细胞生物学 细胞核 the nucleus -...
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第八章 细胞核与遗传信息储存
第一节 细胞核概述
第二节 细胞核膜
第三节 染色质和染色体
第四节 核仁
第五节 核骨架
第六节 细胞核与疾病
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为什么真核细胞核有核膜、核仁?
无核膜、核仁
第一节 细胞核概述
被核膜包裹,有核仁
原核细胞 真核细胞
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细胞核是细胞内最大、最重要的细胞器
Phalloidin (actin filaments, magenta)
DAPI (nuclei, cyan)
HeLa cells
第一节 细胞核概述
核质比大表示核相对较大。
核质比大小与什么相关呢?
生物种类、细胞类型、发育阶段、功能状态及染色体倍数
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细胞核概述
形状:球形、椭圆形、杆状、不规则形
大小:大多数为5-20 μm
数目:多数细胞含有1个细胞核
例外:成熟红细胞(无核)
第一节
Kidney Epithelial Cells (MDCK Line)
肝细胞、肾小管细胞(双核)
破骨细胞(可达几百个)
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遗传信息储存、DNA复制和RNA转录的场所
核糖体亚单位装配的场所
细胞代谢、生长、增殖和分化等活动的调控中心
维持基因组的稳定性
第一节
细胞核的主要功能
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间期细胞核的结构
细胞核的形态伴随细胞的增殖过程呈现周期性的变化。只
有在间期才能看到完整的细胞核,处于间期的细胞核叫间
期核。间期核具有核膜、核仁、染色质、核基质等结构。
第一节
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第二节 核膜
核膜(nuclear membrane ),又称为核被膜 (nuclear envelope),
是包围细胞核的双层膜结构,是细胞核与细胞质之间的界膜。
主要化学成分是蛋白质和脂类
电镜下,核被膜由内外两层平行但不连续的单位膜构成。
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核膜的区域化作用 第二节
核膜构成天然屏障,将细胞分隔为
细胞质和细胞核两个结构和功能区
细胞核:DNA复制、转录、
细胞质:翻译
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核膜是不对称的双层膜结构
外核膜
内核膜
核周隙
核孔复合物
核纤层
第二节
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外核膜
核膜中靠近胞质的膜,表面粗糙,
与内质网相连,有核糖体附着。
内核膜
靠近核质,表面光滑,其内表面有一层电
子密度高的蛋白质细丝附着,称为核纤层。
核周隙
宽20~40nm,此间隙与糙面内质网腔相通,含有多种蛋白质和酶类。作为内、外核膜之间的缓冲区。
第二节
核膜结构
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核孔复合体 (nuclear pore complex)
核孔:在内外膜的融合之处形成环状开口
核孔复合体:由多种核孔蛋白质以特定方式排列形成的
的复杂隧道结构。
胞质面
核质面
扫描电子显微镜图片
第二节
大小约120 nm,核孔约10 nm
超分辨荧光成像图片
Xenopus laevis oocyte
nuclear envelopes
Eightfold symmetrical
arrangement of gp210
proteins in NPCs.
