CHIMIOTERAPIA ANTIINFECTIOASA

Definiie

Chimioterapia antiinfecioas este o modalitate de a combate infeciile provocate de ageni patogeni cu ajutorul substanelor chimice.

Chimioterapicele sunt M cu aciune toxic specific asupra microorganismelor patogene.Acestea sunt bacteriile,virusurile,ricketsiile,fungii,protozoarele i helminii.

Chimioterapicele,n sens mai larg,includ i citotoxicele anticanceroase.

Ideal ar fi ca aceste chimioterapice antiinfecioase s acioneze toxic selectiv asupra germenilor patogeni i s nu afecteze macroorganismul.

Exist 3 clase principale de chimioterapice:

1.Antibioticele

Sunt substane naturale produse de unele microorganisme sau obinute prin procese de semisintez,plecnd de la compuii naturali.Exist ns i antibiotice de sintez.Cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri precum Penicillium sau Streptomyces.Structura chimic este variabil.Unele sutn aminoacizi condensai sau polipeptide,altele sisteme inelare,iar altele sunt aminoglicozide.Principalele clase de antibiotice,dup structura chimic,sunt:

1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele,cefalosporinele,monobactamii i carbapenemele;

2.Aminoglicozide: gentamicina,streptomicina,neomicina,kanamicina etc;

3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) i antifungice (amfotericina B, nistatina);

4.Lincosamide: clindamicina,lincomicina;

5.Glicopeptide: vancomicina,teicoplanina;

6.Polipeptide: polimixinele,bacitracina;

Unele antibiotice precum cloramfenicolul i griseofulvina nu pot fi incluse n clasele amintite mai sus.2.Chimioterapicele de sintez

Sunt tot substane folosite n tratamentul infeciilor provocate de microbi,virusuri i alte microorganisme.Ele sunt obinute prin chimia de sintez.Dintre acestea fac parte:1.Sulfamidele i sulfonele;

2.Trimetoprimul;

3.Etambutolul,izoniazida ;

4.Chinolonele,nitrofurantoina;

Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene;

5.Unele antifungice precum ketoconazolalol,clotrimazolul i miconazolul;

6.Unele antiprotozoare precum metronidazolul;

3.Antisepticele i dezinfectantele

Sunt substane potenial toxice care se pot folosi numai pe suprafaa organismului,pe piele i mucoase.Au un efect relativ nespecific i distrug toate sursele de ageni patogeni.Antisepticele se utilizeaz numai pe suprafaa organismului uman sau animal.Dezinfectantele sunt mai toxice i se utilizeaz numai pe suprafaa obiectelor precum instrumentarul chirurgical.Practic,primele dou clase i anume antibioticele i chimioterapicele de sintez, sunt folosite n tratamentul bolilor infecioase sau n chimioterapia antiinfecioas.Generaliti

1.Spectrul de aciune reprezint totalitatea germenilor pe care acioneaz antibioticele i chimioterapicele de sintez.Spectrul de aciune poate fi ngust sau larg.

2.Efectul asupra germenilor poate fi de dou feluri: bactericid sau bacteriostatic.

Efectul bactericid const n intoxicarea letal ireversibil a germenilor microbieni.Exist un efect bactericid absolut,n care aciunea are loc chiar i pe germenii aflai n repaus,de exemplu,polimixinele i unul degenerativ-bactericid,care intereseaz populaiile microbiene n faza de multiplicare i care au metabolismul foarte activ,de exemplu,penicilinele i cefalosporinele.

Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele i cefalosporinele,polimixinele,streptomicina,gentamicina,rifampicina i bacitracina.

Efectul bacteriostatic const n mpiedicarea multiplicrii germenilor.Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele,sulfamidele,cloramfenicolul,eritromicina i clindamicina.

Nu exist o delimitare foarte strict ntre aceste dou aciuni.Unele bacteriostatice devin bactericide la concentraii de cteva ori mai mari dect cele minime inhibitorii.Cloramfenicolul poate aciona bactericid asupra meningococilor iar penicilina G sau benzilpenicilina poate aciona bacteriostatic asupra enterococilor.

3.Mecanismele generale de aciune

Unele inhib sinteza peretelui microbian penicilinele i cefalosporinele,vancomicina,bacitracina i cicloserina.Altele acioneaz asupra membranei celulei bacteriene polimixina,colistina

nistatina i amfotericina B,imidazolii.Altele inhib sinteza proteinelor bacteriene aminoglicozidele,tetraciclinele i cloramfenicolul,clindamicina,eritromicina i spectinomicina toate acestea inhib unele subuniti ribozomale.Consecutiv este blocat sinteza lanurilor polipeptidice.Altele inhib sinteza acizilor nucleici - trimetorpimul,sulfamidele,rifampicina,chinolonele i izoniazida.4.Rezistena microbian este capacitatea unui microb de a rezista la aciunea unui chimioterapic. a).Rezistena natural este un fenomen genetic ce caracterizeaz anumite tulpini sau specii bacteriene.De exemplu,bacilii G-negativi sunt naturali rezinteni la benzilpenicilin.Aceti germeni posed o membran extern puin permeabil pentru antibiotic.De asemenea,microbii sunt rezisteni la aciunea toxic a unor antibiotice polienice antifungice din cauz c nu conin ergosterol component prezent n membrana fungilor.b).Rezistena dobndit este un fenomen care se produce datorit unor

mutaii cromozomiale sau transferului de plasmide.Modificrile sau mutaiile cromozomiale pot conduce la instalarea brusc,dintr-o dat,sau lent a rezinstenei.Din prima categorie fac parte streptomicina,rifampicina,eritromicina, izoniazida i acidul nalidixic.n aceste cazuri rezistena este foarte mare i independent de concentraia de chimioterapic.Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepie carbenicilina),cefalosporinele (pentru germenii G-pozitivi),cloramfenicolul ,polimixinele i sulfamidele.Exist i un grup intermediar de chimioterapice la care rezistena se instaleaz printr-un numr mic de mutaii.De exemplu,cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele i aminoglicozidele;

Rezistena cromozomial este important n cazul gonococilor,enterococilor, Pseudomonas i Enterobacteriaceae.Plasmidele sunt fragmente de material genetic extracromozomial.Sunt molecule circulare de ADN din citoplasma bacterian.Ele conin secvene ADN care codeaz rezistena factor R sau secvene care asigur transferul rezistenei,de la o bacterie la alta.Rezistena plasmidic se transmite la germenii aceleiai tulpini i mai puin n cazul germenilor din specii / genuri diferite.Rezistena plasmidic se noteaz n cazul penicilinelor i cefalosporinelor, meticilinei, la eritromicin,aminoglicozide,sulfamide i trimetorpim,tetracicline i cloramfenicol.Uneori are caracter de multirezisten.Unele Enterobacteriaceae sunt rezistente la chimioterapice cu structur chimic foarte diferit.Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra germenilor microbieni sunt: 1.inactivarea de ctre enzimele bacteriene ( peniclinele i cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaz,cloramfenicolul de ctre acetiltransferaz etc.); 2.modificri ale permeabilitii i transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ rezistente la penicilin,cloramfenicol,tetraciclin i streptomicin); 3.modificri ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina i receptorul de pe subunitatea ribozomal 30 S).5.Efectele adverse

Sunt relativ frecvente chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogen;

Efectele toxice constau n ototoxicitate (aminoglicozide i vancomicin),nefrotoxicitate (aminoglicozide,vancomicin,polimixine i cefaloridin),neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilin convulsii),icterul (sulfamide,rifampicin,nitrofurnatoin,eritromicin estolat),afectarea toxic a ficatului (tetracicline),afectarea toxic a sngelui (cloramfenicol,sulfamide).Multe produc reacii locale iritative,induraii,noduli,tromboflebite (iv).Efectele alergice sunt frecvente n cazul penicilinelor i a clindamicinei.Relativ frecvente n cazul streptomicinei,la cefalosporine,sulfamide,acid nalidixic i unele antituberculoase.Manifestrile alergice constau n erupii cutanate,sensibilizare,febr,eozinofilie i,mai rar,oc anafilactic i boli imuno-alergice.Administrarea excesiv a antibioticelor cu spectru larg pe cale oral precum tetracicline,cloramfenicol i aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite i apariia de infecii grave cum ar fi enterit stafilococic,candidoze etc.Colita pseudomembranoas produs de Clostridium difficile este o consecin a tratamentului cu clindamicin,lincomicin,cefalosporine etc.n cazul infeciilor polimicrobiene ,prin distrugerea speciilor sensibile,este favorizat dezvoltarea de tulpini multirezistente.Hipovitaminoza K i a complexului B sun alte consecine ale terapiei excesive cu antibiotice.Reacia Jarisch-Herxheimer este o reacie care const n agravarea tabloului clinic i chiar apariia strii de oc endotoxinic.Se datoreaz eliberrii masive de endotoxine ,prin bacterioliza intens,n cazul folosirii unor doze mari de antibiotice;

Apare mai ales la nceputul tratamentului unor boli precum sifilis,bruceloz,septicemii,leptospiroz,febr tifoid.6.Administrarea local a chimioterapicelor

Poate conduce la instalarea rezistenei i la hipersensibilizare,cu apariia de reacii alergice.Nu este recomandabil de rutin.Exemple de antibiotice care se folosesc pe cale cutanat: bacitracina + neomicina,teraciclina,eritromicina etc.Un efect local este i n cazul administrrii neomicinei pe cale oral .Ea nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea este indicat pentru sterilizarea tubului digestiv naintea intervenii lor pe colon.7.Administrarea profilactic a chimioterapicelor

Este indicat n cteva situaii particulare precum:

1.Profilaxia reumatismului articular acut;

2.Profilaxia malariei,tuberculozei,sifilisului,scarlatinei i tusei convulsive;

3.Profilaxia infeciilor postoperatorii,n cazul interveniilor pe colon i a celor ginecologice;

4.Profilaxia endocarditei la pacienii cu valvulopatii i care sunt supui unor manopere stomatologice (extracii dentare);

8.Asocierea chimioterapicelor

n general se prefer tratamentul unei infecii cu un singur antibiotic sau chimioterapic.n practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri;

n cazul asocierilor ,de 2 sau 3 chimioterapice, exist cteva regului generale,clasice,astfel:

1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide de tipul penicilinelor i cefalosporinelor,streptomicinei,gentamicinei i a altor aminoglicozide se pot asocia ntre ele.Produc un sinergism ,fie de adiie,fie de potenare.2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia ntre ele ns au un risc foarte mare de efecte adverse grave;

3. Cele bacteriostatice tetraciclinele,cloramfenicolul,eritromicina i alte macrolide,lincomicina,clindamicina,sulfamidele i trimetoprimul se pot asocia ntre ele.Dau un sinergism aditiv.Uneori pot fi antagoniste;

4. Nu se asociaz bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide;

5. Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibil;

6. Nu se asociaz chimioterapicele cu acelai profil toxic pentru organismul gazd (nefrotoxicitate,ototoxicitate,toxicitate hematologic);

Exemple de asocieri

n infecii grave trebuie s acoperim un spectru antimicrobian ct mai larg,pn la stabilirea agentului patogen cauzal.De exemplu asocierea Oxacilin + Gentamicin;

n infeciile polimicrobiene din peritonite ( prin perforaia intestinal),endometrite i infeciile ginecologice se recomand asocieri de tipul: Clindamicin/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilin (active pe

anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicin (sau alt aminoglicozid),activ pe Enterobacteriaceae;

n infeciile la neutropenici (cauzate de E.coli,Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa) se prefer o asociere de tipul: 1.Penicilin antipseudomonas + Aminoglicozid/Cefalosporin i 2.Cefalosporin + Aminoglicozid;

n endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilin + Streptomicin im.n endocardita cu enterococ: Penicilin + Gentamicin;

Completare la spectrul antimicrobian

Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia.

