie bine în țesuturi și lichide cu excepția LCR.Se excretă pe cale renală în parte nemetabolizat și în parte acetilat.Dozele sunt de 8-12 g/zi la adult și 300 mg/kg/zi la copii.În doze mari precipită în urină și produce cristalurie.În prezent se folosește mai puțin deoarece există alte medicamente mai bine tolerate.Efectele adverse constau în fenomene de iritațe gastro-intestinală,ulcer și hemoragii gastro-intestinale,afectarea ficatului și a tiroidei.Reacțiile de hipersensibilitate se manifestă prin febră,dureri articulare,erupții cutanate,hepato-splenomegalie,adenopatie și hepatită.Acestea apar după 3-8 săptămâni de folosirea a PAS

3.CICLOSERINAEste un antibiotic inhibitor al sintezei peretelui microbian.Este activă asupra Mycobecaterium tuberculosis.Dozele sunt de 0,5-1 g/zi fracționat în două prize.Efectele adverse cele mai grave sunt neuropatia periferică și manifestările nervos-centrale precum reacții psihotice sau depresie.Piridoxina în doze de 150 mg/zi diminuă toxicitatea neurologică.Toxicitatea neurologică este favorizată de dozele mari,insuficiența renală,alcoolismul și epilepsia sau de manifestări psihotice

în antecedente.Pentru evitarea toxicității dozele trebuie ajustate la concentrații plasmatice maxime de 20-40 mcg/ml.

4.CAPREOMICINAEste un antibiotic obținut din Streptomyces capreolus.Inhibă sinteza proteică bacteriană.Este foarte eficace pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis mai ales pe cele MDR.Este foarte eficace pe cale injectabilă (15 mg/kg/zi) în formele de TBC rezistente.Tulpinile de M.tuberculosis rezistente la streptomicină și amikacină sunt sensibile la capreomicină.Este nefrotoxică și ototoxică (tinitus,surditate,tulburări vestibulare).Pentru evitarea toxicității dozele vor fi de 1 g/zi în regim de 3 /7.

5.KANAMICINA ȘI AMIKACINAKanamicina a fost folosită în unele cazuri de TBC produse de tulpini rezistente la streptomicină.În prezent nu se mai folosește.Amikacina a căpătat un rol tot mai însemnat în cazul apariției de tulpini MDR de micobacterii.Este activă și pe micobacterii atipice.Este indicată în cazurile de TBC suspecate a fi produse de tulpini MDR;

6.FLUORCHINOLONELESunt active și asupra tulpinilor de M.tuberculosis.Cirpofloxacina,levofloxacina,gatifloxaxina și moxifloxacina sunt fluorchinolonele active în tuberculoză.Sunt eficace în asocieri,în cazul tulpinilor rezistente la medicamentele de primă linie.

7.LINESOLIDAEste indicată în asociere cu alte medicamente pentru cazurile de MDR.Deprimă măduva hematogenă și produce neuropatie optică și periferică ireversibilă.

8.RIFAPENTINAEste un analog al rifampicinei.Este activă pe M.tuberculosisi și M.avium.Inhibă la fel ca și rifampicina ARN-polimeraza bacteriană.Este inductor puternic al P-450.Toxicitatea este similarărifampicinei.Este indicată în cazuri cu tulpini sensibile la rifampicină.

9.RIFABUTINA (ANSAMICINA)Este un derivat de rifampicină.Are o eficacitate ridicată pe tulpinle de M.tuberculosis și M.avium intracelulare.Este indicată în locul rifampicinei la cei cu infecție HIV.Este mai slab inductor enzimatic decât rifampicina.Este eficace în prevenirea și tratamentul infecțiilor diseminate cu micobacterii atipice la pacienții cu SIDA cu mai puțin de 50 celule CD4/l.

Medicamente active pe micobacterii atipice

Sunt așanumitele micobacterii atipice,care au caracteristici microbilogice diferite.Nu se transmit de la o persoană la alta.Caracteristica esențială este aceea că nu sunt sensibile la medicamentele antituberculoase obișnuite.Eritromicina,sulfamidele și tetraciclinele nu sunt active pe M.tuberculosis însă sunt eficace pe tulpinile de micobacterii atipice.Tratamentul trebuie să asocieze mai multe medicamente.Mycobacterium kansasii – HIN + R + ETBMycobacterium avium complex este o afecțiune care acompaniază infecția cu HIV în stadiile avansate.Antituberculoasele sunt puțin eficace.Regimul terapeutic pentru aceste cazuri presupune unele asocieri cum ar fi:Azitromicina (950 mg/zi) sau Claritromicina (500 mg/zi de 2 ori/zi) + ETB (15-25 mg/kg/zi).Unii autori recomandă în plus Ciprofloxacină (750 mg de 2 ori pe zi) sau Rifabutina (300 mg/zi);

ANTILEPROASEMycobacterium leprae este o bacterie care nu crește in vitro.Pentru cercetarea medicamentelor s-au folosit modele de animale la care a fost injectat.

1.DAPSONA (ȘI ALTE SULFAMIDE)Dapsona este un compus asemănător sulfamidelor.Inhibă sinteza folaților.Rezistența apare mai ales în cazul dozelor foarte mici.Este necesară asocierea Dapsonă + Rifampicină + Clofazimina.Dapsona are un T1/2 de 1-2 zile.Se acumulează în piele,unde,concentrațiile la cei infectați sunt de câteva ori mai mari față de cei neinfectați,în ficat,mușchi și rinichi.Se excretă prin bilă și se reabsoarbe din intestin.Doza uzuală este 100 mg/zi la adulți.Este relativ bine tolerată.Pot apare anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,methemoglobinemie,tulburări gastrointestinale,febră și erupții cutanate;Eritem nodos este dificil de diferențiat de leziunile bolii.Eritemul nodos răspunde la corticosteroizi și talidomidă.2.RIFAMPICINASe folosește numai în combinație cu dapsona,pentru evitarea rezistenței.

3.CLOFAZIMINAEste alternativă la dapsonă.Se absoarbe variabil din intestin și se cantonează în sistemul reticulo-endotelial și în piele.De aici este eliberat lent.Este indicată în cazurile de lepră rezistente la sulfone sau la cei care nu tolerează sulfonele.Doza este de 100 mg/zi.Efectele adverse constau în colorarea în roșu-brun a pielii și tulburări gastrointestinale.

ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)Sunt medicamente folosite în tratamentul infecțiilor produse de ciuperci patogene,mucegaiuri sau levuri.Multe din ele sunt benigne dar unele sunt

grave.Astfel sunt meningitele,encefalitele și septicemiile cu Candida și Cryptococcus.Numărul micozelor și severitatea acestora a crescut foarte mult îndeosebi odată cu progresele obținute în chirurgie,tratamentul neoplasmelor și terapia intensivă.Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg.Antifungicele se calsifică în 3 clase principale:I.Antifungice sistemice (orale sau parenterale) – pentru infecții sistemice;II.Antifungice sistemice (orale ) – pentru infecții superficiale (cutanate și mucoase);III.Antifungice locale (topice) – pentru infecții cutanate și mucoase;