150 nm Löschberger et al., JCS, 2011
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核孔复合体的结构
捕鱼笼式(fish-trap):
胞质环 (cytoplasmic ring)
核质环 (nuclear ring)
辐(spoke)
由柱状亚单位、腔内亚单位、
环形亚单位组成
中央栓 (central plug)
第二节
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核孔复合体(nuclear pore complex)
第二节
Cell, 2016
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介导细胞质与细胞核之间的物质运输 Traffic between Nucleus and Cytoplasm
小分子物质(<10 nm)
H2O、离子、核苷酸等
被动扩散,不需要能量
大分子物质(>10 nm)
RNAs、蛋白质等
主动运输,需要能量
第二节
核孔复合体的功能
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亲核蛋白质入核
亲核蛋白 (Karyophilic protein) :在细胞质合成,但在细
胞核内执行功能的蛋白质;其肽链中具有核定位信号。
核定位信号 (nuclear localization signal , NLS):一段含4-
8个氨基酸的短肽序列,富含Lys和Arg,一般4-5个连续的
Lys/Arg, 有些由两段序列组成。
亲核蛋白入核需要核输入受体(importin,又叫入核素)
和RanGTP酶的协助。
第二节
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猴肾病毒 (SV40) 的T抗原NLS突变丧失入核能力
核定位信号 第二节
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蛋白质入核过程 第二节
1. NLS识别核输入受体α,与α/β异二聚体结合 2. 与胞质纤丝结合 3. 在核孔复合体中移动 4. 在核质面与Ran-GTP结合,亲核蛋白释放 5. 受体的亚基与Ran结合返回细胞质,GTP水解,释放受体亚基β Ran-GDP返回核内,再转换成Ran-GTP
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蛋白质出核
具有核输出信号 (nuclear export signal,NES)
是一段富含亮氨酸 (Leu) 的序列。
具有核输出信号的蛋白质从细胞核
易位到细胞质需要出核素 (Exportin) 和
RanGTP酶的协助。
Exportin 识别货物蛋白上NES序列,与货物
蛋白结合,并与RanGTP结合形成核输出复合物,
通过核孔将货物蛋白转运到细胞质中,在细胞质
中货物蛋白与Exportin 及Ran解离。
第二节
细胞核
细胞质
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RNA出核
mRNA和输出复合物结合转运到胞质,在解旋酶作用下,输出复合物与mRNA解离。
Crm1识别snRNA7甲基胞嘧啶帽子,结合snRNA并将其转运到细胞质;在细胞质snRNA与某些蛋白结合,形成snRNP,通过Importin转运回细胞核。
mRNA出核 snRNA在核-质间穿梭
第二节
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核纤层(nuclear lamina)
核纤层是紧贴核膜内层的纤维状蛋白网架结构,
由核纤层蛋白构成。
第二节
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核纤层组装
核纤层主要由核纤层蛋白 (lamin)组成,包括lamin A、
lamin B和lamin C。
核纤层蛋白是一类中间纤维。
第二节
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核纤层参与核膜的解聚与重建
在有丝分裂前期,CDK1磷酸化lamin,导致核纤层解聚,核膜崩解、破裂。 在细胞分裂末期, lamin发生去磷酸化,进而聚合,核膜再次形成。
第二节
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参与核膜的解聚与重建
结构支架作用
核纤层与核基质相连,组成了核的支架,维持细胞核的形状 和大小。
参与维持染色质的结构
在间期,核纤层蛋白与染色质上的一些特殊位点相结合,为 染色体供核周锚定位点,抑制间期染色质凝集,维持高度有 序的染色质结构,调控基因表达。
参与DNA的复制
去除核纤层,抑制DNA的复制。
核纤层的功能 第二节
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核纤层与人类疾病
核纤层异常与多种疾病相关
Lamin A突变与早衰症
Lamin A基因编码序列1824位C>T突变,产生突变的蛋白(缺少50aa),不能形成正常的核纤层,最终导致早衰症 (progeria)。
第二节
Normal
Progeria
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染色质(chromatin)是细胞核内能被碱性染料着
色的物质,是间期细胞遗传物质存在的形式。细
丝状,形态不规则,弥散在细胞核内。
染色体 (chromosome)指细胞在有丝分裂或减数
分裂过程中,由染色质高度折叠、盘曲而凝缩成
的条状或棒状结构。
第三节、染色质和染色体
染色质和染色体是同一种物质在不同时期的表现形式
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常染色质和异染色质
间期核中染色质:
常染色质(euchromatin)
着色浅,位于核的内部,结构
上看,其螺旋化程度低,具有
转录功能的染色质区域。
异染色质(heterochromatin)
着色深,靠近于核膜,其螺旋
化程度高,功能上,基本上不
进行转录的功能。
第三节
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间期核中处于凝缩状态,无/低转录活性
在细胞周期中表现为晚复制、早凝缩(异固缩现象)
分为两类:
组成型异染色质(constitutive heterochromatin)
兼性异染色质(facultative heterochromatin)
第三节
异染色质
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DNA 贮存遗传信息的生物大分子,结构性质稳定、数量恒定的基本
成分。
组蛋白(H1、 H2A, H2B, H3, H4)
富含精氨酸和赖氨酸的碱性蛋白,带正电荷,对维持结构和功
能的完整性起关键作用。调节DNA的复制和转录。
非组蛋白
含天冬氨酸、谷氨酸等酸性蛋白,带负电荷,促进复制和转录。
超过500多种,包含染色体骨架蛋白,调节蛋白,相关酶类。
染色质与染色体的主要化学组成 第三节
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人类细胞2米长的DNA分子如何组装在
直径微米级 (~ 5 - 20 μm) 的细胞核里?