Sensibilitatea agentului cauzal se determin metode difuzimetrice sau prin metoda rondelelor.Este important stabilirea prin tehnicile de diluie n medii lichide a chimioterapicelor a dou mrimi i anume:1. CMI = concentraia cea mai mic care mpiedic dezvoltarea vizibil a culturii microbiene dup 18-24 de ore de incubaie i 2. CMB = concentraia cea mai mic necesar sterilizrii mediului (sau care scade cu 99,9 % numrul bacteriilor).ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE

Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina.Benzilpenicilina este un antibiotic natural obinut din speciile de mucegai Penicillium notatum i P.chrysogenum.Nucleul de baz este acidul 6-aminopenicilanic.Structura de baz a peniclinelor conine un nucleu tiazolidinic i unul beta-lactamic.Clasificarea antibioticelor beta-lactamice

I.Dibactami

1.1.Penicline (penami)

1.1.1.Benzilpenicilina i alte peniciline asemntoare

1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline)

1.1.3.Peniciline cu spectru lrgit (aminopeniciline)

1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline)

1.1.5.Peniciline active fa de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline)

1.2.Cefalosporine (cefeme),inclusiv compuii nrudii cefamicine,oxacefalosporine i carbacefeme

1.2.1.Cefalosporine de generaia I

1.2.2.Cefalosporine de generaia a-II-a

1.2.3.Cefalosporine de generaia a-III-a

1.2.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a

1.3.Carbapenemi (imipenem i alii)

II.Monobactami (aztreonam i alii)

Clasificarea penicilinelor dup spectrul antibacterian

1.Benzilpenicilina (penicilina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V) sunt antibiotice cu spectru raltiv ngust: coci gram-pozitiv,coci gram-negativ,bacili gram-pozitiv,actinomicete,treponeme i leptospire;

2.Peniciline antistafilococice (meticilina,oxacilina,cloxacilina,dicloxacilina i flucloxacilina) au un spectru similar cu al benzilpenicilinei,n plus fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regul rezistente la benzilpenicilin);

3.Peniciline cu spectru lrgit (ampicilina i amoxicilina) sunt active pe germenii gram-pozitiv i cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ);

4.Peniciline cu spectru lrgit active fa de Ps.aeruginosa (carbenicilina,ticarcilina i piperacilina) sunt active pe muli germeni microbieni,ndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas;

5.Peniciline cu spectru ngust (mecilinamul) active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae;

PENICLINELE NATURALE

Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri P.notatum i P.chrysogenum.Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V).Penicilina G se administreaz pe cale parenteral (im,iv) iar peniclina V pe cale oral.Benzilpenicilina se absoarbe bine dup injecia im,se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice (30-60 %),ptrunde i n LCR dac meningele este inflamat,realizeaz concentraii ridicate n bil,urin.Se metabolizeaz redus,se excret n mare parte nemodificat pe cale renal ,prin secreie tubular (80 %) i prin filtrare glomerular, restul.Din cauza vitezei mari de eliminare,benzilpenicilina trebuie administrat la intervale de 4-6 ore.Benzilpenicilina se dozeaz n UI.1UI = cantitatea minim de penicilin care inhib dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ aureu suspendat n 50 ml de bulion.1UI = 0,6 (g penicilin G;

Spectrul antibacterian cuprinde coci gram-pozitivi (streptococ,pneumococ i unele tulpini de stafilococ),coci gram-negativ (meningococ,gonococ) i bacili gram-pozitivi (bacilul difteric,bacilul tetanic,antraxul,bacilul gangrenei gazoase,listeria ).Este activ i fa de leptospire,treponeme i actinomicete.Nu este activ i n general,penicilinele naturale, pe bacilii gram-negativi,bacilul Koch,ricketsii,virusuri,fungi i protozoare.Nu este activ pe stafilococii secretori de beta-lactamaz (penicilinaz).Mecanismul de aciune nu este pe deplin elucidat.Se consider c benzilpenicilina (i penicilinele n general) acioneaz toxic degenerativ asupra germenilor microbieni .Au un efect bactericid n faza de multiplicare logaritmic (maximum de sintez a peretelui microbian).Penicilinele acioneaz prin legarea de unele proteine membranare specifice,inhibarea unei enzime denumit transpeptidaz i activarea unor autolizine (mureinhidrolaze);

Penicilinele prezint o analogie (asemnare) structural cu poriunea D-alanil-D-alanin a transpeptidazei de care se leag covalent.Aceasta conduce la inhibiia transpeptidazei i blocarea formrii unror legturi transversale care asigur soliditatea peretelui.n continuare sunt activate unele enzime autolitice,care favorizeaz liza bacterian i deci,efectul bactericid;

Bacilii gram-negativi posed o membran fosfolipidic suplimentar,situat la exteriorul peretelui celular.Aceasta acioneaz ca o barier care mpiedic ptrunderea penicilinei pn la receptorii de pe membrana citoplasmatic;

Indicaii terapeutice: pneumonii,meningit,angine,erizipel,scarlatin,endocardit,peritonite,septicemii,sifilis,antrax,gangrena gazoas,tetatos,difterie.Este eficace i n unele abcese,flegmoane,otite i sinuzite cu germeni sensibili.Este eficace i pe unele tulpini de stafilococ.Este eficace n asociere cu streptomicina n endocardita enterococic;

Efectele adverse sunt frecvente,n special cele de natur alergic.Terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani.Pot s apar la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fr antecedente.Antigenitatea penicilinelor este cauzat fie de molecula de antibiotic nemodificat dar,mai ales,de unii metabolii,care funcioneaz ca haptene ce se leag covalent de proteinele organismului.Determinantul antigenic major = peniciloilamida,care rezult prin desfacerea inelului beta-lactamic.Peniciloilamida se leag de proteinele din organism i determin cele mai frecvent sensibilizarea pacienilor;

Determinanii antigenici minori sunt: benzilpenicilina,acidul penicilanic i acidul peniciloic (plus ali produi de metabolism).Hipersensibilitatea la penicilin este dificil de diagnosticat.Testarea cutanat este recomandabil n toate cazurile de antecedente alergice.Se administreaz intradermic 0,02 ml din soluia ce conine 100 UI/ml.Dac rezultatul este negativ penicilina se poate administra,cu pruden.Reaciile alergice constau n eritem cutanat,urticarie i alte erupii cutanate,bronhospasm.ocul anafilactic este o manifestare alergic extrem de grav,cu potenial letal;

Tratamentul alergiei la penicilin:

1.sistarea antibioticului;

2.antihistaminice precum loratadin sau desloratadin 10 mg po;

3.glucocorticoizi n doze de 100-200 -500 mg iv (perfuzie iv);

4.adrenalin,0,3-0,5 ml iv (din soluia 1/10000) sau 0,1-0,3 mg sc (1/1000);

Efectele adverse toxice ale penicilinei sunt mai puin prezente.Benzilpenicilina,n doze foarte mari,de 20-40-80 mil UI pe cale iv/zi,poate produce convulsii.Dozele foarte mari pot fi periculoase,fie prin coninutul mare n Na+ (n cazul penicilinei G sodice),fie prin K+ n cantiti mari (n cazul penicilinei G potasice).Reacia Jarisch-Herxheimer apare la nceputul tratamentului sifilisului.manifestrile constau n febr,frison,mialgii,cefalee,artralgii i uneori colaps i evoluie fatal.Benzilpenicilina se prezint sub form de penicilina G sodic i potasic,flacoane de 400 000 UI,1 000 000 UI i 5 000 000 UI.Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale im la fiecare 4-6 ore,n infeciile obinuite (infecii streptococice).n infeciile grave,meningita cu pneumococ,dozele sunt de 20-40 mil UI/zi n perfuzie iv,fracionate la 2-3 ore interval.n meningita cu meningococ dozele sunt de 10-24 mil UI/zi n perfuzie iv,timp de 2 sptmni.n endocardita cu Streptococcus viridans dozele sunt de 6-10 mil UI + 1 g Streptomicin/zi,timp de 2 sptmni.Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilin natural care se absoarbe bine din intestin (nu este distrus se acidul clorhidric din stomac).Se administreaz pe cale oral sub form de sare potasic,comprimate de 400 000 UI.Este indicat n infecii mai uoare,faringite,otite,sinuzite i la copii.n faringita streptococic i n scarlatin dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile.Este util i profilactic la valvulari care sufer intervenii stomatologice.Feneticilina este tot tot o penicilin activ pe cale oral.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD)

Sunt dou medicamente i anume procainpenicilina (Efitard) i benzatinpenicilina (Moldamin).Procainpeniclina este indicat ,fie n infecii uoare,fie profilactic.Este eficace n uretrita gonococic necomplicat,pe cale im.Este potenial alergen,att prin penicilina G ,ct i prin procaina care se afl cantiti de 240 mg la fiecare 600 000UI.Benzatinpenicilina este indicat profilactic la cei cu angine streptococice,pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut,1,2 mil UI /sptmn,timp ndelungat,chiar i un an.Este indicat i pentru tratamentului sifilisului,2,4 mil UI im la fiecare 4-5 zile.Poate produce boala serului ca efect advers.Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilin i la copii sub 3 ani (Moldamin).PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE

Sunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ.Se mai numesc peniciline de tip M pentru c primul reprezentant a fost meticilina.Meticilina nu se mai folosete astzi pentru c produce nefrit interstiial.1.Oxacilina

Prezint dou avantaje fa de benzilpenicilin i anume,se poate administra pe cale oral i rezist la aciunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni.Spectrul de aciune este asemntor cu al penicilinelor naturale.Este activ i pe germeni care secret beta-lactamaz;

Indicaii terapeutice:pneumonii,bronhopneumonii,abcese pulmonare,osteomielit,endocardite,furunculoz,plgi infectate i infecii mixte.Efecte adverse: tuburri digestive,cu grea,vrsturi i diaree i,uneori,rezisten ncruciat cu alte peniciline antistafilococice.Se impune pruden la nou-nscui,sugari i copii i n caz de afectare hepatic.Este contraindicat la gravide n primele 4 luni de sarcin.Oxacilina se poate administra pe cale oral sau pe cale parenteral ,im sau iv.Dozele sunt de 250-500 mg pe cale oral la fiecare 6 ore la adult i 100-300 mg/kg/zi la copii.2.Cloxacilina

Are o absorbie digestiv mai bun i are un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazo-secretori.Este indicat n infecii stafilococice pulmonare,stafilococii cutanate,arsuri suprainfectate.Efectele adverse constau n tulburri digestive,reacii alergice,suprainfecii cu ciuperci.Este contraindicat n caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline i cefalosporine,n caz de nefropatii,hepatopatii i la nou-nscui.Se poate administra pe cale oral i pe cale parenteral n injecii im.Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei iar la copii doza este de 50 mg/kg/zi;

3.Dicloxacilina

Are proprieti similare oxacilinei i cloxacilinei.Se poate administra pe cale oral sau parenteral.4.Flucloxacilina

Are proprieti similare cu oxacilina.5.Nafcilina

Absorbia pe cale digestiv este incomplet i de aceea se prefer administrarea parenteral,pe cale im sau n perfuzie iv.Este foarte activ pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor.PENICLINE CU SPECTRU LRGIT