I.Antifungice sistemice

1.AMFOTERICINA BEste un antibiotic polienic extras din Streptomyces nodosus.Are o structură de macrolidă polienică.Macrolid înseamnă un inel lactonic mare cu peste 12 atomi de carbon, iar polienic faptul că are mai multe duble legături în structură.Este insolubilă în apă și se găsește ca preparat pentru injecție iv.Se absoarbe slab din tubul digestiv iar pe cale orală este eficace numai în infecții intestinale.După administrarea iv se leagă 90 % de proteinele plasmatice.Este captată de țesuturi de unde este eliberată lent.Se elimină lent,pe cale renală,în câteva zile iar T1/2 plasmatic este de 15 zile.Distribuția tisulară este bună iar în LCR concentrațiile sunt reduse ,circa 2-3 % din cele plasmatice.Acționează asupra ergosterolului din membrana fungilor .Efectul este selectiv asupra fungilor.Bacteriile și celulele umane conțin colesterol în membrană.Alterează permeabilitatea membranei după care se formează pori prin care ies ionii și proteinele intracelulare,fapt ce conduce la moartea fungilor.Are un spectru antifungic foarte larg.Este activă pe ciuperci precum Candida albicans și Cryptococcus neoformans.Este indicată în tratamentul micozelor produse de Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatidis și Coccidioites immitis.Este activă pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus.Indicații terapeuticeEste indicată în infecțiile sistemice grave cu risc vital.Deseori este indicată ca terapie inițială în cazul infecțiilor grave .Ulterior este înlocuită de alte antimicotice.Alte indicații sunt pneumoniile fungice,meningitele cu criptococ și sepsisul datorat infecțiilor fungice.Se administrează în perfuzie iv în doze de 0,5-1 mg/kg/zi,până la o doză totală de 1-2 g.Se poate folosi și intratecal, în caz de meningită;Se poate aplica și local în keratite și ulcere corneene micotice.Se poate practica și injectarea intraarticulară,în infecțiile micotice de la acest nivel.Irigarea vezicii urinare în caz de candidoză urinară este tot o indicație locală.

Efecte adverseAmfotericina B este un compus toxic.Unele efecte sunt legate de injectarea iv a amfotericinei B și constau în febră,frison,cefalee,vomă,spasme musculare și hipotensiune.Este necesară deseori premedicație precum antipiretice și antihistaminice.Testarea inițială prin administrarea a 1 mg iv este foarte utilă.Nefrotoxicitatea este foarte frecventă și se notează o azotemie crescută.Toxicitatea renală ireversibilă se asociază cu dozele mari de 4 g amfotericină B,doza totală.Se manifestă prin acidoză tubulară renală și pierderi importante de K+ și Mg2+.Uneori se notează alterări ale testelor funcționale hepatice și anemie prin deficit de eritropoietină.Alte efecte adverse sunt convulsiile ,arahnoidita și sechele neurologice după injectarea intratecală.

2.FLUCITOZINAA fost descoperită în 1957 în timpul unor cercetări legate de descoperirea de noi antineoplazice.Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemănător cu 5-fluorouracilul,medicament anticanceros.Spectrul de acțiune este mult mai îngust.Pe cale orală absorbția este bună,de peste 90 %.Se leagă puțin de proteinele plasmatice și are o distribuție tisulară și lichidiană foarte bună.Pătrunde și în LCR.Se excretă prin filtrare glomerulară și poate fi dializabilă.În caz de alterare a funcției renale poate realiza concentrații toxice.Monitorizarea concentrațiilor plasmatice este importantă.Valorile optime sunt de 50-100 mcg/ml. Mecanism de acțiune.Flucitozina este captară rapid de către fungi,aici se transformă în 5-FU (5-fluorouracil) și apoi într-o formă mono- și trifosfatată.Ulterior este inhibată sinteza de ADN și ARN la nivelul fungilor.Celulele umane nu sunt capabile să transforme medicamentul în metaboliții amintiți.Acționează sinergic cu amfotericina B.Aceasta din urmă favorizează prin leziunile membranei fungilor pătrunderea flucitozinei în interiorul fungilor.Rezistența se instalează rapid în cazul monoterapiei;Indicații terapeuticeInfecții cu Cryptococcus neoformans,unele specii de Candida și,de elecție,în cromomicoze precum cromoblastomicoza în asociere cu itraconazol.În combinație cu amfotericina B este indicată în meningita cu Cryptococus.Efecte adverseToxicitate hematologică (anemie,leucopenie,trombocitopenia),creșteri ale enzimelor hepatice și uneori o enterocolită toxică.Are o fereastra terapeutică redusă.Crește riscul de efecte adverse toxice la creșterea dozelor iar la doze subterapeutice există riscul apariției rezistenței.Măsurarea nivelului plasmatic este foarte utilă,mai ales cânde se combină cu amfotericina B.

3.AZOLIISunt compuși de sinteză care conțin fie 2 atomi de N (imidazoli) fie 3 atomi de N (triazoli).Structura de bază este un inel azolic cu 5 atomi de carbon.Acționează prin legarea de fierul din structura citocromului P-450.Enzimele citocromului P-450 sunt responsabile de unele procese de demetilere a unor steroli,cu formarea de ergosterol.Au o foarte mare afinitate pentru enzimele fungilor ,comparativ cu ale celulelor umane.Afinitatea este mai mare în cazul trizolilor.Spectrul de acțiune este unul larg.Sunt activi pe Candida,Cryptococcus neoformans,în micoze endemice produse de Blastomyces,Coccidioides,Hystoplasma și pe dermatofite;Itraconazolul și voriconazolul sunt eficace în infecții cu Aspergillus.De asemenea,pe unele tulpini de Pseudallescheria boydei rezistente la amfotericina B.

1.KetoconazolulPrimul azol,derivat de imidazol,eficace pe cale orală,introdus în clinică.Are o capacitatea mai mare față de trizoli de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la mamifere;Este indicat în candidoza bucală și vaginală,în infecții provocate de dermatofite precum epidermofiton,tricofiton și microsporum și în infecții produse de Pitirosporum ovale.Este indicat și în candidoza muco-cutanată.Efectele adverse constau în greață,prurit,ginecomastie și hepatită.

2.ItraconazolulEste un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg.Este liposolubil iar absorbția este favorizată de ph-ul gastric scăzut și de alimente.Scade biodisponibilitate itraconazolului dacă este asociat cu rifampicina.Afectează mai puțin decât ketoconazolul enzimele hepatice implicate în metabolizarea medicamentelor.Pătrunde puțin în LCR.Este medicamentul de elecție în infecțiile produse de Hystoplasma,Blastomyces și Sporotrix.Este un antimicotic folosit pe sacră largă în dermatofiții și onicomicoze;

3.FluconazolulEste extrem de hidrosolubil și are o bună biodisponibilitate pe cale orală.Pătrunde bine în LCR.Interferează mai puțin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice.Are o teleranță gastro-intestinală bună.Poate fi folosit în doze destul de mari ,pentru ultimele 2 motive, în diverse infecții micotice.Dozele sunt de 100-800 mg/zi,fie oral,fie iv.Este de ales în tratamentul și profilaxia secundară a meningiteic cu criptococ.Este foarte eficace în candidoza muco-cutanată.Nu este eficace pe Aspergillus și alți fungi filamentoși.

4.Voriconazolul

Este cel mai nou azol introdus în practica clinică în SUA.Se absoabe bine pe cale orală,are o Bd de peste 90 %,se leagă mai puțin de proteinele plasmatice.Interferează foarte puțin cu enzimele microsomale ale CYP.Se poate administra pe cale orală și iv.Doza obișnuită este de 400 mg/zi.Efectele adverse constau în tulburări de vedere care apar la 30 % din pacienți.Spectrul de acțiune este similar itraconazolului.Este foarte activ pe speciile de Candida.Este mai puțin toxic față de amfotericina B și mai eficace în infecțiile cu Aspergillus.Alți azoli sunt econazolul și tioconazolul.