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染色质的结构和组装
染色质一级结构
核小体是染色质的基本结构单位
染色质二级结构
螺线管
染色体高级结构
多级折叠模型
细胞骨架-放射环模型
第三节
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核小体 (nucleosome)
• 核小体是染色质的基本结构单位(一级结构)
第三节
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核小体组分
核小体由核心颗粒和DNA组成
核心颗粒:八聚体
H2A、H2B、H3、H4各2个
H1锁住核小体DNA的进出端,稳定核小体
DNA 200bp
核心DNA 146 bp,围绕1.75圈
连接DNA 约60 bp
第三节
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螺线管(solenoid)
左手罗璇
每圈6个核小体
螺距11 nm
外径30 nm,内径10 nm
从核小体到螺线管DNA
压缩6倍
第三节
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染色体包装:支架-放射环模型
非组蛋白构成的染色体骨
架(chromsomal scaffold)
和由骨架伸出的无数的
DNA侧环。
30nm的染色线折叠成环,
沿染色体纵轴, 由中央向四
周伸出,构成放射环。
第三节
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压缩7倍 压缩6倍 压缩40倍 压缩5倍
DNA 核小体 螺线管 超螺线管 染色单体
染色质包装的多级螺旋模型
一级结构:核小体 (nucleosome)
二级结构:螺线管 (solenoid)
三级结构:超螺线管 (supersolenoid)
四级结构:染色单体 (chromatid)
压缩近万倍
第三节
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◆着丝粒 (centromere)
◆动粒 (kinetochore)
◆次缢痕 (secondary constriction)
◆核仁组织区 (nucleolar organizing region, NOR)
◆随体 (satellite)
◆端粒 (telomere)
染色体的主要结构 第三节
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染色体复制的末端隐缩问题如何解决? 第三节
线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始,没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮,RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度。
每复制一次
减少50~100bp
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端粒 (Telomere) 第三节
染色体两端的特化部分
串联重复序列,人类端粒:TTAGGG
在进化中高度保守
功能:
1. 保证染色体末端的完全复制
2. 形成保护性的帽结构
3. 维持染色体结构稳定
4. 在细胞的寿命、衰老和死亡
以及肿瘤发生起作用
DNA-FISH
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端粒的复制 第三节
端粒酶 (telomerase):由一个具
有催化作用的蛋白质和一个与端
粒DNA互补的RNA (159 bp) 组成。
端粒酶以自身RNA为模板合成端
粒DNA,补充端粒。
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端粒与细胞衰老
体细胞端粒长度随细胞分裂而变短,当端粒长度缩短到一定程度时,细胞就会死亡。生殖细胞和肿瘤细胞表达端粒酶,维持端粒长度。
第三节
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Elizabeth H. Blackburn 加州大学旧金山分校
Carol W. Greider 霍普金斯医学院
Jack W. Szostak 哈佛医学院
2009年的诺贝尔生理学或医学奖 第三节
端粒和端粒酶的发现
http://www.bioon.com/trends/comment/411025_2.shtml
http://nobelprize.org
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着丝粒 (centromere)
主缢痕:姐妹染色单体连接处存在的向内凹陷的缢痕
着丝粒:位于主缢痕内两条姐妹染色单体相连处的中心部位
着丝粒将染色体分为长臂和短臂
根据着丝粒的位置,染色体分为4种类型
中着丝粒染色体
亚中着丝粒染色体
近端着丝粒染色体
端着丝粒染色体
第三节
人类细胞没有端着丝粒染色体
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次缢痕 (secondary constriction)
第三节