Sunt tot peniciline de semisintez.Sunt active n mod deosebit pe bacilii gram-negativi.Se mai numesc aminopeniciline .Cele mai importante sunt ampicilina i amoxicilina.1.Ampicilina

Se absoarbe foarte bine pe cale oral ns absorbia este relativ lent.Are o bun distribuie tisular,se elimin pe cale renal i biliar.Spectrul de aciune este unul lrgit ceea ce nseamn c este activ pe cocii gram-pozitiv i gram-negativ i pe bacilii gram-pozitiv i gram-negativ.Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A,streptococul viridans,enterococul,pneumococcul,gonococcul i meningococul.Este activ pe bacilul crbunos,clostridii,Bordetella,Salmonella,Shigella,Brucellea i Hemophillus influenzae.Totui,germenii gram-pozitivi sunt mai puin sensibili n comparaie cu benzilpenicilina.Ampicilina este activ i pe unele tulpini de Escherichia coli.Indicaii terapeutice: infecii urinare acute cu colibacili,enterococi i proteus,cistite i pielonefrite,infecii intestinale,colecistite i angiocolite.Alte indicaii sunt: bronite cronice i broniectazii,abcese,flegmoane,furunculi,infecii chirurgicale i piodermii.Este eficace pentru sterilizarea purttorilor de bacili tifici n doze de 75-100 mg/kg/zi timp de cteva sptmni.Este relativ bine tolerat pe cale oral;

Efectele adverse constau ndeosebi n manifestri alergice comune penicilinelor n general.Poate s produc suprainfecii cu candida.Este contraindicat n infeciile cu germeni rezisteni ,la persoane cu alergie la peniciline i la gravide n primele 4 luni de sarcin.Ampicilina se poate administra pe cale oral sau parenteral.Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale oral,fracionate la 6 ore.La copii doza este de 100 mg/kg/zi.Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamaz denumit sulbactam.Ampicilin + Sulbactam = Sultamicilina pentru administre injectabil,im sau iv.Proporiile sunt de 250/500 mg,500/1000 mg i 1000/2000 mg sulbactam/ampicilin.Bacampicilina este o proampicilin inactiv pn dup absorbie i metabolizare.Prin hidroliz elibereaz ampicilin.2.Amoxicilina

Are structura asemntoare cu a ampicilinei.Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv i realizeaz concentraii crescute n urin,fiind foarte eficace n infeciile urinare.Are spectrul de aciune i indicaiile ampicilinei.Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamaz d natere la un compus cu proprieti antibacteriene marcate.Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin sau Amoksiklav.Amoxicilin 300 mg,500 mg i 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg,125 mg i 125 mg pe un comprimat.Alte forme sunt siropul 312 mg/5 ml i flacoane injectabile de 600 mg (500 mg+100 mg) i de 1200 mg (1000 mg +200 mg).Dozele se stabilesc n funcie de severitatea infeciei,de obicei un comprimat de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore.PENICILINE ACTIVE FA DE PSEUDOMONAS

Sunt antibiotice active pe multe bacterii gram-pozitive,pe foarte muli germeni gram-negativi i sunt active ndeosebi fa de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa.Bacilul piocianic este cauza unor infecii intraspitaliceti foarte grave.Este vorba de infecii la pacienii cu arsuri pe mari suprafee i infecii la pacienii cu imunitatea compromis,ndeosebi la cei care urmeaz chimioterapie anticanceroas.Sunt dou clase de antibiotice: carboxipenicline (carbenicilina i ticarcilina) i ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina i piperacilina).1.Carbenicilina

Este foarte activ pe germenii gram-negativi i nu se absoarbe pe cale oral.Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa,Proteus i Escherichia coli.Indicaii terapeutice: infecii n sfera genital i urinar,artrite piogene,arsuri infectate,septicemii,meningite i infecii cu etiologie multipl,inclusiv cu anerobi,intraabdominale sau ginecologice.Indicaia principal este tratamentul infeciilor cu Pseudomonas.Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi n administrare injectabil,im sau n perfuzie iv.n infeciile sistemice grave sau n cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi,fracionate la 4-8 ore.n infeciile grave cu Pseudomonas se asociaz cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im;

Efecte adverse constau n manifestri alergice cutanate.n doze mari are aciune antiagregant plachetar i prelungesc timpul de sngerare.Afectarea ficatului i a rinichiului cu nefrit interstiial i convulsiile apar tot la doze mari.2.Ticarcilina

Este mai potent dect carbenicilina.Indicaii terapeutice: septicemii,infecii ale pielii i esuturilor moi,infecii urinare cu germeni sensibili,infecii cu Pseudomonas,enterococ i germeni anaerobi i infecii respiratorii.Se administreaz n perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore.Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor.n doze mari poate produce convulsii.n asociere cu clavulanatul de potasiu este activ pe germenii penicilinazo-secretori.Astfel asocierea este util n infecii nozocomiale,infecii ale oaselor i articulaiilor,infecii severe ale pielii i esuturilor moi,infecii urinare,intraabdominale i ginecologice.n cazul infeciilor la cei cu imunitatea deprimat ca i n infeciile cu Pseudomonas este eficace n asociere cu un aminoglicozid precum gentamicina.3.Piperacilina

Este un derivat piperazinic al ampicilinei.Are proprieti similare carbenicilinei i ticarcilinei.Are un spectru sililar carbenicilinei ns potena este superioar.Este mai activ fa de Pseudomonas,enterococi i Klebsiella.Indicaii terapeutice: infecii ale pielii i esuturilor moi,infecii intraabdominale i ginecologice,infecii ale oaselor i articulaiilor i infecii gonococice.Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi pe cale im,fracionate la 4-6 ore.Asocierea cu tazobactam o face mai activ asupra germenilor secretori de beta-lactamaz.Piperacilina i tazobactamul se asociaz n proporiile 2 g/250 mg,3 g/375 mg sau 4 g/500 mg.Este foarte eficace n infeciile cu Pseudomonas i la cei cu imunitatea deprimat,n asociere cu un aminoglicozid;

5.Azlocilina

Este similar piperacilinei.Este indicat n infecii grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gram-negativi,infecii urinare,infecii pulmonare i la cei cu neutropenie sau cu imunitate compromis.Este foarte eficace n asociere cu un aminoglicozid.PENICILINE ACTIVE FA DE ENTEROBACTERIACEAE

1.Mecilinamul

Are un spectru relativ ngust,fiind activ pe bacterii gram-negative,mai ales

Escherichia coli,Enterobacter,Salmonella,Shigella,Klebsiella etc;

Este util asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice.Asocierea este sinergic.Este indicat n infeciile urinare cu germeni sensibili.Se administreaz n doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore pe cale im sau n perfuzie iv.2.Pivmecilinamul

Este un ester al mecilinamului.Prin hidroliz elibereaz mecilinam n organism.Este indicat n infecii urinare i n salmoneloze.

CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice care fac parte din familia beta-lactaminelor.Structura chimic este asemntoare cu a peniclinelor.Nucleul de baz este acidul 7-aminocefalosporanic;

Cefamicinele sunt compui naturali sau de semisintez care au n plus o grupare metoxi- n poziia 7.Oxacefalosporinele sunt compui de semisintez care au un atom de oxigen n locul S din poziia 1.Carbacefemele au o grupare metilen n poziia 7Toi aceti compui sunt reunii sub denumirea de cefalosporine sau cefeme.Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus.Prin diverse substituii la nivelul celor doi radicali R1 i R2 rezult compui cu aciune antibacterian mult mai mare dect a compuilor naturali,de cteva sute de ori.De asemenea i toxicitatea este mai sczut.Cefalosporinele se clasific n dou moduri:

I.Dup calea de administrare

I.1.Cefalosporine active pe cale oral: cefalexin,cefaclor,cefuroxim axetil;

I.2.Cefalosporine active pe cale parenteral : cefalotina, cefamando l,ceftazidim ,cefoperazon ,ceftriaxon etc.;II.Dup criteriul clinico-biologicII.1.Cefalosporine de generaia I-a

II.2.Cefalosporine de generaia a-II-a

II.3.Cefalosporine de generaia a-III-a

II.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a

Cefalosporinele acioneaz bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generaia I-a

Dintre acestea fac parte urmtoarele:cefadroxilul,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina i cefradina.Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum pneumococi,streptococi,stafilococi.Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent.E.coli,K.pneumoniae i Proteus mirabilis sunt deseori sensibile.Sunt puin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,Proteus indol-pozitiv,Enterobacter,Serratia marcescens,Citrobacter i Acinetobacter.Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus i peptostreptococcus sunt sensibili.Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis.Cefalexina,cefradina i cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv.Realizeaz concentraii foarte ridicate n urin.n majoritatea esuturilor concentraiile sunt mai sczute dect cele plasmatice.Cefalexina i cefradina se dau pe cale oral n doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi).Cefadroxilul 0,5-1 g de dou ori pe zi.Se excret mai ales prin filtrare glomerular i secreie tubular.Probenecidul inhib secreia tubular i poate astfel asigura concentraii plasmatice crescute.n caz de insuficien renal dozele trebuiesc reduse.

Cefazolina este singura cefalosporin parenteral n uz din aceast generaie.Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore.Se poate administra i im.n caz de alterare a funciei renale se vor reduce dozele.Indicaii terapeutice.Dei au un spectru antibacterian larg i o toxicitate redus se folosesc rareori ca medicaie de prim alegere.Cele orale sunt indicate n infecii de tract urinar,celulite i abcese ale esuturilor moi de etiologie stafilococic sau streptococic.Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infeciilor chirurgicale.Cefazolina este de ales i n infecii cu K.pneumoniae,infecii streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilin.Nu ptrunde n LCR i nu este indicat n meningit.Poate fi alternativ la penicilinele antistafilococice la pacienii alergici la penicilin.Cefalosporine de generaia a-II-a

Dintre acestea fac parte cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful i ceforanidul.De asemenea,mai fac parte i civa compui cu asemnri structurale cefamicinelor precum cefoxitina,cefotetanul i cefmetazolul ,active mai ales pe anaerobi.Cefalosporinele acestei generaii reprezint un grup eterogen,cu deosebiri foarte mari n ce privete activitatea antimicrobian,farmacocinetica i toxicitatea.Sunt active pe germenii sensibili la cele de generaia I-a.n plus asigur i o acoperire larg pe germenii gram-negativi.Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotin;

Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul i ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis.n schimb,cefotetanul,cefoxitina i cefmetazolul sunt active pe B.fragilis i unele tulpini de Serratia i mai puin pe H.influenzae.Nu sunt active pe enterococi i pe Ps.aeruginosa.Nu sunt indicate n infeciile cu Enterobacter chiar dac in vitro unele specii de enterobacter sunt active .Explicaia este aceea c se instaleaz repede rezisten,prin secreia de beta-lactamaz mediat cromozomal.Farmacocinetic.Doze.

