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20 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

que las células destinadas a morir activan enzimas capacesde degradar el ADN de la propia célula y las proteínasnucleares y citoplásmicas. Los fragmentos de las célulasapoptóticas se desprenden a continuación, dando el aspectoque es responsable del nombre (apoptosis, «soltarse»). Lamembrana plasmática de la célula apoptótica permaneceintacta, pero la membrana se ve modificada de tal modo quela célula y sus fragmentos se convierten en dianas llamativaspara los fagocitos. La célula muerta es eliminada rápidamen-te antes de que sus componentes se hayan liberado y, por con-siguiente, la célula muerta por esta vía no desencadena unareacción inflamatoria en el huésped. Así, la apoptosis difierede la necrosis, que se caracteriza por la pérdida de la integri-dad de la membrana, digestión enzimática de las células, fugade los contenidos celulares y, frecuentemente, reacción dehuésped (v. Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Sin embargo, la apoptosis yla necrosis coexisten en ocasiones, y la apoptosis inducida poralgunos estímulos patológicos puede progresar a necrosis.

Causas de apoptosisLa apoptosis se produce en muchas situaciones normales ysirve para eliminar células potencialmente dañinas y célulasque han sobrevivido a su utilidad. Es también un aconteci-miento patológico cuando las células son dañadas más allá deuna posible reparación, sobre todo cuando el daño afecta alADN o a las proteínas de la célula; en estas situaciones, lacélula dañada irreparablemente es eliminada.

Apoptosis en situaciones fisiológicas

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que sirvepara eliminar las células que ya no son necesarias y para man-tener una cifra constante de diversas poblaciones celulares enlos tejidos. Es importante en las siguiente situaciones:

• La destrucción programada de las células durante laembriogénesis, incluida la implantación, organogénesis,involución del desarrollo y metamorfosis. El término«muerte celular programada» fue acuñado originalmentepara denotar la muerte de tipos celulares específicos enmomentos definidos durante el desarrollo de un organis-mo. La apoptosis es un término genérico para este patrónde muerte celular, con independencia del contexto, pero amenudo se utiliza de modo intercambiable con el de«muerte celular programada».• La involución de los tejidos dependientes de hormonascon la privación hormonal, tal como sucede en la degrada-ción de las células endometriales durante el ciclo menstrual,y la regresión de la mama en la lactancia después del destete.• La pérdida celular en las poblaciones celulares en proli-feración, como en los epitelios de las criptas intestinales,con el fin de mantener una cifra constante.• Muerte de células que han cumplido su finalidad útil,como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda,y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En estassituaciones, las células sufren apoptosis porque se ven pri-vadas de las señales de supervivencia necesarias, como losfactores de crecimiento.• Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmentedañinos, antes o después de haber completado su madura-ción, con el fin de prevenir reacciones frente a los propiostejidos (Capítulo 5).

• Muerte celular inducida por los linfocitos T citotóxicos,mecanismo de defensa frente a virus y tumores que sirvepara destruir y eliminar células infectadas por virus y neo-plásicas (Capítulo 5).

Apoptosis en situaciones patológicas

La apoptosis elimina las células que se hallan genéticamentealteradas o lesionadas sin posibilidad de reparación sin desen-cadenar una reacción intensa en el huésped, manteniendo asíel daño lo más contenido posible.

La muerte por apoptosis es responsable de la pérdida decélulas en varios estados patológicos:

• Daño en el ADN. La radiación, los fármacos citotóxicosanticancerosos, las temperaturas extremas e incluso lahipoxia pueden dañar el ADN, ya directamente o median-te la producción de radicales libres. Si los mecanismos dereparación no pueden hacer frente a la lesión, la céluladesencadena mecanismos intrínsecos que inducen la apop-tosis. En estas situaciones, la eliminación de la célula puedeser una mejor alternativa que arriesgarse a que se produz-can mutaciones en el ADN dañado, que pueden progresara una transformación maligna. Estos estímulos lesivos cau-san apoptosis si el daño es leve, pero dosis mayores delmismo estímulo dan lugar a la muerte celular por necrosis.La inducción de apoptosis de las células cancerosas es elefecto deseado de los agentes quimioterápicos, muchos delos cuales actúan dañando el ADN.• Acumulación de proteínas mal plegadas. Pueden surgirproteínas plegadas de modo inapropiado debido a muta-ciones en los genes codificadores de estas proteínas o porfactores extrínsecos, como el daño causado por radicaleslibres. Una acumulación excesiva de estas proteínas en elRE lleva a una afección denominada estrés del RE, que cul-mina en la muerte apoptótica de las células.• Lesión celular en ciertas infecciones, sobre todo en lasinfecciones víricas, en las que la pérdida de células infecta-das se debe, en gran parte, a muerte apoptótica que puedeser inducida por el virus (como en las infecciones por ade-novirus y por el virus de la inmunodeficiencia humana) opor una respuesta inmunitaria del huésped (como en lahepatitis vírica).• Atrofia patológica en órganos parenquimatosos despuésde la obstrucción de conductos, como sucede en el pán-creas, glándula parótida y riñón.

Mecanismos de la apoptosisLa apoptosis es un proceso enzimático activo en el que lasnucleoproteínas son degradadas y a continuación la célula esfragmentada. Antes de comentar los mecanismos molecula-res, es útil revisar la morfología de esta vía de muerte celular.

Morfología

En las secciones tisulares teñidas por H&E, las células apoptó-ticas se muestran como masas redondas u ovales con un cito-plasma intensamente eosinofílico (Fig. 1-22). Los núcleosmuestran diversos estadios de condensación y agregación dela cromatina y, en último término, cariorrexis; en el ámbitomolecular este hecho se ve reflejado en la fragmentación del

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ADN en fragmentos del tamaño de los nucleosomas. Las célu-las se retraen rápidamente, forman brotes citoplásmicos y sefragmentan en cuerpos apoptóticos compuestos de vesícu-las de citosol y organelas delimitadas por membrana (Fig. 1-6).Dado que estos fragmentos son rápidamente expulsados yfagocitados sin desencadenar una respuesta inflamatoria, unaapoptosis sustancial puede ser histológicamente indetectable.

El acontecimiento fundamental en la apoptosis es la acti-vación de las enzimas denominadas caspasas (así denomina-das porque son proteasas de cisteína que cortan proteínas porlos residuos de aspártico). Las caspasas activadas cortannumerosas dianas, culminando en la activación de nucleasasque degradan el ADN y otras enzimas que presumiblementedestruyen las nucleoproteínas y las proteínas citoesqueléticas.La activación de las caspasas depende de un equilibrio muybien ajustado entre las vías moleculares proapoptóticas yantiapoptóticas. Convergen dos vías distintas en la activaciónde las caspasas, denominadas vía mitocondrial y vía de losreceptores de muerte. Aunque estas vías pueden interactuar,son inducidas generalmente bajo diferentes condiciones, afec-tan a distintas moléculas y desempeñan diferentes funcionesen la fisiología y en la enfermedad (Fig. 1-23).

Figura 1-22

Apoptosis de una célula hepática en la hepatitis vírica. La célulaestá reducida de tamaño y contiene un citoplasma eosinófilo bri-llante y un núcleo condensado.

Fagocito

VÍA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA)

VÍA DE RECEPTORES DE MUERTE(EXTRÍNSECA)

Mitocondrias

Interacciones receptor-ligando • Fas • Receptor de TNF

Lesión celular • Depleción de factores de crecimiento • Daño en el ADN (por radiación, toxinas, radicales libres) • Mal plegamiento de proteínas (estrés en el RE)

Caspasas iniciadoras

Citocromo c

Proteínas proapoptóticas

Reguladores (Bcl-2, Bcl-x)

Caspasas ejecutoras

Proteínas adaptadoras

Degradación del citoesqueleto

Activación de endonucleasas

Vesícula citoplásmica

Ligandos para los receptores de células fagocíticas

Cuerpo apoptótico

Fragmentaciónde ADN

Sensores de la familia

Bcl-2

Efectores de la familia Bcl-2 (Bax, Bak)

Figura 1-23

Mecanismos de la apoptosis. Las dos vías de la apoptosis difieren en su inducción y regulación, y ambas culminan en la activación de las cas-pasas «ejecutoras». La inducción de la apoptosis depende de un equilibrio entre las señales proapoptóticas y antiapoptóticas y de las pro-teínas intracelulares. La figura muestra las vías que inducen la muerte celular apoptótica, y las proteínas antiapoptóticas que inhiben laincontinencia de las mitocondrias y la activación de las caspasas dependiente del citocromo c y así funcionan como reguladoras de la apop-tosis mitocondrial.