次缢痕: 在有些染色体的长臂或短臂上可见除主缢痕外的浅染凹陷缩窄区
在染色体上的数目、位置及大小通常比较痕定
可作为染色体鉴定的一种常用标记。
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随体:近端着丝粒染色体短臂的末端的球状结构
由异染色质组成,含高度重复DNA序列
13、14、15、21、22号染色体具有次缢痕和随体结构
次缢痕部位含有多拷贝rRNA基因,与核仁的形成有关
随体 (satellite) 第三节
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动粒 (kinetochore)
动粒:着丝粒两侧由蛋白质组成的特化结构,是细胞分裂时
纺锤体在染色体上的结合位点。
第三节
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动粒分为三个部分:
外层:微管结合部位
中层:电子密度低
内层:与着丝粒相连,
起始动粒的组装
着丝粒与动粒 第三节
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染色体DNA的三种功能性元件
1. 端粒
2. 自主复制区
3. 着丝粒
第三节
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性细胞染色体为单倍体(haploid),用n表示。
体细胞为2倍体(diploid)以2n表示,还有一些物种的染
色体成倍增加成为4n、6n、8n等,称为多倍体。
染色体的数目因物种而异,如人类2n=46,黑猩猩2n=48,
果蝇2n=8,家蚕2n=56,小麦2n=42,水稻2n=24,洋葱
2n=16。
第三节
染色体的数目
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核型:一个细胞中全部染色体按照一定的顺序排列
构成的的图形。
第三节
核型分析 (karyotype analysis)
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带型:用特殊的染色方法, 使染色体沿长
轴深浅相间的横纹,这样的横纹称为带
(band)。每条染色体都有恒定而独特的
带纹,称为染色体带型。
染色体显带方法为识别染色体的改变提
供技术分析基础,成为疾病诊断的工具。
第三节
染色体带型
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染色体数目异常—唐氏综合症 (Down’s syndrome)
第三节
染色体核型的应用-遗传病诊断
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第三节
FISH技术用于核型分析
荧光原位杂交 (Fluorescence in situ hybridization, FISH)
Chr. 18
Chr. 19
Cell. 2013 Mar 14; 152(6):1270-84
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第三节
肿瘤细胞的染色体核型分析
Spectral karyotyping of highly aneuploid cancer cell line
![Page 55: 细胞生物学 细胞核 The nucleus - m-learning.zju.edu.cnm-learning.zju.edu.cn/G2S/eWebEditor/uploadfile/20190515220749149.pdf · 第二节 核膜 核膜(nuclear membrane ),又称为核被膜](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022040219/5e17c6333ca42a1310127061/html5/thumbnails/55.jpg)
Drosophila Hunchback locus moves during development Kohwi et al., Cell, 2013
Bcl11b enhancer repositions in developing T cell progenitors Isoda T et al., Cell, 2017
基因组是一个非常动态的三维结构
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如何在活细胞内观察染色体的动态?
H2B-GFP
Kanda et al., Cell, 1998
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如何在活细胞内观察特异的基因组元件?
CRISPR-Cas9系统介导的基因组编辑技术
SpCas9
NGG
Pennisi et al., Science, 2013 Doudna and Charpentier, Science, 2014
Feng Zhang, MIT
Jennifer Doudna
UC Berkeley Emmanuelle Charpentier
Max Planck Institute
George Church, Harvard
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如何在活细胞内观察特异的基因组元件?