Cefaclorul,cefuroxima axetil i loracarbeful sunt eficace pe cale oral.Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi fracionate n 2-4 doze la adult.La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi,maximum 1 g/zi.Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezisteni la penicilin cu excepia cefuroximei axetil.Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamaz i deci i eficacitatea este foarte slab;

Pentru cele injectabile se prefer calea iv deoarece injecia im este dureroas.Dozele i intervalul dintre acestea variaz cu fiecare compus.Toate se elimin renal iar dozele vor fi reduse n caz de afectare renal;

Indicaii terapeutice: infecii respiratorii (bronite,pneumonii),sinuzite i otite provocate de germeni care secret penicilinaz cum ar fi H.influenzae,Moraxella catarrhalis.De asemenea sunt indicate n peritonite cu etiologie multipl inclusiv anaerobi (B.fragilis),mai ales cefoxitinul,cefotetanul i cefmetazolul.Cefuroxima este eficace n pneumonii produse de H.influenzae i K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinaz) i de pneumococi penicilino-rezisteni.Cefuroxima este puin eficace n meningite dei traverseaz bariera HE.Cefalosporine de generaia a-III-a

Din aceast clas fac parte urmtoarele cefalosporine: cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpodo-xima proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten i moxalactam;

Acoper un spectru mare de germeni gram-negativ i ptrund n LCR;

Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens i Providencia dei se pot selecta tulpini care secret cefalosporinaz.Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus i Neisseria care secret beta-lactamaz.Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona i ceftazidima.Unele tulpini de Serratia,Providencia i Citrobacter secret cefalosporinaz i astfel devin rezistente.Ceftizoxima i moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;

Cteva sunt active pe cale oral cefixima,cefdinir,ceftibutenul.Farmacocinetic.Doze.

Ptrund foarte bine n lichidele i esuturile organismului.Realizeaz concentraii ridicate n LCR (cu excepia cefoperazonei),sunt eficace pe foarte muli germeni microbieni inclusiv gram-negativi cu excepia Ps.aeruginosa i n caz de meningit.Au un T1/2 variabil i astfel intervalul dintre doze difer de la un compus la altul.Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore.Se poate injecta o singur dat n 24 de ore n doze de 15-50 mg/kg/zi.O doz de 1 g/zi este suficient pentru multe infecii grave.n caz de meningit doza este de 4 g/zi.Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore.Se administreaz n doze de 25-100 mg/kg/zi fracionate la 8-12 ore interval.Celelalte cefalosporine din generaia a-III-a au un T1/2 de cca 1 or iar dozele sunt cuprinse ntre 2-12 g/zi fracionate la 6-8 ore,n funcie de severitatea infeciei.Cefoperazona i ceftriaxona se excret mai ales pe cale biliar i deci nu este nevoie s reducem dozele n caz de suferin renal.Indicaii terapeutice

Sunt indicate n foarte multe infecii grave.Totui,tulpinile care secret beta-lactamaze pot fi insensibile.Vor fi evitate n infeciile cu enterobacter deoarece rezistena se instaleaz repede chiar dac in vitro aceste tulpini sunt sensibile.Ceftriaxona i cefotaxima sunt indicate n meningite cu pneumococi i meningococi,H.influenzae i bacili gram-negativi.Nu sunt indicate n meningita cu L.monocytogenes.Ceftriaxona i cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi-penicilino rezistente.Sunt indicate ca terapie empiric n cazul infeciilor pneumococice.Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilin necesit asocierea vancomicinei.Sunt indicate n infecii severe,sepsis de etiologie neprecizat ca terapie empiric;

La pacieni cu imunitatea deprimat sunt recomandate asocieri cu aminoglicozide;

Alte indicaii sunt: septicemii,meningite,infecii osteo-articulare,penumonii,infecii urinare i ginecologice, mai ales cele cu germeni G-negativiSunt indicate i pentru profilaxia infeciilor n chirurgia cardiac i osteoarticular;

Cefalosporine de generaia a-IV-a

Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase.Este mult mai rezistent la beta-lactamaze.Este foarte activ pe Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus i Streptococcus pneumoniae.Sunt foarte sensibile Hemophillus i Neisseria.Ptrunde foarte bine n LCR.Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimin pe cale renal i are un T1/2 de 2 ore.Este eficace,spre deosebire de ceftazidim,pe streptococi-penicilino-rezisteni i n infeciile cu enterobacter.Pentru alte indicaii este similar cefalosporinelor de generaia a-III-a.Este indicat n infecii intraspitaliceti,infecii cu bacili gram-negativi,bacterii gram-pozitive i cu Ps.aeruginosa.n acest ultim caz se asociaz cu aminoglicozide.Efectele adverse ale cefalosporinelor

Majoritatea constau n reacii alergice sau reacii de hipersensibilitate similare penicilinelor.Acestea constau n anafilaxie,febr,erupii cutanate,nefrita,granulocitopenie i anemie hemolitic.Alergia ncruciat ntre peniciline i cefalosporine este posibil (5-10 %).Pacienii cu antecedente de oc anafilactic la penicilin nu vor primi cefalosporine;

Toxicitatea se manifest prin nefrit interstiial i chiar necroz tubular.Pentru aceste motive cefaloridina a fost retras de pe pia.Fenomene de dismicrobism,suprainfecii cu enterococi,candida i colit pseudomembranoas i hipovitaminoz K ,ndeosebi dup cele de generaia a III-a.Hipoprtrombinemie i sngerri (cefamandol,cefotetan,cefoperazona),reacii de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales n cazul celor care conin un nucleu metiltiotetrazolic.Tot acestea produc i hipoprotrombinemie.Iritaie i durere local n cazul injeciilor im i tromboflebit n cazul injeciilor iv.MONOBACTAMII

Au o structur monociclic i anume conin un inel beta-lactamic.Au o anumit rezisten fa de beta-lactamazele induse de germenii G-negativi.Sunt activi pe germenii gram-negativi inclusiv pe tulpini de Serratia i Pseudomonas.Nu sunt activi pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi.Aztreonamul este singurul antibiotic din aceast grup.Se extrage din Chromobacterium violaceum.Are un spectru antimicrobian asemntor cu aminoglicozidele.Este indicat n meningite,septicemii,peritonite,pielonefrite cu bacili gram-negativi.Se administreaz pe cale iv ,1-2 g la fiecare 8-12 ore.Este bine tolerat i de pacienii alergici la penicilin;

CARBAPENEMII

Sunt antibiotice asemntoare celor beta-lactamice.Imipenemul este un derivat de tienamicin,care se obine din Streptomyces cattleya.Cele mai importante carbapeneme sunt imipenemul,ertapenemul i meropenemul.1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ i stafilococ),G-negativi (inclusiv Ps.aeruginosa) i anaerobi.Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaz,o enzim dela nivelul tubilor renali.Din acest motiv n clinic se folosete mpreun cu un inhibitor al acestei enzime i anume cilastatinul ,n cantiti egale,250/250 mg sau 500/500 mg.Preparatele comerciale se numesc Tienam( sau Primaxin( .Combinaia imipenem + cilastatin este foarte eficace n infecii respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii),infecii ale tractului urinar,intraabdominale,ginecologice,ale pielii i esuturilor moi,infecii ale oaselor i articulaiilor,septicemii.Se impune pruden n folosirea combinaiei n terapia empiric a infeciilor grave la pacieni care au primit recent antibiotice beta-lactamice deoarece exist riscul unor infecii grave cu germeni rezisteni la cefalosporine i/sau penicline.2.Meropenemul este similar imipenemului.Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi i mai puin pe germenii G-pozitivi.Nu necesit asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei deoarece nu este metabolizat de ctre acest enzim.3.Ertapenemul (Invanz() difer fa de imipenem i meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare.Este suficient o singur doz pe 24 de ore.Este mai puin eficace fa de Ps.aeruginosa i Acinetobacter;

Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae i anaerobi ,fapt ce-l face foarte util n infecii intraabdominale i pelviene precum peritonite i infecii ginecologice.Carbapenemele ptrund bine n esuturile i lichidele organismului,inclusiv n LCR;

Imipenemul i meropenemul sunt indicate n infecii cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice,n infeciile cu etiologie mixt (anaerobi + aerobi).Ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa.Efectele adverse cele mai frecvente ,mai ales pentru imipenem,sunt: grea,vom,diaree,erupii cutanate i reacii la locul injeciei.La cei cu insuficien renal imipenemul poate cauza convulsii.Ertapenemul i meropenemul produc convulsii mai puin.Pacienii alergici la penicilin pot s fie alergici i la carbapenemi;

INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZ

Sunt 3 substane : acidul calvulanic,sulbactamul i tazobactamul.Au structur asemntoare nucleului beta-lactamic.Au slab aciune antibacterian,n schimb,posed aciune intens asupra unor beta-lactamaze.Sunt foarte active pe beta-lactamazele mediate plasmidic care hidrolizeaz ceftazidima i cefotaxima.Sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi,H.influenza,N.gonorrhoeae,Salmonella,Shigella,E.coli i K.pneumoniae.Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial i induse de bacilii G-negativi (Enetrobacter,Acinetobacter i Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generaia a-II-a i a-III-a.ntre cei 3 inhibitori exist diferene minime n ce privete proprietile farmacologice,potena,stabilitatea i activitatea.Toate acestea au o semnificaia clinic minor.Sunt disponibile n diverse combinaii cu penicilinele specifice.Exist cteva exemple astfel:1.Amoxicilin + Clavulanat de potasiu2.Ampicilin + Sulbactam3.Piperacilin + Tazobactam4.Ticarcilin + Clavulanat de potasiuCombinaiile de peniciline i inhibitori de beta-lactamaz sunt indicate n terapia empiric a multor infecii,infecii cu etiologie mixt (aerob i anaerob) precum cele intraabdominale (peritonite i infecii la pacieni cu imunitatea compromis.ALTE ANTIBIOTICE CARE ACIONEAZ PE PERETELE MICROBIAN

Sunt alte cteva antibiotice care acioneaz asupra peretelui bacterian,nafara penicilinelor,astfel: vancomicina,teicoplannina,daptomicina,fosfomicina,bacitracina i cicloserina;

1.Vancomicina

Se extrage din Streptomyces orientalis.Este activ aproape exclusiv asupra bacteriilor G-pozitive ndeosebi pe stafilococi.Este o glicopeptid triciclic hidrosolubil i are o GM =1500.Vancomicina inhib sinteza peretelui microbian.Se leag de poriunea terminal D-Ala-D-Ala din structura peptidoglicanului.Mai departe este inhibat transglicozilaza ceea ce mpiedic alungirea peptidoglicanului i formarea de legturi transversale.Peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacterian mai sensibil.Lezarea membranei celulare contribuie i ea la efectul antibacterian.Vancomicina este bactericid pentru bacteriile G-pozitive n concentraii de 0,5-10 mcg/ml.Majoritatea stafilococilor patogeni,inclusiv cei penicilinazo-secretori i cei meticilino- i nafcilino-rezisteni sunt omori la concentraii de 2 mcg/ml sau mai puin.Este activ mai ales asupra celulelor care se multiplic intens.Se absoarbe slab din tubul digestiv .Pe cale oral se folosete doar n caz de enterocolit cu Cl.difficile n relaie cu terapia antibiotic excesiv.De regul se administreaz pe cale iv.Se distribuie pe larg n organism i realizeaz concentraii ridicate n LCR.Se elimin 90 % prin filtrare glomerular iar n cazul insuficienei reanale concentraiile plasmatice cresc foarte mult.Indicaii terapeutice:Sepsisul (septicemiile) i endocardita produse de stafilococi meticilino-rezisteni.Endocardita cu enterococ Vancomicin + Gentamicin la cei cu alegie la penicilin;

Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina n meningita produs de pneumococi foarte rezisteni la penicilin.Doza obinuit este 1 g iv la fiecare 12 ore.La copii 40 mg/kg/zi,fracionat n

3-4 doze.Pe cale oral n caz de colit cu Cl.difficile dozele sunt de 0,125 0,250 g la fiecare 6 ore.Deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicin se prefer iniierea terapiei cu Metronidazol iar vancomicina rmne o alternativ pentru cazurile refractare.Efectele adverse sunt minore i apar n 10 % din cazuri.Ele constau n flebit la locul injeciei,febr i frison.Crete riscul de ototoxicitate i nefrotoxicitate n caz de asociere cu aminoglicozide.Alt efect advers este sindromul (omului rou( (red man syndrome) sau al (gtului rou( (red neck syndrome).acesta se manifest prin nroirea toracelui,gtului i capului datorit eliberrii de histamin.Se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv.2.Teicoplanina

Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de aciune i spectru antibacterian

foarte asemntoare vancomicinei.Are un T1/2 lung (45-70 ore) fiind suficient o singur doz/24 de ore.Poate fi injectat im sau iv.Este folosit doar n Europa,n SUA nefiind aprobat.3.Daptomicina

Este obinut din Streptomyces roseosporus.Mecanismul de aciune nu se cunoate precis.Este posibil c favorizeaz efluxul de K+ din celula bacterian,urmat de moartea acestora.Spectrul de aciune este similar vancomicinei.Are i cteva aspecte particulare: efectul bactericid este mult mai intens in vitro,este activ i pe tulpinile rezistente de enterococi i moderat rezistente de S.aureu.Dozele sunt de 4 mg/kg/zi n infeciile pielii i a esuturilor moi i de 6 mg/kg/zi n endocardite i bacteriemii,n doz unic/zi.Eficacitatea clinic este similar vancomicinei.Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercit un efect antagonist.Nu va fi folosit n pneumonie.4.Fosfomicina

Sub form de fosfomicin trometamol inhib sinteza peretelui micobian n etapele iniiale ale acestei sinteze.Inhib enolpiruvat transferaza,enzim care asigur sinteza acidului UDP-N-acetil muramic,precursor al acidului N-acetilmuramic.Este activ pe germenii G-pozitivi i G-negativi.Se poate folosi pe cale oral sau parenteral.Dup o doz de 2 g pe cale oral concentraiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml.Se excret major, pe cale renal; realizeaz concentraii crescute la acest nivel.Este indicat,n doz unic de 3 g pe cale oral, n infeciile urinare joase necomplicate la femei.Se poate folosi n sarcin (pare a fi sigur).5.Bacitracina

Este un amestec de polipeptide ciclice obinute din Bacillus subtilis.mpiedic sinteza peretelui microbian prin inhibiia unui transportor lipidic.Este foarte activ pe germenii G-pozitivi.Nu prezint rezisten ncruciat cu alte antimicrobiene.Este extrem de nefrotoxic pe cale sistemic i de aceea se folosete numai topic.Aplicarea topic exercit o aciune antibacterian local.Sub form de unguent 500 U/g ,deseori n asociere cu polimixine sau neomicin,este indicat n infecii cutanate,infecii oculare,plgi infectate.Se poate folosi i sub form de soluie 100-200 U/ml pentru irigarea plgilor,articulaiilor sau a cavitii pleurale;

6.Cicloserina

Este produs de Streptomyces orchidaceus.Este foarte hidro-solubil i instabil la pH acid.Inhib multe bacterii G-pozitive i G-negative.Este indicat aproape exclusiv n cazurile de tuberculoz rezistente la medicamentele de prim linie.Inhib o enzim alanin-racemaza care transform L-alanina n D-alanina.n continuare,este inhibat ncorporarea D-alaninei n polimerul peptidoglicanic.Inhib i D-alanil-D-alanin-ligaza;

Se distribuie pe larg n esuturi i se elimin n mare parte sub form activ pe cale renal.Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracionat n 2-3 doze.Toxicitatea nervos-central a cicloserinei se manifest prin dureri de cap,tremor,psihoze acute i convulsii.Aceste efecte pot fi evitate dac dozele zilnice se menin sub 0,75 g.MACROLIDE I LINCOSAMIDE

I.MACROLIDE

Sunt un grup de compui cu structur foarte asemntoare.Sunt caracterizai prin prezena n structur a unui inel lactonic de dimensiuni mari.De obicei conin 14-16 atomi de C la care sunt ataate molecule de zaharuri.1.Eritromicina

Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice.Conine 2 molecule glucidice (dezosamina i cladinoza) ataate la atomul 14 al inelului lactonic (eritronalida).A fost obinut prima oar n 1952 din culturi de Streptomyces erythreus.Este slab hidro-solubil dar se dizolv repede n solveni organici.Este disponibil sub diverse sruri i esteri de eritromicin;

Spectrul antibacterian:

Este activ pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi i Corynebacterium.Sunt sensibile Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria i anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum) Sunt sensibile i Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema pallidum i campylobacter.Acioneaz bacteriostatic sau bactericid la concentraii foarte ridicate prin legarea de subunitatea 30 S a ARN.Inhib sinteza proteic bacterian.Rezistena la eritromicin este transmis prin plasmide.Mecanismele responsabile de apariia rezistenei sunt scderea permeabilitii membranei,producerea de esteraze,modificri ale site-ului ribozomal.Este ncruciat cu alte macrolide.Farmacocinetic.Eritromicina este distrus de aciditatea sucului gastric i deci trebuie administrat sub form de capsule sau comprimate entero-solubile.Esterii eritromicinei sunt mai rezisteni i se absorb mai bine.Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale oral.Dup 2 g pe cale oral nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml.Dup 500 mg iv de lactobionat de eritromicin nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml la 1 or de la injecie.T plasmatic este de 1,5 ore.Se elimin n cantiti mari prin bil i scaun i numai 5 % prin urin (pentru cea oral) i 15 % (pentru cea parenteral).Eritromicina nu poate fi dializabil.Se distribuie larg n organism cu excepia creierului i a LCR.Traverseaz placenta i ajunge la ft,se elimin i prin laptele matern;

Indicaii terapeutice

Eritromicina este antibioticul de elecie n infeciile produse de Corynebacterium precum difteria,sepsisul i eritrasma.Este eficace n infecii respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii i n pneumonia comunitar cauzat de pneumococ,mycoplasma i legionella.Eritromicina este de ales i n tratamentul unor infecii cu stafilococi,pneumococi,streptococi la pacieni alergici la penicilin.Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A i pneumococi rezistente la eritromicin a fcut ca macrolidele s nu mai fie medicamente de prim alegere n faringite,infecii ale pielii i esuturilor moi i n pneumonii.Profilaxia endocarditei la valvulari care sufer intervenii stomatologice.Clindamicina este mai bine tolerat i de preferat eritromicinei.Pe cale oral,dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub form de estolat sau stearat de eritromicin.Eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore.La copii doza este de 40 mg/kg/zi.n pregtirea preoperatorie a colonului se administreaz eritromicin (1 g) + neomicin;

Dozele de Eritromicina lactobionat sunt de 0,5-1 g la fiecare 6 ore (2-4 g/zi) la adult iar la copii de 20-40 mg/kg/zi.Doze mai mari sunt recomandate n pneumonia cu Legionella;

Efecte adverse:Tulburri gastrointestinale: gra,vom i diaree.Intolerana digestiv se datoreaz stimulrii directe a motilitii intestinale.Din acest motiv deseori eritromicina trebuie nlocuit cu alt antibiotic.Toxicitatea hepatic (estolatul) sub forma unei hepatite acute colestatice cu icter,febr i alterarea funcional a ficatului,probabil prin reacii de hipersensibilizare.Uneori reacii alergice ca febra,eozinofilie i erupii cutanate.Metaboliii eritromicnei inhib citocromul P 450 i cresc concentraiile serice ale multor medicamente precum teofilina,anticoagulantele orale,ciclosporina,metiprednisolon.Crete biodisponibilitatea digoxinei pe cale oral.2.ClaritromicinaEste un derivat semisintetic al eritromicinei ce conine o gupare metil n plus.Are spectru de aciune similar eritromicinei.Este mult mai activ n afeciunea Mycobacterium avium complex (MAC).Este eficace i pe M.leprae i Toxoplasma gondii.Stafilococii i streptococii rezisteni la eritromicin sunt rezisteni i la claritromicin.Are un T de cca 6 ore,fiind suficiente dou doze pe 24 de ore.Dozele sunt de 250-500 mg de dou ori pe zi sau 1000 mg o singur dat pe zi n cazul preparatelor cu eliberare prelungit.La copii dozele sunt de 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi.Se metabolizeaz n ficat,se elimin pe cale renal i prezint interaciuni similare cu ale eritromicinei.Avantaje: este tolerat mai bine digestiv i se administreaz de mai puine ori;

Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg)

Administrat de dou ori pe zi n acest asociere este indicat n eradicarea infeciei cu H.pylori.3.Azitromicina

Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei.Spectrul de aciune este asemntor eritromicinei.Este mai puin activ pe stafilococi i streptococi dect eritromicina i calritromicina.Este ns mai activ pe H.influenzae i foarte activ pe chlamidii.Este indicat n pneumonia comunitar,faringite,infecii ale pielii.Dozele sunt de 500 mg n prima zi apoi 250 mg /zi,timp de 5 zile.Este eficace n boli cu transmitere sexual n caz de graviditate,cazuri n care tetraciclina este contraindicat.Este foarte eficace n uretrita non-gonococic necomplicat cauzat de C.trachomatis.Se administreaz 1 g de azitromicin n doz unic.Este indicat i n limfogranulomatoza venerian;

La copii n caz de otit medie sau pneumonie doza este de 10 mg/kg/zi n prima zi, apoi

5 mg/kg/zi urmtoarele 4 zile.Azitromicina se prezint sub form de tablete,suspensie oral i pulbere pentru injecii iv.KETOLIDE

1.Telitromicina

Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei.Are proprieti antibacterine similare macrolidelor.Este activ pe stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella catarrhalis,Chlamydia i Legionella.Acioneaz la acelai nivel ribozomal.Se prezint sub form de tablete de 400 mg.Nu exist preparate injectabile.Este indicat n sinuzite acute (5 zile),pneumonia comunitar (7-10 zile) i exacerbrile acute ale bronitei cronice (5 zile).Efectele adverse constau n tulburri GI i tulburri de vedere.Nu se recomand la cei cu myasthenia gravis.