4.ECHINOCANDINELESunt o clasă foarte nouă de antimicotice.Dintre acestea fac parte caspofunginul,micafunginul și anidulafunginul.Sunt active pe Candida și Aspergillus dar nu și pe criptococ.Sunt disponibile numai preparate iv.Inhibă sinteza unor componente ale peretelui fungilor.Sunt antifungice foarte bine tolerate.Pot să producă uneori tulburări gastrointestinale și eritem cutanat;Caspofunginul este indicat în candidoza muco-cutanată diseminată.Micafunginul este indicat în candidoza muco-cutanată și în profilaxia infecției cu candida la cei care suferă transplant de măduvă hematogenă.Anidulafunginul este indicat în candidoza esofagiană și septicemia cu candida.

II.Antifungice sistemice (orale)

Sunt antimicotice folosite pe cale orală în tratamentul unor infecții muco-cutanate.

1.GriseofulvinaEste un antibiotic fungistatic care se extrage din specii de Penicillium griseofulvum;Este indicată numai pentru tratamentul sistemic al infecțiilor cu dermatofite.Dozele sunt de 1g/zi.Absorbția este favorizată de alimente cu conținut bogat în lipide.Se acumulează în straturile profunde nou-formate ale pielii.Se leagă de keratină și protejează pielea de noi infecții.Trebuie administrată timp de 2-6 săptămâni în cazul infecțiilor cutanate,6-8 săptămâni în cazul pielii păroase a capului și 4 luni în cazul onicomicozelor .Efectele adverse constau în manifestări alergice similare bolii serului și hepatită.Interacțiuni medicamentoase cu warfarina și fenobarbitalul.Este în mare parte înlocuită de terbinafină și itraconazol.

2.Terbinafina

Este un compus sintetic,o alilamină cu proprietăți antimicotice.Se folosește pe cale orală în doze de 250 mg/zi.Efectul este fungicid;Inhibă squalen-epoxidaza,o enzimă fungică.Consecutiv se acumulează squalen ,un sterol, care este toxic pentru fungi.În doze de 1 comprimat /zi (250 mg/zi) timp de 12 săptămâni este suficientă pentru vindecarea onicomicozelor în procent de 90%.Efectele adverse sunt rare și constau în tulburări gastrointestinale și cefalee.

III.Antifungice topice (locale)

1.NistatinaEste o macrolidă polienică asemănătoare amfotericinei B.Se extrage din Streptomyces noursei.Este extrem de toxică pe cale parenterală.Se administrează exclusiv topic,sub formă de creme,unguente și supozitoare destinate folosirii la nivelul pielii și a mucoaselor.Se prezintă și sub formă de drajeuri orale de 500 000 UI pentru supt.Folosirea pe cale orală,pentru efectul local,este acompaniată de un gust neplăcut.Este indicată îndeosebi în infecții provocate de candida,în candidoza orala și vaginale.Este eficace și în infecții intertriginoase cu candida și în aftele micotice oro-faringine.

2.Azolii Clotrimazolul este un antifungic folosit numai topic îndeosebi în dermatofiții,infecții cu candida și pitiriasis versicolor .Pitiriazisul versicolor este produc de Malasezia furfur.Ketoconazolul este indicat sub formă de cremă și șampon în dermatita seboreică și pitiriasis versicolor.3.Terbinafina și naftifina sunt alilamine de uz topic indicate în pitiriasis

versicolor,dermatifiții și candidoză cutanată.4.Unguentul Whitfield (acid benzoic 2/3 și acid salicilic 1/3),iodura de

potasiu,buclosamida sunt alte antimicotice folosite exclusiv topic.5.Tinctura de iod,rezorcina (1-2%),permanganatul de potasiu

(1/1000-1/10000),violetul de gențiană (0,5-2%)și peroxidul de hidrogen (1-5%) sunt antiseptice și dezinfectante cu proprietăți antimicotice.

MEDICAMENTE ANTIPROTOZOARE

A).ANTIMALARICELEMalaria este o boală produsă de diverse specii de Plasmodium.Există patru tipuri de plasmodium: P.falciparum,P.vivax,P.malariae și P.ovale.Cele mai grave forme de malarie,inclusiv decesul,sunt produse de

P.falciparum.Rezistența se observă îndeosebi la P.falciparum.Ciclul biologic al parazitului.

Medicamentele antimalarice se clasifică în 3 clase:I.Schizontocide tisulare (exoeritrocitare,hepatice)II.Schizontocide eitrocitare (hematice)III.Gametocide sunt medicamente care distrug gameții și formele sexuate.Împiedică transmiterea bolii de către țânțarul anofel.Nici unul din medicamentele antimalarice nu realizează tratamentul complet,adică distrugerea formelor hepatice sau tisulare și a celor eritrocitare.Există câteva medicamente eficiente în profilaxia cauzală.

1.CLOROCHINAEste sau mai precis a fost unul din cele mai folosite medicamente pentru tratamentul și profilaxia malariei.Cazurile de malarie cu P.falciparum au devenit rezistente.Rămâne totuși utilă în celelalte cazuri de malarie și în cazurile cu tulpini de P.falciparum sensibile.Este un compus sintetic,derivat de 4-aminochinolină.Se găsește sub formă de fosfat de clorochină de uz oral.Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv,are o bună dstribuție tisulară.Are un volum aparent de distribuție mare.Se excretă îndeosebi pe cale renală.Este foarte eficace asupra schizonților eritrocitari când nu există rezistență.Este moderat eficace pe formele sexuate de P.vivax,ovale și malariae.Nu este activă pe P.falciparum.Nu este eficace pe formele hepatice sau exoeritrocitare ale parazitului.Mecanismul este incomplet elucidat.Rezistența se manifestă în cazurile de malarie cu P.falciparum.Se semnalează rezistență și în cazurile cu P.vivax;Indicații terapeuticeCazurile de malarie mai puțin cele cu P.falciparum;Febra dispare în 24-48 de ore iar paraziții dispar din sânge în 48-72 de ore;Este folosită și în unele regiuni din Africa în care există cazuri de malarie cu P.falciparum;Nu acționează pe formele de hipnozoiți din ficat – P.vivax și P.ovale.Pe acestea primachina este foarte eficace.Pentru profilaxie clorochina este de ales în regiunile cu malarie în care nu există rezistență la P.falciparum.Clorochina mai poate fi folosită în abcesele hepatice din amebiază;Efecte adverseEste relativ bine tolerată,chiar și timp îndelungat.Pruritul este frecvent,produce G,V,dureri abdominale,anorexie,cefalee și tulburări de vdereAlte efecte adverse sunt anemia hemolitică la cei cu deficit de G-6-P-DH,tulburări de auz,confuzie,convulsii,agranulocitoză,dermatită exfoliativă,modificări pe ECG;Tratamentul de lungă durată produce ototoxicitate ireversibilă,retinopatie și neuropatie periferică.Injecția iv poate fi cauză de hipotensiune și stop respirator;

Contraindicații:porfiriile,psoriazis,afecțiuni ale retinei,afecțiuni hepatice și neurologice în antecedente.Este considerată sigură sau fără riscuri în sarcină și la copii.