Vía mitocondrial (intrínseca) de la apoptosis. Las mitocon-drias contienen varias proteínas que son capaces de inducir laapoptosis; estas proteínas incluyen el citocromo c y antago-nistas de inhibidores citosólicos endógenos de la apoptosis.La elección entre la supervivencia y la muerte celular vienedeterminada por la permeabilidad mitocondrial, controladapor una familia de más de 20 proteínas, cuyo prototipo es Bcl-2.Cuando las células están privadas de factores de crecimientoy de hormonas tróficas, se hallan expuestas a agentes quedañan el ADN, o se acumulan cantidades inaceptables de pro-teínas mal plegadas, se activa un grupos de sensores. Algunosde estos sensores, que son miembros de la familia Bcl-2, acti-van a su vez dos miembros proapoptóticos de la familia deno-minados Bax y Bak, que se dimerizan, y se insertan en lamembrana mitocondrial y forman conductos por los que seescapan al citosol el citocromo c y otras proteínas mitocon-driales. Otros sensores relacionados inhiben las moléculasproapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL (v. más adelante), con el mismoresultado final, la fuga de las proteínas mitocondriales. Elcitocromo c, junto con algunos cofactores, activa la caspasa-9, mientras que otras proteínas bloquean los antagonistas delas caspasas que funcionan como inhibidores fisiológicos de laapoptosis. El resultado neto es la activación de la cascada delas caspasas, que en último término lleva a la fragmentaciónnuclear. Si las células están expuestas a factores de crecimien-to y otras señales de supervivencia, sintetizan miembros anti-apoptóticos de la familia Bcl-2, cuyos dos miembros principa-les son la propia Bcl-2 y Bcl-xL. Estas proteínas antagonizanBax y Bak y limitan de este modo el escape de las proteínasproapoptóticas mitocondriales. Las células privadas de facto-res de crecimiento no sólo activan las proteínas proapoptóti-cas, sino que también muestran unas menores concentracio-nes de Bcl-2 y de Bcl-xL, desequilibrando más aún el equilibriohacia la muerte. La vía mitocondrial parece ser la vía respon-sable de la mayoría de las situaciones de apoptosis, como sedescribe más adelante.

Vía de los receptores de muerte (extrínseca) de la apoptosis.Muchas células expresan moléculas de superficie, denomina-das receptores de muerte, que desencadenan la apoptosis. Lamayoría de éstas son miembros de la familia de receptores delfactor de necrosis tumoral (TNF) que contienen en sus regio-nes citoplásmicas un «dominio de muerte» conservado, asídenominado porque media en la interacción con otras proteí-nas. Los receptores de muerte proapoptóticos son el receptortipo I para TNF y Fas (CD95). Fas-ligando (FasL) es una pro-teína de membrana expresada principalmente en los linfoci-tos T activados. Cuando estas células T reconocen dianas queexpresan Fas, las moléculas Fas se entrecruzan por FasL, y seunen a proteínas adaptadoras, que a su vez se unen a la cas-pasa-8. El agrupamiento de muchas moléculas de caspasalleva a su activación, comenzando de este modo la cascada delas caspasas. En muchos tipos celulares la caspasa-8 puedecortar y activar un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2denominado Bid, alimentando así la vía mitocondrial. La acti-vación combinada de ambas vías asesta un golpe letal a lacélula. Las proteínas celulares, en especial una antagonista delas caspasas denominada FLIP, bloquean la activación de lascaspasas en fases posteriores de los receptores de muerte. Esinteresante señalar que algunos virus producen homólogos deFLIP, y se sugiere que éste es un mecanismo utilizado por losvirus para mantener vivas las células infectadas. La vía de los re-ceptores de muerte está implicada en la eliminación de los lin-

focitos autorreactivos y en la destrucción de las células dianapor algunos linfocitos T citotóxicos.