II.LINCOSAMIDESunt antibiotice asemntoare macrolidelor prin spectrul de aciune.Structura chimic este ns diferit.1.Lincomicina

Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis.Este activ pe streptococul hemolitic i viridans,pneumococ,clostridii i pe bacilul difteric.Nu este eficace n infecii cu bacili G-negativi,pe gonococ i H.influenzae.Se poate administra pe cale oral i parenteral,im sau iv.Inhib sinteza proteic prin legarea de subunitatea ribozomal 50S,inhib peptidil-transferaza i nu se mai formeaz complexul ARNt-aminoacizi.2.Clindamicina

Este un derivat de semisintez al lincomicinei.Inhib sinteza microbian prin legarea de subunitatea 50S printr-un mecanism asemntor cu al eritromicinei.Este activ pe streptococ,stafilococ i pneumococ.Sunt sensibili Bacteroides i ali anaerobi (G-pozitivi i G-negativi).Rezistena la clindamicin este ncruciat cu macrolidele (prin modificri ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatic a clindamicinei etc.).Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbia nu este influenat semnificativ de prezena alimentelor.Sub form de palmitat de clindamicin este indicat n pediatrie.Se poate administra i parenteral (im sau iv).Se distribuie pe larg n lichidele i esuturile organismului,inclusiv n oase.La nivelul creierului i n LCR ptrunde slab chiar dac meningele este inflamat.Se leag 90 % de proteienle plasmatice i traverseaz placenta.Se metabolizeaz n ficat i se elimin pe cale renal i biliar.Indicaii terapeutice

Infecii cu Bacteroides i ali germeni anerobi.n asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicat n plgile penetrante ale abdomenului i intestinului.Infecii ginecologiece,avortul septic i abcesele pelviene.Penumonia de aspiraie.Profilaxia endocarditei la cei care urmeaz proceduri stomatologice.Unele infecii cu Pneumocystis la pacienii cu SIDA i n asociere cu primachina.Pe cale oral dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore ladult.La copii dozele sunt de 8-12 mg/kg/zi,fracionat n 3-4 doze.n infecii garve se administreaz pe cale iv n doze de 600-1200 mg/zi.Efecte adverse

Diaree (2-20 %),colit pseudomembranoas cu Cl.difficile.Colita pseudomembranoas se manifest prin dureri abdominale,diaree,febr,prezena de mucus i snge n scaun.Poate fi letal.Erupii cutanate,tulburri hematologice i oc anafilactic mai rar.Poteneaz efectul curarizantelor (blocantele neuro-musculare).AMINOGLICOZIDE

Antibioticele cu structur aminoglicozidic sunt urmtoarele: gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina, streptomicina i neomicina.Sunt antibiotice naturale sau de semisintez care se extrag din diverse specii de actinomicete.Netilmicina i gentamicina se extrag din specii de Micromonospora iar streptomicina din Streptomyces griseus.Structural sunt alctuite dintr-un aminociclitol (hexoz,adic are 6 atomi),care se afl de obicei n poziie central,legat glicozidic de dou sau mai multe oze (zaharuri) aminate.Spectinomicina este un aminociclitol i nu conine i oza aminat.n cazul streptomicinei aminociclitolul este streptidina.Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide care inhib sinteza proteic bacterian,ns mecanismul nu este pe deplin elucidat.Iniial,prin difuzie simpl,traverseaz membrana extern (prin canale = porine).Mai departe, aminoglicozidele traverseaz membrana celular i ajung n citoplasm,proces care se realizeaz n prezena O2.Acioneaz la nivelul subunitii ribozomale 30 S i ntrerup ciclul normal al activitii ribozomale.Transportul aminoglicozidelor n interiorul bacteriilor este favorizat de penicilin sau vancomicin (antibiotice care acioneaz asupra peretelui microbian).Aa s-ar putea explica sinergismul combinaiei penicilin + aminoglicozide.Mecanismele prin care este inhibat sinteza bacterian sunt:

1.mpiedic iniierea sintezei;

2.citirea greit a ARNm i incorporarea defectuoas a aminoacizilor,rezultnd astfel proteine nefuncionale,toxice.Rezistena se poate instala prin inactivare enzimatic (fosforilare,acetilare),alterarea ptrunderii aminoglicozidelor n celula bacterian,mutaii ale receptorului ribozomal 30 S (deleie/alterare).Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv i n majoritatea lor se administreaz pe cale parenteral.1.Streptomicina

Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus.Se absoarbe redus din tubul digestiv.Este indicat mai ales ca tuberculostatic n doze de 0,5-1 g/zi la adult i

7,5-15 mg/kg/zi la copii,pe cale im sau iv.Se folosete numai n asocieri cu alte antituberculoase pentru a preveni instalarea rezistenei;

Alte indicaii sunt ciuma sau pesta,tularemie i bruceloz n doze de 1 g/zi im,n asociere cu tetraciclin pe cale oral.Endocardita cu enterococ.Streptomicin + penicilina reprezint o combinaie foarte eficace.De asemenea n endocardita cu streptococ viridans.Gentamicina a nlocuit n bun msur streptomicina.Streptomicina rmne totui foarte util n infeciile cu enterococ deoarece multe tulpini sunt rezistente la gentamicin i implicit la netilmicin,amikacin i tobramicin.Efectele adverse constau n febr,erupii cutanate sau alte manifestri alergice;

Aceste manifestri survin n cazul tratamentelor prelungite sau la cei care manipuleaz medicamentul i sunt expresia unei sensibilizri;

Durere la locul injeciei,care nu este foarte sever;

Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni sau ototoxicitatea, cu vertij i tulburri de echilibru,reprezint un efect advers grav.Manifestrile vestibulare pot fi ireversibile.Este contraindicat n sarcin deoarece nou-nscuii vor prezenta surditate.2.Gentamicina

Se extrage din Micromonospora purpurea.Este eficace pe germeni G-pozitivi i G-negativi.Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi.Are proprietile generale ale celorlalte aminoglicozide.Este un antibiotic ieftin,disponibil sub form injectabil,n soluii oftalmice sau pentru administrare topic.Pe cale injectabil este foarte activ pe stafilococi,bacilul coli i ali G-negativi.n combinaie cu beta-lactamicele acioneaz sinergic asupra Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia i ali bacili G-negativi rezisteni la antibiotice.La fel ca i alte aminoglicozide nu este eficace pe anaerobi.Rezistena se manifest pentru unii streptococi i enterococi;

Indicaii terapeutice:

Septicemii i pneumonii grave cu germeni G-negativi menionai mai sus;

De regul se asociaz cu alte antibiotice din mai multe motive.Astfel gentamicina ptrunde greu n esuturile pulmonare infectate iar rezistena se instaleaz rapid n cazul unor infecii stafilococice.Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im fracionat n 3 prize;

Este foarte important s monitorizm funcia renal deoarece n sepsis insuficiena renal apare foarte repede.Gentamicina se poate folosi i topic n soluie 0,1-0,3 % n arsuri infecate,plgi i pentru prevenirea infeciei prin cateter iv.Efectele adverse: nefrotoxicitate reversibil,reaciile alergice sunt neobinuite sau rare.Msurarea nivelelor serice de gentamicin este foarte important.Ototoxicitate manifestat prin tulburri vestibulare i pierderea auzului.3.Tobramicina

Are spectrul de aciune i proprieti farmacocinetice similare gentamicinei.Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracionate n 3 prize.Prezint cteva deosebiri fa de gentamicin astfel: tobramicina este ceva mai activ pe Pseudomonas.Gentamicina n schimb este mai activ pe Serratia.n clinic pot fi folosite una n locul celeilalte.Totui,gentamicina este mai ieftin.Este nefrotoxic i ototoxic;

Se prezint i sub form de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecii pulmonare cu Pseudomonas.Se impun precauii la cei afeciuni renale,vestibulare sau tulburri de auz;

4.Amikacina

Este un derivat de semisintez al kanamicinei.Este mai puin toxic dect kanamicina.Este indicat n infecii cu tulpini rezistente la gentamicin i tobramicin;

Dup injecia im a 500 mg (15 mg/kg/zi),la fiecare 12 ore,concentraiile plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml.Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant inclusiv la streptomicin sunt sensibile la amikacin.Dozele n tuberculoz sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe sptmn n combinaie cu alte antituberculoase.Este nefrotoxic i ototoxic ramura auditiv este mai afectat.5.Netilmicina

Are propriet similare gentamicinei i tobramicinei.Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele dou de mai sus.Este indicat n aceleai infecii ca i gentamicina i tobramicina.Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

6.Neomicina i Kanamicina

n prezent sunt folosite mai ales pe cale oral i topic.Kanamicina nu se mai folosete pe cale parenteral din cauz c au aprut alte aminoglicozide mai eficace i mai puin toxice;

Neomicina nu se folosete pe cale parenteral deoarece este extrem de toxic.Se pot folosi n soluii care conin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infeciilor cutanate,pentru injectarea n articulaii,cavitatea pleural,pentru un efect local.Neomicina + Polimixina + Bacitracina sub form de unguente destinate tratamentului infeciilor cutanate.Neomicina 1 g pe cale oral la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) n combinaie cu eritromicina 1 g este indicat pentru pregtirea preoperatorie a intestinului.Reduce flora microbian intestinal.n coma hepatic 1 g pe cale oral la 6-8 ore scade flora coliform intestinal.n asociere cu scderea ingestiei proteice diminu intoxicaia cu amoniac la aceti pacieni.Neomicina a fost nlocuit de lactuloz n mare msur deoarece lactuloza este mai puin toxic.Sunt puternic nefrotoxice i ototoxice ,mai ales tulburri de auz.Surditatea poate apare mai ales n caz de funcie renal alterat i niveluri de antibiotic mult timp crescute.Injectarea intraperitoneal de kanamicin (3-5 g) poate fi cauz de bloc neuro-muscular i oprirea respiraiei.Calciul gluconolactat i neostigmina pot fi folosite ca antidot sau antagonist n aceste cazuri.Aplicarea cutanat prelungit poate conduce la reacii alergice grave.7.Spectinomicina

Este un aminociclitol fiind lipsit de oza aminat i de legturile glicozidice.Are utilizare aproape exclusiv n gonoreea rezistent la alte medicamente i la cei cu alergie la penicilin dei este activ pe muli germeni G-pozitivi i G-negativi.Se absoarbe foarte rapid dup injecia im.Dozele sunt de 40 mg/kg,maximum 2 g n doz unic.

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE)Sunt o clas de antibiotice cu structur peptidic (peptide bazice) foarte active asupra bacteriilor G-negative.Cele mai importante sunt polimixina B i polimixina E sau colistina.Acioneaz ca detergeni cationici i denatureaz fosfolipidele mebranare.Acioneaz i prin inhibiia endotoxinelor bacteriene.Nu sunt active pe germeni G-pozitivi, Proteus i Neisseria.Datorit toxicitii ridicate n prezent se folosesc aproape exclusiv topic.Sunt indicate sub form de creme sau unguente n tratamentul unor leziuni

cutanate infectate n diverse asocieri cu alte antibiotice.Polimixina B + Bacitracina + Neomicina;

Apariia unor tulpini rezistente,la toate medicamentele cunoscute,de Ps.aeruginosa i Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E injectabile.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACIUNE

Spectrul de aciune lar nseamn germeni G-pozitivi i G-negativi,ricketsii,unele spirochete,chlamidii,actinomicete i unele protozoare.

A).TETRACICLINELEI.Tetraciclinele naturale

1.Tetraciclina se extrage din Streptomyces albo-niger

2.Clortetraciclina se extrage din Streptomyces aureofaciens

3.Oxitetraciclina se extrage din Streptomyces rimosus

4.Demeclociclina sau Demetilclortetraciclina se extrage din Streptomyces aureofacines n condiii specialeII.Tetraciclinele semisintetice

1.Doxiciclina

2.Minociclina

3.Tigeciclina un compus de ultim or

B.FENICOLI (CLORAMFENICOLUL)

TETRACICLINELE

Sunt antibiotice cu spectru larg de aciune.Acioneaz bacteriostatic prin inhibiia sintezei proteice bacteriene.Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive i G-negative,inclusiv anaerobi.Sunt sensibile ricketsiile,chlamidiile,micoplasme i unele protozoare (amoebe).Eficacitatea clinic este similar pentru toate tetraciclinele.Tetraciclinele ptrund n interiorul germenilor prin difuzie simpl i prin transport activ energo-dependent.Se leag reversibil de subunitatea ribozomal 30 S.mpiedic legarea acizilor aminai pe site-ul acceptor al complexului ARNm ribozomi.Aminoacizii sunt adui de ARNt.n final este mpiedicat creterea lanului peptidic sau proteic.Rezistena la tetracicline se datoreaz unor mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creterea efluxului; 2.sinteza unor proteine ce mpiedic accesul la nivelul ribozomilor; 3.inactivarea enzimatic.Farmacocinetic.Tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv,ntre 30 % i 70 %.Doxiciclina i minociclina 95-100 %.Tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea se administreaz parenteral,iv.Proporia care nu se absoarbe se elimin prin materiile fecale.Absorbia are loc n intestinul subire.Absorbia este influenat de prezena alimentelor (cu excepia doxiciclinei i a minociclinei),cationii bivaleni (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+.Absorbia este sczut i de ctre produsele din lapte ,antiacide i pH-ul alcalin.Se leag 40-80 % de proteinele plasmatice.Se distribuie pe larg n esuturi.Minociclina realizeaz concentraii mari n lacrimi i saliv.Tetraciclinele trec prin placent i se elimin prin laptele matern.Datorit formrii de chelai cu Ca2+ (leag calciul din intestin) tetraciclinele afecteaz creterea oaselor i a dinilor.Se elimin prin bil i urin.Concentraiile biliare sunt mai mari dect cele plasmatice.Tetraciclinele eliminate biliar sufer circuitul E-H.n final tetraciclinele se excret pe cale renal i digestiv (scaun).Doxiciclina i tigeciclina se excret pe cale extrarenal.n funcie de T1/2 tetraciclinele se mpart n:

T cu durat scurt de aciune (ClorT,T i OxT) T1/2 = 6-8 ore;

T cu durat intermediar (Demelociclina,metaciclina) T1/2 = 12 0re;

T cu durat lung (doxiciclina,minociclina) T1/2 = 16-18 ore;

Tigeciclina are T1/2 = 36 ore;

Indicaii terapeutice

Sunt de ales n infecii provocate de Mycoplasma pneumoniae,chlamidii,richetsii i unele spirochete.Diverse combinaii,n tratamentul infeciei cu Helicobacter pylori la cei cu ulcer gastric sau duodenal.Infecii cu chlamidii,inclusiv boli cu transmitere sexual,holera.n combinaie cu aminoglicozide sunt indicate n pest,tularemie i bruceloz.Uneori,n infecii cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum;

Exacerbri ale bronitelor cronice,pneumonia comunitar,acnee,febra recurent,leptospiroza,infecii netuberculoase cu Mycobacterium;

Minociclina n doze de 200 mg/zi,timp de 5 zile ,pentru sterilizarea purttorilor de meningococ.Efectele adverse i selectarea tulpinilor rezistente a condus la nlocuirea acesteia cu Rifampicina.Tigeciclina

Sunt cteva aspecte care o fac deosebit de tetracicline,n general.Spectrul de aciune este unul foarte larg u cuprinde: stafilococi (meticlino- i vancomicino- rezisteni),streptococi,enterococi (vancomicino-rezisteni),enterobacteriaceae,Acinetobacter multidrug-resistant,germeni anaerobi G-pozitivi i G-negativi,richetsii,chlamidii,germeni atipici i micobacterii cu multiplicare rapid.Proteus i Pseudomonas sunt rezistente.Se administreaz iv iniial 100 mg apoi 50 mg la fiecare 12 ore.Este aprobat pentru infecii ale pielii,infecii intraabdominale,infecii nosocomiale cu germeni multi-drug-resistant(MDR);

Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult.La copii,numai peste 8 ani, 20-40 mg/kg/zi;

Doxiciclina se administreaz n doze de 100 mg de 1-2 0ri/zi iar minociclina 100 mg de 2 ori/zi.Tetraciclinele nu se vor administra n sarcin i la copii sub 8 ani.Unele tetracicline sunt disponibile sub form injectabil (iv).Efectele adverse:

Reaciile alergice sunt rare (erupii cutanate,febr medicamentoas);

Majoritatea efectelor adverse sunt de natur toxic.Altele apar datorit alterrii florei microbiene saprofite.Tulburri gastro-intestinale: grea,vom,anorexie,diareea;

Dismicrobismul intestial conduce la dezvoltarea unor infecii cu tulpini de pseudomonas,proteus,clostridii,candida i stafilococi.Pacienii prezint prurit anal,candidoze orale sau vaginale i enterocolite cu stare de oc i deces.Se leag de calciul din oase i dini la copii;

Dac se administreaz n timpul sarcinii se depun n mugurele dentar i produc decolorarea dinilor ,alterarea i displazia smalului dentar.Afecteaz ficatul,mai ales n doze mari iv.Acidoz tubular renal i retenie azotat n cazul folosirii de preparate expirate;

Tromboflebit (iv) ,durere foarte intens (im);

Fotosensibilizare (demeclociclina) i tulburri vestibulare cu vertij,ameeli,grea i vom mai ales n cazul dozelor mari,de 200-400 mg/zi,de minociclin.CLORAMFENICOLUL

Este un antibiotic inhibitor al sintezei proteice.Se leag reversibil de subunitatea 50 S ribozomal.Inhib peptidil-transferaza,enzim care catalizeaz prima etap a sintezei proteice bacteriene.Acioneaz bacteriostatic.Spectrul este unul larg ,bacterii G-pozitive i G-negative,aerobe i anaerobe.Este eficace pe ricketsii i mai puin pe chlamidii;

H.influenzae,N.meningitidis i unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile.Pe aceti germeni cloramfenicolul acioneaz bactericid.Rezistena se datoreaz producerii de acetiltransferaz,enzim care inactiveaz cloramfenicolul.Farmacocinetic

Dozele sunt 50-100 mg/kg/zi.Se absoarbe rapid i complet dup administrea oral.Sub form de cloramfenicol palmitat,promedicament,se hidrolizeaz n organism i elibereaz cloramfenicol.Cloramfenicol succinat este destinat folosirii injectabile.Se distribuie larg n toate lichidele i esuturile organismului.Atinge concentraii ridicate n LCR i creier, concentraii egale cu cele plasmatice.Traverseaz uor membranele.Se metabolizeaz ndeosebi prin glucurono-conjugare n ficat.Se elimin sub form de conjugai i n parte nemodificat pe cale renal.Cantiti mici se elimin prin bil i scaun.Dozele vor fi ajustate n caz de insuficien hepatic.n prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar.Motivele sunt: toxicitatea crescut,rezistena microbian i exist alternative mai favorabile.Cloramfenicolul este indicat n infecii grave cu ricketsii (tifos),meningita cu meningococ n caz de alergie la penicilin,eningita cu pneumococ rezistent la penicilin,infecii oculare.Este ineficace n infecii cu chlamidii.Efecte adverse

Grea,vom diaree ,ocazional.La copii mai rar.Candidoz bucal sau vaginal;

Anemia aplastic,rar,apare ca o reacie de idiosincrazie.Apare mai frecvent dup utilizarea prelungit.Este ireversibil i fatal i este expresia toxicitii hematogene.Cloramfenicolul suprim sinteza celulelor roii.La nou-nscui procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente.Din acest motiv cloramfenicolul n doze de 50 mg/kg/zi determin (sindromul cenuiu( care se manifest prin vrsturi,stare flasc,hipotermie,colaps,oc i coloraia cenuie a tegumentelor.Nu se va administra la aceti pacieni,eventual,se vor reduce dozele.Inhib enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente.Consecutiv crete concentraia plasmatic a fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei i a warfarinei;

Ca i alte bacteriostatice,cloramfenicolul antagonizeaz efectul bactericid al penicilinelor i aminoglicozidelor .STREPTOGRAMINELE

Quinupristina (Streptogramina B) i Dalfopristina (Streptogramina A);

Se combin n proporie de 30:70.Combinaiea este eficace pe cocii G-pozitivi,mai ales pe tulpini de streptococ MDR,stafilococi,tulpini de S.pneumoniae rezistente la penicilin,E.facium (nu i pe E.fecalis).Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv;

Se metabolizeaz rapid i se elimin major pe cale digestiv;

Inhib CYP3A4,enzim responsabil de metabolizarea warfarinei,astemizolului,terfenadinei,diazepamului,cisapridei i ciclosporinei.Combinaia este aprobat pentru infecii cu staficlococi i tulpini de E.faecium rezistente la vancomicin.Efectele adverse: durere la locul injeciei,sindrom milagie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONE

O nou clas de antibacteriene.Linesolida este activ pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi G-pozitivi,tulpini de Corinebacterium i Lysteria monocitogenes.Acioneaz bacteriostatic.Pe streptococi efectul este bactericid.n vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis.Inhib sinteza proteic bacterian prin legarea de subunitatea 50 S a ARN.produce o toxicitate hematologic uoar i reversibil.Are o Bd de 100 % dup administrarea oral.Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi oral sau iv.Este indicat n penumonii nosocomiale i infecii cutanate produse de E.faecium.Este un chimioterapic de rezerv pentru infecii cu bacterii G-pozitive MDR.SULFAMIDE (SULFONAMIDE)

Structural se aseamn cu acidul para-aminobenzoic (PABA).Se obin prin diverse substituii la nucleul de baz care este sulfanilamida.Acioneaz prin inhibiia sintezei acizilor nucleici bacterieni.Inhib competitiv ncorporarea PABA n acidul folic bacterian.Spre deosebire de mamifere ,germenii sensibili la sulfamide nu pot folosi acidul folic exogen ci trebuie s-l sintetizeze.Sulfamidele blocheaz sinteza acidului folic ntr-o etap precoce i anume inhib DH-pteroat sintetaza.I. PABA + Pteridina d natere la ACIDUL DIHIDROPTEROIC

II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC d natere la ACIDUL DIHIDROFOLIC

III. ACIDUL DIHIDROFOLIC se transform n ACID TERAHIDROFOLIC sub aciunea DH folat reducatazei.Spectrul antibacterian cuprinde bacterii G-pozitive i G-negative,Nocardia,Chlamydia trachomatis i unele protozoare;

Sunt active i pe unele tulpini de E.coli,klebsiella,shigella,salmonella i enterobacter;

Stimuleaz creterea richetsiilor.Efectul este slab asupra anaerobilor.n asociere cu inhibitori de DHF reductaz acioneaz sinergic;

Celulele mamiferelor i ale unor bacterii nu posed enzimele care asigur sinteza folailor plecnd de la PABA.Deci aceste celule nu sunt afectate de sulfamide;

Rezistena la sulfamide se explic prin cteva mecansime posibile: supraproducie de PABA, sulfamidele au afinitate sczut pentru enzimele implicate n sintez,alterarea permeabilitii pentru sulfamide etc.Farmacocinetic

Sulfamidele se mpart n 3 clase principale:

1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol,sulfametoxazol,sulfadoxina)

2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina)

3.Sulfamide topice (sulfacetamida,mafenid,sulfadiazina argentic)

Sulfamidele care se absorb se mpart n funcie de T1/2 n 3 clase: cu durat scurt,intermediar i lung de aciune.Ele se absorb n stomac i intestin.Se distribuie pe larg n organism.Ptrund bine n esuturile i lichidele organismului inclusiv n creier i LCR.Traverseaz placenta i ajung la ft.Se leag variabil,ntre 20 i 90 % ,de proteinele plasmatice.Concentraia plasmatic eficace este cuprins ntre 40-100 mcg/ml.Concentraiile maxime se obin dup 2-6 ore.Se metabolizeaz parial prin acetilare i glucurono-conjugare n ficat.Se excret pe cale renal,prin filtrare glomerular;

Indicaii terapeutice

Sulfamidele sunt folosite mai rar ca medicaie singular.Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ,pneumococ i stafilococ),G-negativi (meningococ) sunt rezistente n prezent.nainte aceste tulpini erau sensibile.Combinaia TMP-SMZ este de ales n pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii),toxoplasmoza,nocardioz i,ocazional ,n alte infecii bacteriene.1.Sulfamide absorbabile

Sulfizoxazolul i SMZ infecii urinare;

Sulfadiazina + pirimetamina toxoplasmoza acut.Este neceesar suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi,pentru diminuarea efectelor supresoare asupra mduvei hematogene;

Sulfadoxina (durat lung) + pirimetamina = Fansidar malarie;