2.CHININA ȘI CHINIDINAChinina este de primă linie în malaria cu P.falciparum și în cazurile severe.Chinina este un alacaloid extras din coaja arborelui Cinchona.Se cunoaște încă din anul 1820.Se folosește ca antimalaric încă de atunci;Chinidina este izomerul dextrogir al chininei.Este mai puțin eficace în cazurile severe de malarie cu P.falciparum.Chinina se absoarbe bine din tubul digestiv și are o bună distribuție tisulară.Farmacocinetica este variabilă printre indivizi.Pacienții cu malarie realizează concentrații plasmatice mai crescute.Este schizontocidă pe formele eritrocitare pe toate 4 subtipurile de plasmodium.Este gametocidă pe P.ovale și vivax dar nu și pe P.falciparum.Rezistența la chinină a devenit destul de frecventă în Asia de sud-est și Tailanda.Indicații terapeuticeCazurile severe de malarie cu P.falciparum.Se folosesc chinina clorhidrat și chinidina gluconat pe cale iv.Este absolut necesară monitorizarea cardiovasculară în cazul chinidinei.Chinina sulfat pe cale orală este indicată ca tratament de primă linie în cazurile de malarie cu P.falciparum necomplicate și în zonele fără malarie clorochino-rezistentă.Chinina nu este recomandabilă profilactic datorită toxicității sale.Totuși 325 mg zilnic s-au dovedit a fi eficace.Efecte adverseFenomene de cinconism: tinitus,cefalee,greață,amețeli,înroșirea tegumentelor și tulburări de vedere.Altele sunt manifestările alergice cu erupții cutanate,urticarie,angioedem și brohospasm.Altele sunt anemia,granulocitopenia și alte tulburări hematologice.

3.MEFLOCHINAEste eficace pe multe tulpini de P.falciparum clorochino-rezistente.Este un compus cu structură asemănătoare chininei.Este indicată numai pe cale orală.Se absoarbe bine,concentrațiile eficace se obțin după 18 ore.Se leagă de proteinele plasmatice și se distribuie pe larg în țesuturi.Se elimină lent din organism,dozele pot fi ajustate săptămînal.Meflochina poate fi decelată în sânge și la cîteva luni după oprirea terapiei.Acționează schizontocid hematic pe P.falciparum și vivax.Nu este eficace pe formele hepatice și nu este gametocidă.Meflochina este indicată pentru profilaxia și tratamentul cazurilor cu P.falciparumEfecte adverse: G,V,amețeli,tulburări de somn și de comportament,dureri epigastrice,diaree,erupții cutanate și dureri de cap.

4.PRIMACHINA

Este medicamentul de elecție în cazul formelor dormitante sau de hipnozoiți de P.ovale și P.vivax .Produce eradicarea acestora.Este un derivat de 8-aminochinolină (compus sintetic).Sub formă de fosfat se absoarbe bine pe cale orală,se distribuie bine în țesuturi.Se metabolizează rapid și se excretă rapid pe cale renală.Este foarte activă pe toate tipurile de plasmodium în etapa tisulară (hepatică).Este singurul medicament activ pe hipnozoiții P.ovale și P.vivax.Este gametocidă pe toate 4 tipurile de plasmodium.Are acțiune slabă pe formele eritrocitare.Mecanismul nu se cunoaște;Indicații terapeuticeCura radicală a malariei cu P.vivax și P.ovale.Chimioprofilaxia malariei cu P.falciparum și P.vivax în doze de 0,5 mg zilnic.În infecția cu Pneumocystis jiroveci se folosește în asociere: Primachina + Clindamicina.Efecte adverse constau în greață,dureri abdominale,cefalee.Unele sunt grave și constau în tulburări hematologice (agranulocitoză) ,anemia hemolitică la primachină la cei cu deficit de G-6-P-DH și aritmii cardiace.Prudență și de evitat la cei cu antecedente de granulocitopenie și methemoglobinemie și la cei cu deficit de G-6-P-DH.

5.PIRIMETAMINA ȘI PROGUANILULAmbele se absorb relativ bine însă lent din tubul digestiv.Pirimetamina (25 mg) + Sulfadoxină (500 mg) = FANSIDARAmbele acționează pe formele eritrocitare ale plasmodiului (toate cele 4 tipuri).Proguanilul acționează și pe formele hepatice.Nu au acțiune gametocidă și nici pe formele de hipnozoiți de P.vovax și ovale.Ambele inhibă sinteza de folați la nivelul paraziților (inhibă DHF –reducataza).Indicații terapeuticeFansidarul este indicat în formele necomplicate de malarie cu P.falciparum;În unele țări tropicale este medicație de primă alegere.Se constată apariția de tulpini rezistenteAlte antimalarice sunt: 1.AMODIACHINA este ieftină,relativ bine tolerată și eficace pe cazurile

clorochino-rezistente de mlaria cu P.falciparum.2.ARTEMISINUL acționează schizontocid eritrocitar pe toate tipurile de

plasmodium.

B).ALTE ANTIPROTOZOAREExistă câteva medicamente antiprotozoare,folosite în câteva boli ,altele decât malaria.Este vorba de tricomoniaza,ameobiaza și lambliaza sau giardiaza.

1.METRONIDAZOLUL

Este un imidazol sintetic.Se poate folosi pe cale orală sau parenterală.Pe cale iv este eficace pe germeni anaerobi.Se absoarbe foarte bine din intestin și are o bună distribuție tisulară;Este indicat (de ales) în amebiază,tricomoniază și lambliază;Efectele adverse: greață,gust metalic,uscăciunea gurii,dureri de cap.Unele sunt mai puțin frecvente: vomă,diaree,insomnie,vertij,slăbiciune și amețeli.Produce reacții de tip disulfiram care constau în greață, vărsături și reacții psihotice dacă se consumă și alcool;Prudență la cei cu boli ale SNC,dozele vor fi ajustate la cei afectare hepatică/renală.Consumul de alcool va fi interzis.Este contraindicat în sarcină ;

2.TINIDAZOLULAre proprietăți asemănătoare cu metronidazolul.Are aceleași indicații terapeutice.Este foarte eficace în tricomoniază în doză unică de 2 g pe cale orală.

3.DILOXANIDUL FUROATEste indicat uneori împreună cu metronidazolul în cazurile grave de infecții cu Entamoeba hystolitica, forma intestinală și extraintestinală.Este bine tolerată: produce flatulență,G și erupțiile cutanate sunt rare.Nu se folosește în sarcină.

4.EMETINA ȘI DIHIDROEMETINAEmetina este un alcaloid din ipeca.Dihidroemetina este un derivat de semisinteză.În doze mici pe cale orală sunt expectorante iar în doze mai mari sunt vomitive.Sunt eficace pe trofozoiții de E.hystolitica.Se vor folosi numai dacă metronidazolul este cid.Acesta a înlocuit de fapt emetina și dihidroemetina.Se pot folosi sc,de preferat,sau im dar nu iv.Efectele adverse:tulburări GI (G,V și,frecvent,diaree),slăbiciune musculară;Unele efecte sunt grave cum ar fi toxicitatea cardiacă,cu risc de aritmii cardiace,insuficiență cardiacă și hipotensiune.Sunt cid în caz de boli renale,cardiace.La gravide și copii vor fi flosite numai în cazurile absolut necesare.