Eliminación de las células apoptóticas. Las células apoptóti-cas sufren varios cambios en sus membranas que promuevensu fagocitosis. En las células normales, la fosfatidilserina sehalla presente en la capa interna de la membrana plasmática,pero en las células apoptóticas este fosfolípido «se suelta» y seexpresa en la capa externa de la membrana, en donde es reco-nocido por los macrófagos. Las células que se están muriendopor apoptosis segregan también factores solubles que reclutanfagocitos. Se facilita así una rápida eliminación de las célulasmuertas antes de que sufran daño membranario secundario yliberen sus contenidos celulares (lo que puede dar lugar ainflamación). Algunos cuerpos apoptóticos expresan gluco-proteínas adhesivas que son reconocidas por los fagocitos, ylos propios macrófagos producen proteínas que se unen a lascélulas apoptóticas (pero no a las células vivas) y seleccionancomo objetivo las células muertas para ser interiorizadas. Seha demostrado que numerosos receptores de los macrófagosestán implicados en la unión e interiorización de las célulasapoptóticas. Este proceso de fagocitosis de las células apoptó-ticas es tan eficiente que las células muertas desaparecen sindejar rastro, y la inflamación está virtualmente ausente.

Aunque hemos subrayado las distinciones entre necrosis yapoptosis, estas dos formas de muerte celular pueden coexis-tir y hallarse relacionadas mecánicamente. Por ejemplo, eldaño en el ADN (observado en la apoptosis) activa una enzi-ma denominada poli-ADP(ribosa) polimerasa, que disminuyelos aportes celulares de nicotinamida adenina dinucleótido, loque lleva a una disminución en las concentraciones de ATP y,en último término, a la necrosis. En efecto, incluso en situa-ciones comunes, como la isquemia, se ha sugerido que lamuerte celular temprana puede ser atribuida, en parte, aapoptosis, y la necrosis es el tipo dominante de muerte celularposteriormente, con el empeoramiento de la isquemia.

Ejemplos de apoptosisSe sabe que la muerte celular en muchas situaciones está cau-sada por apoptosis, y los ejemplos seleccionados listados acontinuación ilustran la función de esta vía de muerte en lafisiología normal y en la enfermedad.

Privación de factores de crecimiento. Las células sensibles ahormonas privadas de la hormona relevante, los linfocitosque no son estimulados por antígenos y citocinas, y las neu-ronas privadas del factor de crecimiento nervioso mueren porapoptosis. En todas estas situaciones, la apoptosis se ve desen-cadenada por la vía mitocondrial y es atribuible a la activa-ción de miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2 y a unamenor síntesis de Bcl-2 y Bcl-xL.

Daño en el ADN. La exposición de las células a la radiación oa agentes quimioterápicos induce daño en el ADN y si éste eslo suficientemente intenso que no puede ser reparado, desen-cadena la muerte apoptótica. Cuando se daña el ADN, se acu-mula la proteína p53 en las células. Detiene primero el ciclocelular (en la fase G1) para dar tiempo a la reparación (Capí-tulo 6). Sin embargo, si el daño es demasiado grande para serreparado con éxito, la proteína p53 desencadena la apoptosis,principalmente activando los sensores que a la larga activanBax y Bak, y estimulando la síntesis de miembros proapoptó-

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 23

ticos de la familia Bcl-2. Cuando la proteína p53 está mutadao ausente (como en algunos cánceres), es incapaz de inducir laapoptosis, de modo que se permite a las células con el ADN da-ñado que sobrevivan. En tales células, el daño del ADN puededar lugar a mutaciones o translocaciones que llevan a trans-formación neoplásica (Capítulo 6).