2.Sulfamide neresorbabile

Sulfasalazina (Salazopirina) rectocolita ulcero-hemoragic,enterite i alte afeciuni inflamatorii intestinale i poliartrita reumatoid;

3.Sulfamide topice (locale)

Sulfacetamida sub form de colire i unguent conjunctivite bacteriene i trahomMafenidul (Sulfamylon) n aplicaii locale pe suprafeele arse.Este folosit limitat pentru c se poate absorbi.Poate produce acidoz metabolic (inhib anhidraza carbonic);

Sulfadiazina argentic este mai puin toxic,este indicat n arsuri;

Efectele adverse

nafara sulfamidelor antibacteriene exist i alte cteva clase de medicamente cu alte utilizri clinice precum sulfonilureele antidiabetice,unele diuretice i diazoxidul.Acestea pot produce alergii ncruciate cu sulfamidele.Cele mai frecvente manifestri sunt febr,erupii cutanate,dermatite exfoliative,fotosensibilitate,urticarie,grea,vrsturi i diaree.Altele sunt stomatite,conjuntivite,hepatita i tulburri ale hematopoezei.Sulfamidele pot produce sindrom Stevens-Johnoson, afeciune grav potenial letal.Const n leziuni cutaneo-mucoase grave.Sulfamidele precipit n urin cu apariia cristaluriei i a hematuriei.Pentru evitarea cristaluriei se va asigura o hidratare eficient i se va dministra bicarbonat de sodiu,pentru alcalinizarea urinii.Alte efecte adverse sunt nefrita alergic,nefroz,tulburri hematologice manifestate prin anemie aplastic sau hemolitic la cei cu deficit de G6-P-DH,granulocitopenie i trombocitopenie i icter nuclear la nn.Sunt cid n sarcin.TRIMETOPRIMUL (TMP)

Inhib DHF- reductaza i mpiedic sinteza acidului tetrahidrofolic.Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab.Rezistena se poate instala rapid pentru foarte multe bacterii.Se absoarbe bine din intestin,se distribuie bine n esuturi,ptrunde i n LCR.Este mai liposolubil dect SMZ (cu care se asociaz n raport de 1:5).Realizeaz concentraii foarte mari n lichidul prostatic i secreiile vaginale;

Are eficacitate antibacterian marcat n infeciile cu aceste localizri.Se poate administra singur n doze de 100 mg de 2 ori/zi n infecii ale tractului urinar;

TMP + SMZ (1:5) combinaie extrem de eficace n foarte multe infecii:

1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii

2.Infecii cu Shigella

3.Infecii sistemice cu Salmonella

4.Infecii de tract urinar

6.Prostatite

7.Infecii cu tulpini de Stafilococcus aureus multirezistente8.Infecii respiratorii cu pneumococ,Hemophillus,Moraxella catarrhalis i Klebsiella pneumoniae (nu i Mycoplasma)

n prezent cca 30 % din tulpinile de E.coli ( ITU) i unele tulpini de pneumococ sunt rezistente la TMP-SMZ.Dozele pe cale oral sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore n ITU,prostatite.Se poate folosi i pentru profilaxia ITU recurente la femei.La copii cu ITU,infecii cu shigella i otite doza este 8 mg/kg/zi TMP i 40 mg/kg/zi SMZ.Se poate administra i n perfuzie iv n forme severe de pneumonie cu Pneumocystis.Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter i Serratia MDR (iv).Febr tifoid i ITU (iv).Efecte adverse

Tulburri ale mduvei hematogene,febr,erupii cutanate,leucopenie,diaree,creterea transaminazelor,hiperK i hipo Na la cei cu SIDA i pneumonie cu Pneumocystis.CHINOLONE I FLUORCHINOLONESunt analogi fluorurai de sintez ai acidului nalidixic,care este o chinolon.Sunt eficace pe bacterii G-pozitive i G-negative.Mecanism de aciune.Chinolonele inhib topoizomeraza II sau giraza bacterian sau ADN-giraza i topoizomeraza IV.ADN-giraza asigur o supraspiralare a ADN bacterian i l menine ntr-o form mai strns.Rezult un ADN funcional.Inhibiia subtipului IV altereaz procesul de diviziune celular.Acidul nalidixic face parte din chinolonele de generaia I-a i este activ n ITU.Fluorchinolonele mai noi precum ciprofloxacina i levofloxacina au un efect antibacterian mai larg.Sunt indicate n infecii urinare dar i cu alte localizri.Au o foarte bun aciune pe germenii G-negativi aerobi.Unele au aciune i pe cocii G-pozitivi.Fluorchinolonele de generaie mai recent sau de generaia aII-a precum ciprofloxacina,enoxacina,lomefloxacina,levofloxacina,ofloxacina i pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi.Pe bacterii G-pozitive eficacitate este moderat sau bun.Ciprofloxacina este cea mai activ pe G-negativi i mai ales pe Ps.aeruginosa.Levofloxacina este activ mai ales pe S.pneumoniae;

Fluorchinolonele de generaia a-III-a precum gatifloxacina,gemifloxacina i moxifloxacina sunt active pe coci G-pozitivi precum pneumococul.Unele sunt active n pneumonii atipice cu mycoplasme i chlamidii,unele pe tulpini de legionella i Mycobacterium.Se absorb bine pe cale oral i se distribuie bine n esuturi i lichide.Absorbia este diminuat de prezena cationilor i a antiacidelor.Se elimin major prin filtrare glomerular i secreie tubular;

Indicaii terapeutice

Infecii urinare cu germeni MDR i mai ales cu Pseudomonas;

Boli diareice provocate de Shigella,Salmonella sau E.coli.Infecii ale esuturilor moi,infecii osteoarticulare,respiratorii i intraabdominale cu germeni - MDR ,mai puin norfloxacina.Infecii gonococice (ciprofloxacina,levofloxacina),cervicite i uretrite;

(Fluorchinolone respiratorii ( precum levofloxacina,gatifloxacina,gemifloxacina i moxifloxacina sunt indicate n pneumonii atipice i infecii ale cilor respiratorii inferioare.Efecte adverse

Sunt foarte bine tolerate.Ocazional produc tulburri digestive (G,V,D).Alte efecte adverse constau n cefalee,insomnie,ameeli,erupii cutanate,prelungirea intervalului QT i afectarea cartilagiilor,care poate provoca artropatii.Nu se vor folosi de rutin la pacieni sub 18 ani.ANTITUBERCULOASE. TRATAMENTUL TUBERCULOZEITuberculoza (TBC) este o boal cronic sau o inflamaie cronic specific.Agentul etiologic este Mycobacterium tuberculosis.Tratamentul se face cu ajutorul unor antibiotice i chimioterapice de sintez.Dificultile tratamentului apar datorit ctorva motive: 1.germenii se multiplic lent;2.se localizeaz intracelular,n macrofage unde medicamentele ptrund greu;3.peretele microbian este foarte bogat n lipide iar acesta are o permeabilitate slab pentru medicamente.Germenii microbieni dezvolt rezisten relativ repede.Tratamentul necesit diverse asocieri chimioterapice i este de lung durat ,de luni i ani de zile.Antituberculoasele se mpart n dou clase: I.Antituberculoase majore sau de prim linie iII.Antituberculoase minore sau de a doua linieI.ANTITUBERCULOASE MAJORE

1.Izoniazida

2.Rifampicina

3.Pirazinamida

4.Etambutolul

5.Streptomicina

Izoniazida i rifampicina sunt cele mai eficace.IHN + Rifampicina asigur o vindecare n proporie de 95-98 % din cazuri dup 9 luni.Asocierea pirazinamidei n primele 2 luni reduce durata tratamentului la 6 luni.npractica clinic se prefer o asociere cvadrupl de tipul HIN + R + P + ETB (S).1.IZONIAZIDA Se mai numete hidrazida acidului izonicotinic (HIN).Se aseamn structural cu piridoxina sau vitamina B6.Este cel mai eficace antituberculos,asupra germenilor sensibili.Este activ pe germenii extracelulari i pe cei intracelulari.Cele mai sensibile sunt tulpinile de M.tuberculosis uman,bovin i aviar.Este mai puin activ pe micobacteriile atipice.mpiedic sinteaza acidului micolic,component esenial al peretelui microbian.HIN este activat de ctre o catalaz micobacterian.n continuare HIN activat formeaz legturi covalente cu nite transpotori proteice bacterieni.n final este blocat sinteza acidului micolic i moartea bacteriilor.Rezistena se instaleaz destul de repede i mai ales n cazul monoterapiei.Farmacocinetic

Se absoarbe bine pe cale oral i se distribuie rapid n lichidele i esuturile organismului.Atinge concentraii ntre 20-100 % din cele plasmatice n LCR i SNC.Se metabolizeaz n special prin N-acetilare sub aciunea N-acetiltransferazei,enzim hepatic cu caracteristici genetice diferite.n funcie de aceast enzim exist 2 tipuri de acetilatori i anume acetilatori rapizi i acetilatori leni.n cazul celor rapizi,HIN plasmatic este la valori de 1/3-1/2 din concentraia plasmatic a celor leni.Se excret pe cale renal sub form de metabolii i cantiti mici sub form nemodificat.Indicaii terapeutice

Este indicat n tratamentul i chimioprofilaxia TBC;

Este unul din cele mai eficace antituberculoase;

Este indicat n TBC pulmonar i extrapulmonar,renal,genital,peritoneal,n meningit TBC i TBC osteoarticular.Doza uzual este de 5 mg/kg/zi la un adult sau 300 mg/zi.n cazul prezenei unor tulburri de absorbie doza este de 10 mg/kg/zi.Uneori,n formele grave,doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de dou ori pe sptmn i n asociere cu rifampicina,600 mg.Poate fi folosit pe cale oral,de regul, sau parenteral.Pentru diminuarea neuropatieie asociate HIN se recomand 25-50 mg/zi piridoxin.n tratamentul formelor latente de TBC poate fi folosit singur n doze de 5 mg/kg/zi (300 mg/zi) sau 900 mg/zi, de dou ori pe sptmn.Efecte adverse

Erupii cutanate,febr i uneori lupus eritematos diseminat,neurotoxicitate i hepatotoxicitate.Hepatita indus de HIN este cel mai important efect advers.Creterea transaminazelor hepatice este frecvent (10-20 %) dar nu impune oprirea medicaiei;

Hepatita se manifest prin lipsa apetitului,G,V,icter,dureri n hipocondrul drept.Se constat leziuni ale celulelor hepatice i necroz.Riscul hepatitei este mic la cei sub 20 de ani ns este semnificativ crescut (2,3 %) la cei peste 50 de ani.Riscul este foarte mare la alcoolici.Neuropata periferic se observ mai ales n cazul dozelor mari de HIN i la acetilatorii leni.Condiiile favorizante sunt alcoolismul,malnutriia,diabetul,uremia i SIDA.Afectarea nervos-central se manifest prin tulburri de memorie,psihoze i convulsii.Administrarea de piridoxin mpiedic neurotoxicitatea.Alte efecte sunt tulburrile hematologice cu anemie,tinitus i scderea metabolizrii fenitoinei.2.RIFAMPICINA

n literatura anglo-saxon se numete rifampina.Este un derivat semisintetic al rifamicinei G ,antibiotic ce se obine din Streptomyces mediterranei.In vitro este eficace asupra unor coci G-pozitivi i G-negativi,pe unele enterobacterii,micobacterii i chlamidii.Face parte din clasa ansamicinelor.Rezistena se poate instala destul de rapid,mai ales n cazul folosirii singure.Inhib sinteza ARN bacteri