5.PAROMOMICINA SULFATEste un antibiotic aminoglicozid,nu se absoarbe din intestin.Este eficace numai în formele intestinale ale amebiazei.Este superioară diloxanidului în formele asimptomatice de boală.Nu se va folosi la cei cu leziuni ulcerative gastrointestinale.Este în curs de evaluare în tratamentul leishmaniozei;

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE DIVERSE

ANTISEPTICE ȘI DEZINFECTANTE

I.Antiseptice urinareSunt medicamente active pe cale orală în infecții urinare.Sunt indicate în infecțiile urinare joase.Sunt utile pentru combaterea bacteriuriilor persistente;

1.NitrofurantoinulAcționează bacteriostatic sau bactericid pe foarte mulți germeni G-pozitivi și G-negativi.Proteus și P.aeruginosa sunt rezistente.Este indicat în infecții urinare necomplicate care nu răspund la TMP-SMZ și fluorchinolone.Se absoarbe foarte bine,se metabolizează și se excretă rapid.Nu atinge concentrații eficace pentru infecții sistemice.Este cid la cei cu insuficiență renală.Dozele sunt de 100 mg de 4 ori pe zi.Poate fi folosită și în ITU cronice.Este eficace și în prevenirea ITU recurente la femei (100 mg zilnic).Efectele adverse constau în G,V,anorexie,neuropatie și anemie la cei cu deficit de G-6-P-DH.Antagonizează efectul acidului nalidixic;

2.MetenaminaSe folosește ca antiseptic urinar.Se găsește sub formă de sare cu acidul mandelic și cu acidul hipuric.La pH sub 5,5 eliberează formaldehidă care are efect bactericid.Metenamina se folosește numai ca antiseptic urinar .Împiedică dezvoltarea germenilor dar nu tratează efectiv ITU.Nu se vor asocia sulfamide deoarece există riscul de a forma compuși insolubili cu formaldehida.

II.Antiseptice,dezinfectante, sterilizante

1.Antisepticele sunt substanțe folosite pentru distrugerea germenilor microbieni de pe organismul uman.Pot fi aplicate pe piele,mucoase și plăgi.

2.Dezinfectantele sunt substanțe chimice cu efect puternic antimicrobian.Inhibă sau omoară nespecific toate populațiile microbiene.Se folosesc pe obiecte și suprafețe fără viață.Exemple: alcoolii (etanol,izopropanol),aldedihele (formaldehida), clorhexidina, hipocloritul de sodiu,hexaclorofenul,fenolii,oxidanți,iod,povidone etc.

3.Sterilizantele =sunt substanțe sau mijloace prin care sunt omorîte formele vegetative și sporii microbieni dacă sunt folosite timp suficent și la temperaturi adecvate.

1.ALCOOLIISunt folsiți deseori ca antiseptice și dezinfectante.Principalii alcooli sunt alcoolul etilic și alcoolul izopropilic.Au un efect rapid,omoară formele vegetative inclusiv M.tuberculosis și majoritatea fungilor.Inactivează virusuri lipofilice.Concentrațiile optime sunt 60-90 % raportat la volum.Acționează prin denaturarea proteinelor.Nu distrug sporii (nu sunt indicați pentru sterilizare),nu inhibă virusurile hidrofilice și nu prezintă acțiune reziduală deoarece se evaporă complet.Sunt indicați pentru dezinfecția pielii în cazurile în care apa și săpunul nu sunt eficace;Decontaminarea mîinilor pentru prevenirea transmiterii unor germeni careproduc infecții nozocomiale.Nu sunt eficace pe Clostridium difficile însă spălarea intensă cu săpun dezinfectant este mai eficace.Sunt inflamabili și de aceea depozitarea se face în spații reci și aerisite.Trebuie să așteptăm să se evapore înainte de cauterizări,electrocauterizări sau chirurgie prin laser.Produc leziuni corneene dacă se aplică la cest nivel.

2.CLORHEXIDINAEste o biguanidă cationică puțin hidrosolubilă.Se folosește ca antiseptic.Este eficace pe bacterii și micobacterii și pe forme vegetative.Este moderat eficace pe fungi și virusuri.Lezează membrana bacteriană și favorizează precipitarea proteinelor.Are o acțiune mai slabă decât alcooli însă are o remanență mai mare.În utilizare repetată are același efect bactericid.Este mai activă pe cocii G-pozitivi.Pe bacilii G-pozitivi și G-negativi este mai puțin activă.Este slab iritantă și alergizantă asupra pielii.Nu se absoarbe din tubul digestiv iar în cazul ingestiei accidentale are o toxicitate redusă.Nu este indicată în intervențiile pe urechea medie – hipoacuzie sau surditate;

3.HALOGENII1.IodulIodul în soluții 1 : 20 000 are un efect bactericid în 1 min și omoară sporii în 15 min.Tinctura de iod conține iod 2 % și iodură de sodiu 2,4 % în alcool.Este cel mai activ antiseptic pe pielea intactă.Produce deseori reacții de hipersensibilitate.2.IodoforiiSunt amestecuri complexe ale iodului cu polivinil-pirolidona sau iod-povidona.Au acțiunile iodului în sensul că omoară formele vegetative ale bacteriilor,micobacteriilor,fungilor și virusurile ce conțin lipide.Sunt eficace și pe spori în aplicare prelungită.Sunt folosite ca antiseptice și dezinfectante.În ultimul caz conținutul de iod este mai mare.Soluțiile de

iodofori vor fi diluate conform indicațiilor producătorului.Iodul este eliberat în procesul de diluție.Sunt mai puțin iritanți și produc mai puțin hipersensibiliate decât tinctura de iod.Acționează mai rapid și au un spectru antibacterian mai larg decât,de exemplu, clorhexidina.Efectul remanent este însă mai mic în cazul iodoforilor.3.ClorulEste o substanță cu proprietăți oxidante puternice.Se folosește ca dezinfectant universal sub formă de hipoclorit de sodiu 5,25 %.În aceași concentrație se folosește ca înălbitor casnic.În practică se folsesc foarte multe concentrații și de aceea trebuie să verificăm foarte atent etichetele.Înainte de a folosi clorul,suprafețele trebuiesc curățate și spălate.La fel produsele ce conțin proteine cum ar fi sîngele,serul sau alte materiale.Acidul hipocloros (HOCl) are și el acțiune bactericidă.În condiții de pH crescut acesta disociază și eliberează ionul hipoclorit (OCl-), mai puțin activ.În contact cu formaldehidă hipocloritul dă naștere la un compus carcinogen denumit bis-clormetil.În amestec cu urina,în mediu acid,soluțiile de hipoclorit eliberează clor sub formă de gaz,care are efect iritanat.Soluțiile de hipoclorit sunt corozive pentru aluminiu,argint și oțel.Alte substanțe care conțin clor sunt dioxidul de clor și cloramina.Ambele au acțiune bactericidă de lungă durată.

4.FENOLIIFenolul,cel mai vechi antiseptic chirurgical,ca atare nu se mai folosește nici măcar ca dezinfectant.Este coroziv asupra țesuturilor iar dacă se absoarbe devine toxic și în plus este carcinogen.Aceste efecte scad dacă se fac diverse substituții la inelul aromatic.Cei mai folosiți sunt: o-fenilfenolul,o-benzil-p-clorfenolul și p-amilfenolul terțiar.Deseori se folosesc în amestecuri.Pot produce iritații ale pielii și se pot chiar absorbi.Acționează prin lezarea și ruperea peretelui și membranei microbiene,precipitarea proteinelor și inactivarea enzimelor.Sunt bactericide,inclusiv pe micobacterii,fungicide și distrug virusurile ce conțin lipide.Se folosesc în diluții și pentru perioade de timp specificate de producător.Nu acționează pe spori.Fenolii sunt folosiți ca dezinfectante în spitale și laboratoare,pe pardoseli și paturi.Hexaclorofenul ,folosit ca dezinfectant cutanat ,produce edem cerebral și convulsii la nou-născuții prematuri.