CRISPR-Cas9系统介导的活细胞基因组成像技术
x x
Chen et al., Cell 2013
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MergeFISHCRISPR MergeFISHCRISPR MergeFISHCRISPR
CRISPR成像技术标记端粒
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CRISPR成像技术追踪编码蛋白基因动态
+ 1 sgRNA
Repetitive region
MUC4 (Chr. 3)Repetitive region
MUC1 (Chr. 1)
+ 1 sgRNA
12
3
L =
135 n
m
Dm
icro = 0
.064
μm
2/s
L =
143 n
m
Dm
icro = 0
.017
μm
2/s
L =
85 n
m
Dm
icro = 0
.010
μm
2/s
Time
<130 <400
Number of target sites
CRISPR/FISH/DAPI
MUC4
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Interphase Prophase (S) Prophase (G2) Metaphase
Anaphase Telophase Cytokinesis
RPE cells_DAPI/dCas9-EGFP
细胞周期中MUC4基因位点的动态
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活细胞多色染色质成像系统
dSaCas9-mCherry + dSpCas9-EGFP
Chen et al., NAR, 2016
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见于间期的细胞核内,具有强折光性,
外无界膜包围,是由多组分形成的一
种网络结构。
一般1~2个,有时多达3~5个。
一般蛋白质合成旺盛和分裂增殖较快
的细胞有较大和数目较多的核仁,反
之核仁很小或数目少。
核仁(nucleolus)是细胞核内由特定染色体上的核仁组织区
缔合形成的结构,是细胞内合成rRNA、装配核糖体亚基的
场所。
第四节 核仁 第四节
SYTO® RNASelect™ Green
Fluorescent Cell Stain
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蛋白质含量很高(80%)
核糖体蛋白、组蛋白、非组蛋白
碱性磷酸酶、ATP酶、RNA聚合酶等
RNA占10%,以RNP的形式存在
DNA约占8%,主要位于核仁的染色质部分
核仁的化学组成是核酸和蛋白质,少量的脂类。
核仁的化学组成 第四节
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3个特征性的区域
纤维中心 (Fibrillar center, FC):
rRNA基因的染色体,即rDNA
致密纤维 (Dense fibrillar
component, DFC) :
新合成的核糖体RNA(rRNA)
颗粒组分 (Granular component, GC):
不同加工阶段的核糖体亚单位
核仁的结构 第四节
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核仁组织区 nucleolar organizing region
第四节
人类核仁组织区位于13、14、15、21、22号染色体的次缢痕部位,含有rRNA基因。
rDNA labeled by CRISPR
Human RPE cell
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分裂间期
有1~2个或多个核仁。
分裂前期
染色质浓缩、rRNA合成停止,rDNA袢环逐渐缩回到染色体,核仁消失。
分裂末期
染色体解旋,rDNA伸展,合成rRNA,
组建成新的核仁。
核仁周期 nucleolar cycle
第四节
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核仁的主要功能是进行rRNA的合成和加工。
rRNA基因存在于特定的染色体上,由 rRNA聚合酶Ⅰ负
责转录。
核仁是核糖体大小亚基的装配场所。
大亚基:多种蛋白质
rRNA: 5.8S、5S、28S
小亚基: 多种蛋白质
18S rRNA
核仁的功能 第四节
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核仁rRNA合成
圣诞树结构
rRNA基因排列及转录形成核糖体RNA前体
第四节
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rRNA加工
5S rRNA基因位于核仁外的染色体上
第四节
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核糖体组装 第四节
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核基质或称核骨架 (nuclear skeleton),指除核被膜、染色
质、核纤层及核仁以外的纤维网架结构。
第五节 核基质
依次用核酸酶、低盐、高盐缓冲液、去污剂处理细胞核去除核酸、
蛋白、脂类等成分,得到一个以纤维蛋白主的网架结构。
透射电子显微镜 (Transmission Electron Microscope, TEM)
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第五节
蛋白质含量达90%以上,包括肌动蛋白和波形蛋
白。分子量为40~60kD,多数为含硫蛋白;还
含有少量颗粒蛋白。
少量RNA(0.5%)和DNA(0.8%) 。RNA和蛋白质
结合成RNP复合物是保持核骨架三维网络的完整
性所必需的。
少量磷脂(1.6%)和糖类(0.9%)。
核基质的组成
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核基质的功能
维持细胞核形态结构。
参与DNA复制:提供DNA聚合酶结合位点 。
参与基因转录和加工:提供RNA聚合酶结合位点。
参与染色体构建
30nm的染色质纤维就是结合在核骨架上,形成放射环
状的结构。
第五节
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第六节、细胞核与疾病
细胞核异常与肿瘤的发生发展关系密切
肿瘤细胞增殖、生长旺盛,代谢活动活跃
细胞核形状不规则,畸形
核仁大而数目多
染色体异常、畸变,是肿瘤早期诊断的客观指标
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遗传物质异常可导致遗传病发生
染色体异常导致染色体病
表现为染色体数目的异常或染色体结构的异常。
例如,21三体综合症。
基因突变引起基因病,包括:
单基因病 (先天性耳聋、白化病、色盲等)
多基因病 (哮喘、冠心病、精神分裂症等)
第六节
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三维基因组结构异常可导致疾病发生
第六节
Ren B and Dixon J, Cell, 2015