Acumulación de proteínas mal plegadas. Durante la síntesisproteica normal, las chaperonas del RE controlan el plega-miento apropiado de las proteínas acabadas de sintetizar, ylos polipéptidos mal plegados son ubicuitinados y selecciona-dos como diana para la proteólisis. No obstante, si las proteí-nas no plegadas o mal plegadas se acumulan en el RE pormutaciones heredadas o por estrés, inducen el «estrés del RE»que desencadena numerosas respuestas celulares, denomina-das de forma colectiva respuesta de las proteínas no plegadas.Esta respuesta activa las vías de señalización que aumentan laproducción de chaperonas y retrasan la traducción de las pro-teínas, reduciendo de este modo los niveles de proteínas malplegadas en la célula. Sin embargo, si la respuesta es incapazde hacer frente a la acumulación de proteínas mal plegadas, elresultado es la activación de caspasas que llevan a la apopto-sis. La acumulación intracelular de proteínas anormalmenteplegadas, causada por mutaciones, envejecimiento o factoresambientales desconocidos, se reconoce en la actualidad comocaracterística de numerosas enfermedades neurodegenerati-vas, como las de Alzheimer, Huntington y Parkinson, y posi-blemente la diabetes tipo II. La privación de glucosa y oxíge-no y el estrés como el calor, dan lugar también a un malplegamiento de las proteínas, culminando en la lesión y muer-te celulares.

Apoptosis de los linfocitos autorreactivos. Todos los indivi-duos producen, habitualmente, linfocitos capaces de recono-cer autoantígenos. Si estos linfocitos encuentran autoantíge-nos, las células mueren por apoptosis. Se ha implicado en esteproceso tanto la vía mitocondrial como la vía de receptor demuerte Fas (Capítulo 5). No lograr la apoptosis de los linfoci-tos autorreactivos es una de las causas de enfermedadesautoinmunitarias.

Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos. Los linfocitosT citotóxicos (CTL) reconocen antígenos extraños presenta-dos en la superficie de células infectadas del huésped y célulastumorales (Capítulo 5). Con la activación, las proteasas de losgránulos de los CTL, denominadas granzimas, penetran en lascélulas diana. Las granzimas degradan las proteínas en losresiduos de aspartato y son capaces de activar las caspasascelulares. De este modo, los CTL destruyen las células dianainduciendo directamente la fase efectora de la apoptosis, sincomprometer mitocondrias o receptores de muerte. Los CTLexpresan también FasL sobre su superficie y pueden destruirlas células diana por ligadura de los receptores Fas.

RESUMEN

Apoptosis

• Mecanismo de muerte celular regulado que sirve paraeliminar las células indeseadas e irreparablemente daña-das, con la menor reacción posible del huésped.

• Caracterizada por: degradación enzimática de lasproteínas y del ADN, comenzada por caspasas; y reco-nocimiento y eliminación de las células muertas por losfagocitos.• Comenzada por dos vías principales:

■ La vía mitocondrial (intrínseca) es desencadenadapor la pérdida de señales de supervivencia, dañodel ADN y acumulación de proteínas mal plegadas(estrés del RE); asociación con fuga de proteínasproapoptóticas a partir de la membrana mitocon-drial al citoplasma, en donde desencadenan la acti-vación de caspasas; inhibida por los miembrosantiapoptóticos de la familia Bcl, que son induci-dos por las señales de supervivencia incluidos losfactores de crecimiento.

■ La vía de receptores de muerte (extrínseca) es res-ponsable de la eliminación de linfocitos autorreac-tivos y daño por linfocitos T citotóxicos; se iniciapor el compromiso de los receptores de muerte(miembros de la familia TNF) por ligandos en lascélulas adyacentes.

Esta descripción de la apoptosis concluye la descripción de lalesión celular y de la muerte celular; estos procesos son la causaoriginaria de muchas enfermedades comunes. Para finalizar estecapítulo, se incluyen unas breves consideraciones de otros tresprocesos: la acumulación intracelular de diversas sustancias y laacumulación extracelular de calcio, ambos asociados con fre-cuencia con lesión celular, y el envejecimiento celular.

ACUMULACIONES INTRACELULARES

Bajo ciertas circunstancias las células pueden acumular canti-dades anormales de diversas sustancias, que pueden ser ino-cuas o asociarse con diversos grados de lesión. La sustanciapuede localizarse en el citoplasma, en el interior de las orga-nelas (típicamente lisosomas) o en el núcleo, y puede ser sin-tetizada por las células afectadas o producida en otra parte.