5.DERIVAȚI DE AMONIU CUATERNARSunt detergenți cationic de suprafață.Acționează prin distrugerea peretelui și a membranei bacteriene printr-un proces de denaturare proteică.Sunt activi pe bacterii G-pozitive și moderat-active pe G-negativi.Nu acționează pe bacilul tuberculos și pe spori.Se folosesc ca detergenți pe suprafețe,pe pardosele,mese etc.Clorura de benzalconiu nu se mai folosește din cauză că în anumite soluții care o conțin s-a observat apariția unor populații de Pseudomonas și alte bacterii G-negative.

6.ALDEHIDEFormaldehida și glutaraldehida sunt indicate ca dezinfectante și sterilizante pentru echipamente medicale precum bronhoscopul,endoscopul și dispozitive stomatologice.Acestea nu pot fi sterilizate prin căldură umedă sau uscată.Acționează prin reacții de alchilare ale proteinelor și a acizilor nucleici.Formaldehida se găsește în soluție 40 % (masă/volum).Compusul se numește formol.Soluția de formaldehidă se folosește la dezinfectarea aparatelor de dializă,prepararea de vaccinuri și conservarea țesuturilor.Formaldehida este iritantă pentru ochi și căile respiratorii și are un miros puternic înțepător.Glutaraldehida în soluție 2 % este bactericidă,fungicidă,fiind eficace și pe spori.

7.PEROXIDUL DE HIDROGENPeroxidul de hidrogen și acidul peracetic sunt compuși peroxigenați.Sunt extrem de eficace pe un spectru larg de bacterii,fungi,virusuri și spori în concentrații suficiente.Avantajul constă în faptul că produșii rezultați prin descompunere nu afectează organismul și mediul înconjurărtor.Sunt agenți puternic oxidanți folosiți ca dezinfectante și sterilizante.Peroxidul de hidrogen (H2O2) se prezintă sub mai multe concentrații.În concentrație de 10-25 % este eficace pe spori.Sub formă de vapori este indicat ca sterilizant pentru echipamente medicale precum endoscopul.Acidul peracetic (CH3COOOH) este preparat din peroxid de hidrogen (90%),acid acetic și acid sulfuric.Este indicat pentru sterilizarea instrumentarului chirurgical și dentar.

8.METALE GRELEMercurul și argintul astăzi sunt mai puțin folosite ca dezinfectante.Mercurul sub formă de timerosal 0,001-0,004 % se folosește pentru prezervarea vaccinurilor,antitoxinelor și a serurilor imune.Sărurile anorganice de argint sunt puternic bactericide.Nitratul de argint 1 : 1000 este indicat în prevenrea oftalmiei gonococice la nou născut.Sulfadiazina argentică – eliberează argint cu efect bactericid,efect util în prevenirea infecțiilor la arși.

MEDICAMENTE ANTIVIRALETratamentul infecțiilor virale este dificil;Pentru a se replica sau multiplica virusurile împrumută anumite căi metabolice ale celulelor umane.Medicamentele pentru a fi eficace trebuie ,fie să împiedice pătrunderea virusurilor în celule, fie să blocheze ieșirea acestora.În consecință,inhibitoarele replicării virale neselective pot interfera cu funcțiile celulelor gazdă și de aici derivă și toxicitatea unor antivirale .Primele rezultate favorabile s-au obținut prin anii 1950 – cercetarea anticanceroaselor – au fost descoperite unele medicamente care inhibă sinteza ADN viral;

Primele medicamente (iod-dezoxiuridina și trifluoro-timidina) manifestau o specificitate virală scăzută și afectau și ADN celulelor umane.Deși ele sunt toxice totuși se folosesc și în prezent în aplicații topice în keratitele herpetice.Cercetările recente vizează descoperirea unor antivirale mai selective și lipsite de toxicitate;

Etapele replicării virale:1.aderarea virusului la celula gazdă;2.pătrunderea în celulă prin membrana celulei;3.descoperirea și eliberarea aczilor nucleici virali;4.sinteza unor proteine reglatoare – polimeraze (ADN sau ARN);5.sinteza ADN sau ARN;6.sinteza unor proteine structurale;7.asamblarea acestor particule virale cu apariția virusului matur;8.eliberarea virusului din celulă;

I.Antivirale active pe virusuri herpetice și varicelo-zosterianSunt analogi nucleozidici activi pe VH simplex și VVZ;Aciclovirul,valaciclovirul și famciclovirul.Sunt eficace pe cale orală;

1.ACICLOVIRULEste un derivat guanozinic eficace pe VH simplex tipul 1 și 2,pe VVZ;Este activ in vitro și pe VEB (virusul Epstein-Barr) și pe CMV (citomegalovirus).Pentrua fi activ se transformă într-o formă trifosfatată.Aciclovirul trifosfat inhibă sinteza ADN viral;Se poate administra pe cale orală,iv și topică,pe leziunile herpetice.Absorbția este bună pe cale orală,se distribuie bine în țesuturi,pătrunde și în LCR.Se excretă prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.Este indicat în herpesul genital,herpesul oral,infecții cu VVZ (doze mari).Pe cale iv este indicat în encefalita herpetică,infecții neonatale cu VH și infecții cu VVZ la cei cu imunitatea compromisă.Tratamentul local este mai puțin eficace și nu dă rezultate în herpesul genital recurent.Rezistența poate să apară (timidin-kinaza) și este încrucișată cu alte antivirale din aceiași clasă.Efecte adverse .Este bine tolerat dar pot să apară greața,diareea și cefaleea.Perfuzia iv este grevată de riscul de nefrotoxicitate și neurotoxicitate.

2.VALACICLOVIRULEste un derivat de aciclovir.Se transformă în organism în aciclovir .Realizează concentrații plasmatice mari de aciclovir.Pătrunde și în LCR;Indicații terapeutice: herpesul genital primul episod și formele recurente.Scade durata tratamentului și diminuă durerile pacienților cu VVZ.Produce G,V și erupții cutanate ocazional.Este bine tolerat;

La doze mari produce confuzie,halucinații și convulsii;La cei cu SIDA și în doze mari,de 8 g/zi produce intoleranță GI,purpura trombocitopenică și sindrom hemolitic-uremic.

3.FAMCICLOVIRULEste un promedicament iar după administrare orală dă naștere la penciclovir.Acționează după ce suferă un proces de fosforilare.Acționează prin inhibiție competitivă asupra ADN-polimerazei virale.Este eficace in vitro pe VH-1 ,VH-2,VVZ,VEB și VHB (virusul hepatitei B).Forma trifosfat a penciclovirului persistă foarte mult în celulele infectate.Este indicat în herpesul genital primul episod și formele recurente,infecția cu VVZ și herpesul oral.

4.TRIFLURIDINAEste trifluorotimidina ,un derivat pirimidinic fluorurat.Inhibă sinteza ADN viral a VH-1,VH-2 și unele adenovirusuri.Se transformă într-o formă fosforilată pentru a fi activă.Nu se folosește pe cale sistemică deoarece se incorporează atît în ADN viral cât și în cel uman.Este indicată în sol 1 % în aplicații locale în keratoconjunctivite (VH-1,VH-2).

II.Antivirale active pe CMVInfecțiile cu CMV apar îndeosebi în cazuri cu imunitatea deprimată;

1.GANCICLOVIRULEste un analog neciclic de guanină.Inhibă ADN-polimeraza după o activare prealabilă .Se transformă într-o formă trifosfatată.Împiedică alungirea ADN.Este activ pe CMV,VH,VVZ,VEB,VHU-6 (herpes virus uman-6) și pe VHK (herpes visrusul asociat sarcomului Kaposi).Este de 100 de ori mai eficace decât aciclovirul pe CMV.Se poate administra pe cale iv,orală sau prin implant intraocular în caz de rietinită cu CMV.Efecte adverse: mielosupresie (iv).Aceasta este amplificată de folosirea zidovudinei,azatioprinei și a micofenolat mofetil.Alte efecte adverse sunt G,diaree,febră,erupții,cefalee,neuropatie periferică și dezlipire de retină.Rareori toxicitate nervos-centrală,hepatotoxicitate;

2.FOSCARNETULEste un compus pirofosfat anorganic.Acționează direct, fără să sufere trifosforilarea, asupra ADN- și ARN-polimerazei și asupra revers-transcriptazei HIV.Este activ pe VH,VVZ,CMV,VEB,VHU-6,VHK și HIV-1.Se administrează numai iv.Realizează concentrații crescute în LCR,se depune în oase.Este indicat în retinite,esofagite și colite cu CMV.Se poate administra și intravitros în retinite cu CMV.Efecte adverse: afectare renală,hipo- sau hipercalcemie,hipoK+,hipoMg2+ etc.Ulcerații ale penisului prin concentrații urinare crescute mult timp.

3.CIDOFOVIRULEste un analog de citozină.Este activ pe CMV,VH-1,VH-2,VVZ;VEB,HVU-6,VHK,adenovirus,virus polioma și papiloma virus.Este indicat pe cale iv în retinita CMV.Este nefrotoxic;

III.Antivirale active pe retrovirusuriSe mai numesc antiretrovirale deoarece inhibă revers-transcriptaza.Primul medicament – zidovudina – a fost introdus în 1987.Majoritatea sunt medicamente active în infecția cu HIV.

III.A.Inhibitoare nucleozidice ale revers-transcriptazei

1.ABACAVIREste un analog guanozinic ce se absoarbe bine pe cale orală.Este eficace în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1.Efecte adverse: febră,indispoziție,tulburări GI (G,V,diaree,anorexie).Erupțiile cutanate apar la 50 % din pacienți,tuse,dispenee,faringite.

2.DIDANOZINAEste un analog sintetic al guanozinei.Este indicată în infecțiile cu HIV-2 și HIV-1.Produce pancreatită ca efect advers toxic.

3.LAMIVUDINAEste un analog al citozinei.Are acțiune anti-HIV-1,efect sinergic cu zidovudina și stavudina.Efectele adverse constau în cefalee,insomnie,tulburări GI,fatigabilitate;

4.STAVUDINA

Este un analog al timidinei.Există multe tulpini rezistente la stavudină.Produce neuropatie periferică,artralgii,pancreatită,creșterea transaminazelor.Acidoza lactică și steatoza hepatică sunt mai frcvente la stavudină.

5.ZALCITABINAEste un analog al citozinei.Efectele adverse majore constau în neuropatie periferică,ulcerații esofagiene.Unele sunt minore:cefalee,greață,erupții cutanate și artralgii.

6.ZIDOVUDINAEste un analog al dezoxitimidinei.Se absoarbe bine,are o bună distribuție tisulară,pătrunde și în LCR.Se metabolizează prin glucocronoconjugare în ficat se elimină pe cale renală.Este primul medicament anti-retroviral intrat în clinică.Încetinește evoluția bolii și prelungește durata de viață a celor

infectați cu HIV.Rezistența este destul de frecventă.Efectele adverse constau în mielosupresie cu anemie macrocitară și neutropenie.Tulburările GI,cefaleea și insomnia dispar pe parcurs.

SINDROMUL DE IMUNODEFICIENŢĂ DOBÂNDITĂ ACUTĂ (SIDA)ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME (AIDS)

Este o afecțiune descoperită în anii 1980.În această scurtă perioadă a devenit una dintre cele mai davastatoare maladii din istoria omenirii.Este o boală provocată de virusul imunodeficienței umane sau HIV.Pe plan mondial se raportează până în prezent peste 42 mil infectați,peste 21 mil decese și peste 3 mil decese în fiecare an.Are o răspândire continuă și tot mai mare.În unele țări din Africa peste 30 % din populație este infectată cu HIV.Virusul HIV este un retrovirus care infectează celulele sistemului imun.Sunt infectate și distruse mai ales limfocitele T,subtipul CD4+.Particulele virale sunt compuse din două spirale ARN aflate într-un miez proteic și acoperite de un înveliș lipidic.HIV infectează celulele datorită unei glicoproteine aflate pe învelișul lipidic.Aceasta se numește gp 120 (are 120kD).HIV infectează îndeosebi LT CD4+ , care exprimă pe suprafață niște receptori.Sunt receptori pentru chemokine sau citokine cu proprietăți chemotactice.Acești receptori sunt CXCR4 și CCR5.Virusul infectează și macrofage și celule dendritice.Acestea din urmă sunt celule provenite din măduva hematogenă și au cîteva prelungiri subțiri.Au rolul de a prezenta Ag limfocitelor T.După legarea de receptorii celulelor,membrana virusului fuzionează cu cea a celulei și virusul pătrunde în citoplasmă.Aici virusul este dezvelit de către o protează virală și eliberează ARN viral.Se sintetizează o copie ADN a ARN viral cu ajutorul revers-transcriptazei.Acest ADN sintetizat este integrat în ADN celulei gazdă.ADN viral integrat este denumit provirus.Dacă aceste celule infectate precum LT,macrofage sau celule dendritice sunt agresate, de exemplu,de un agent microbian, ele reacționează prin producția de citokine.O consecință negativă a acestei reacții normale este că citokinele și însăși stimularea celulei determină activarea provirusului.Aceasta va conduce la producerea de ARN și proteine.Virusul este capabil să formeze miezul proteic care migrează la nivelul membranei celulare și primește învelișul lipidic de la celula gazdă.Virusul este complet și pregătit să infecteze o nouă celulă.HIV realizează o infecție latentă a celulelor sistemului imun.La un moment dat poate fi reactivat pentru a produce infecția virală efectivă.Odată declanșată boala HIV produce moartea celulelor infectate dar și aaltor limfocite neinfectate și se instalează o stare de imunodeficiență și

manifestările clinice ale SIDA.Infecția HIV se produce prin contact sexual,ace infectate folosite de dependenții de droguri,transplacentar,prin sânge și derivate de sânge

infectate.Caracteristica principală este susceptibilitatea mare la infecții și apariția unor forme de cancer – expresie a deficienței imune.

III.B.Inhibitoare ne-nucleotidice ale revers-transcriptazeiSunt medicamente care se leagă direct de revers-transcriptază.Împiedică sinteza ARN și ADN prin inhibiția polimerazei-ADN dependente.Produc diverse tulburări GI și erupții cutanate,uneori grave precum sindrom Stevens-Johnson.Produc interacțiuni cu enzimele CYP.Medicamentele sunt: Delavirdin,Efavirenz și Nevirapin;

III.C.Inhibitori de proteazeProteazele sunt enzime responsabile de clivarea moleculelor precursoare ale proteinelor ce formează core-ul virusului matur sau virionul HIV.Inhibiția acetor enzime conduce la apariția unor particule virale imature și lipsite de capacitate infectantă.Efectele adverse sunt multiple și multe interacționează cu enzimele CYP.Principalele medicamente sunt:1.Amprenavirul2.Indinavirul3.Lopinavir/Ritonavir = o combinație 100/400 mg ale celor două medicamente;4.Nelfinavirul5.Ritonavirul.

IV.Medicamente active pe virusurile Influenza (antigripale)Sunt trei tipuri de virus influenza, A,B și C funcție de nucelul sau miezul proteic.Virusul de tip A este cel care produce pandemii și are două subtipuri.Virusul posedă 16 H (hemaglutinine) și 9 N (neuraminidaze), proteinele de suprafață.Virusul influenza A infectează atât omul cât și o serie de animale.Virusul influenza B numai oamenii.1.Amantadina și RimantadinaÎmpiedică acoperirea cu învelișul glicoproteic al particulelor virale prin blocarea unui canal ionic pentru protoni.Această inhibiție are loc în interiorul celulelor infectate.Astfel este împiedicată replicarea virală.Dozele vor fi reduse la cei în vârstă,în caz de insuficiență renală și insuficiență hepatică.Tratamentul cu 100 mg de 2 ori pe zi sau 200 mg o singură doză/zi asigură o protecție de 70-90 % față de îmbolnăvire.Produc tulburări GI,toxictate nervos-centrală prin alterarea transmiterii DA-ergice.Manifestările nervoase constau în nervozitate,insomnie,cefalee;2.Zanamivir și OseltamivirSunt inhibitori de neuraminidază.Împiedică transmiterea infecției virale de la o celulă la alta.Împiedică răspândirea infecției cu virus A și B.Trebuie administrate precoce.Scad durata de evoluție a bolii (gripei).

V.Antivirale active pe virusurile hepatitice B și CIntroducerea acestor medicamente imunosupresive a ameliorat foarte mult prognosticul acestor bolnavi.1.Interferonul alfaInterferonii sunt citokine cu proprietăți antivirale,imunomodulatoare și antiproliferative.Interferonul alfa (IFN) se leagă de receptori de pe suprafața celulei și determină1.împiedică pătrunderea virusului;2.împiedică procesele de transcripție,translație și sinteză a proteinelor virale;3.crește activitatea fagocitară a macrofagelor;4.crește activitatea LT citotoxice;Există Interferonul alfa 2a și Interferonul alfa 2b.Ambele sunt active pe VHB și VHC.Se administrează pe cale sc și im.Efectele adverse:cefalee,frison,febră,mialgii și indispoziție la 30 % din pacienți.Interferonii se prezintă sub formă de fiole de 3,6,9 și 36 mil UI;

VI.Alte antivirale

RibavirinaEste utilă sub formă de nebulizare la copii cu infecție severă cu virusul sincițial respirator.A mai fost folosit în tratamentul infecției cu influenza A și B.Scade mortalitatea (pe cale iv) la cei cu febră Lassa și alte febre hemoragice.Pe cale inhalatorie este relativ bine tolerată.Produce totuși fenomene de iritație la nivelul conjunctivei și a căilor respiratorii.

ANTIHELMINTICELESunt medicamente folosite în infestațiile cu viermi (paraziți intestinali sau cu alte localizări).În trecut s-au folosit o serie de medicamente mai puțin active și mai toxice.Antihelminticele pot fi calsificate în 3 clase principale:I.Antihelminitice active pe nematodeII.Antihelmintice active pe cestodeIII.Antihelmintice active pe trematode și filariiI.Antihelmintice active pe nematode1.Mebendazolul (Vermox,Permax)Este un derivat de benzimidazol.Are un spectru antihelmintic larg pe nematode: Trichuris trichiuria,Ancylostoma duodenale,Ascaris lumbricoides și Enterobius vermicularis.Este activ și pe unii plathelminiți precum Echinoccocus,tenii.Medicamentul este captat de către parazit și împiedică captarea glucozei;în final se produce o degenerare a microtubulilor cu efect toxic.Se absoarbe slab din intestin (avantaj) iar alimentele cu grăsimi îi favorizează absorbția;

Indicații terapeuticeTricocefaloză 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3 zile.Ascaridioză și infecții cu Ancylostoma – aceleași doze.Oxiurază – 100 mg doză unică,vindecare în 90 % din cazuri.Este eficace în infestațiile cu etiologie multiplă.Toxicitatea sistemică este redusă la dozele obișnuite.În doze mari (în echinococoză) produce erupții cutanate,eozinofilie,febră,dureri musculare.S-au mai semnalat: iritație gastrică,tuse,glomerulonefrită;2.AlbendazolulAre un spectru asemănător cu mebendazolul.Este activ și pe Necator americanus și cestode – Taenia solium și Taenia saginata.Este de ales în infestația cu oxiuri unde asigură o vindecare de 100 % după o doză unică de 400 mg.Este eficace și în celelalte infestații,în aceași doză.Tratamentul în chistul hidatic durează mult,dozele sunt de 800 mg (30 de zile) iar vindecarea este 33-40 %.Rezultate favorabile se obțin în cisticercoza cu localizare nervos-centrală.În doze obișnuite și timp scurt este bine suportat.Poate să producă tulburări GI (dureri sau jenă epigastrică,diaree,greață) și cefalee.Este contraindicat în sarcină și la cei cu ciroză hepatică.3.TiabendazolulAre un spectru antihelmintic larg.Este și antiinflamator,analgezic și antipiretic.Este și imunomodulator.Indicația principală este în strongiloidoză.Este activ pe helminții intestinali și față de larvele cutanate.Este activ și în trichineloză.Poate fi util în cazurile de infestație multiplă.4.Levamisolul (Decaris)Este un derivat de aminotiazol,produce paralizia paraziților.Este un antihelmintic eficace pe nematode,mai ales pe Ascaris lumbricoides.Are proprietăți imunomodulatoare și stimulează imunitatea.Are eficacitae și în poliartrita reumatoidă.La adult este suficientă o doză unică de 150 mg iar la copii 3 mg/kg/zi asigură vindecarea infestației cu Ascaris lumbricoides în circa 90% din cazuri.Este bine tolerat.Alte antihelmintice: Pirviniul,Piperazina. Ambele produc paralizia

paraziților.

II.Antihelmintice active pe cestode1.NiclosamidaEste foarte eficace pe cestode precum Taenia solium și T.saginata,pe Diphyllobotrium latum (produce botriocefaloza) și Hymenolepsis nana.Inhibă procesele de fosforilare oxidativă și are un efect toxic letal asupra paraziților.Viermii suferă și o acțiune a enzimelor intestinale (proteaze).Este indicată în infestațiile cu germenii amintiți mai sus.Este bine suportată;2.MepacrinaEste un colorant acridinic de sinteză.A fost folosită și ca antimalaric ,schizontocid hematic.

Este indicată limitat în infestațiile cu tenii (T.solium,T.saginata) introdusă pe sondă duodenală.Doza este de 800 mg/zi la adult și 15 mg/kg/zi la copii.Este ficace și în tricomoniază;

III.Antihelmintice active pe treamatode și filarii1.DietilcarbamazinaEste eficace în infestațiile cu filarii (Oncocerca volvulus,Wuchereria).Este eficace numai in vivo iar mecansimul de acțiune nu se cunoaște.Este eficace și în infestațiile cu Trichinella spiralis,Tenia solium (larve).Efectele adverse sunt frecvente dar minore: slăbiciune,oboseală,artralgii2.PraziquantelulEste eficace pe trematode și cestode.Produce paralizia spastică a paraziților.Este foarte eficace în schizostomiază (40-60 mg/kg/zi).În infestațiile cu tenii – dozele sunt mai mici,de 10 mg/kg/zi.