Hay tres vías principales de acumulación intracelularanormal (Fig. 1-24):

• Se produce una sustancia normal a una velocidad nor-mal o aumentada, pero la velocidad metabólica es inade-cuada para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de procesoes el cambio graso en el hígado.• Una sustancia endógena normal o anormal se acumuladebido a defectos genéticos o adquiridos en su plegamien-to, empaquetado, transporte o secreción. Las mutacionesque causan un plegamiento y transporte defectuosos pue-den llevar a acumulación de proteínas (p. ej., deficiencia enantitripsina 1).• Un defecto hereditario en una enzima puede dar lugar aincapacidad para degradar un metabolito. Los trastornosresultantes reciben la denominación de tesaurismosis(Capítulo 7).• Se deposita y acumula un sustancia exógena anormalporque la célula no tiene el mecanismo enzimático paradegradar dicha sustancia ni la capacidad para transportar-la a otros sitios. Las acumulaciones de partículas de carbóno de sílice son ejemplos de este tipo de alteración.©

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Cambio graso (esteatosis). El término cambio graso hace refe-rencia a cualquier acumulación anormal de triglicéridos en elinterior de las células parenquimatosas. Lo más frecuente esobservarlo en el hígado, dado que este órgano es el principalimplicado en el metabolismo de las grasas, pero puede darsetambién en el corazón, músculo esquelético, riñón y otrosórganos. La esteatosis puede estar causada por toxinas, mal-nutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. Elabuso de alcohol y la diabetes asociada con obesidad son lascausas más comunes de cambio graso (hígado graso) en elhígado en las naciones industrializadas.

Los ácidos grasos libres del tejido adiposo o del alimentoingerido son normalmente transportados a los hepatocitos, endonde son esterificados a triglicéridos, convertidos a colesterolo fosfolípidos, u oxidados a cuerpos cetónicos (Fig. 1-25A).Algunos ácidos grasos libres son también sintetizados a partirdel acetato dentro de los hepatocitos. La salida de triglicéridosde los hepatocitos requiere la formación de complejos conapoproteínas para formar lipoproteínas, que son capaces deentrar en la circulación (Capítulo 7). Una acumulación excesi-va de triglicéridos puede ser la consecuencia de defectos encualquier etapa desde la entrada de los ácidos grasos hasta lasalida de las lipoproteínas, explicando así la ocurrencia delhígado graso después de diversos ataques hepáticos. Las hepa-totoxinas (p. ej., alcohol) alteran la función mitocondrial y delRE e inhiben así la oxidación de los ácidos grasos; el CCl4 y lamalnutrición proteica disminuyen la síntesis de apoproteínas;la anoxia inhibe la oxidación de los ácidos grasos; y la inani-ción aumenta la movilización de ácidos grasos de los depósitosperiféricos.

La significación del cambio hepático depende de la causa eintensidad de la acumulación. Cuando es ligera puede notener efecto sobre la función celular. Un cambio graso másintenso puede de modo transitorio alterar la función celular,pero a menos que algún proceso intracelular vital esté irrever-siblemente alterado (p. ej., en la intoxicación por CCl4), elcambio graso es reversible. En la forma grave, el cambio grasopuede preceder a la muerte celular y puede ser una lesión tem-prana en una hepatopatía grave denominada esteatohepatitisno alcohólica (Capítulo 16).

Morfología

En cualquier localización, la acumulación grasa se muestra enforma de vacuolas transparentes dentro de las células paren-quimatosas. Se requieren técnicas de tinción especiales paradistinguir la grasa del agua intracelular o del glucógeno, quepueden producir también vacuolas transparentes pero tienenuna significación diferente. Para identificar la grasa microscó-picamente, los tejidos han de ser procesados para ser seccio-nados sin los solventes utilizados típicamente en la prepara-ción de muestras. Por consiguiente, las porciones tisulares songeneralmente congeladas para permitir el corte de seccionesfinas para el examen histológico; la grasa se identifica a conti-nuación por tinción con Sudan IV u oil red O (tiñe la grasa decolor rojo-naranja). Se puede identificar el glucógeno por tin-ción para polisacáridos utilizando el ácido peryódico de Schiff(que tiñe el glucógeno de rojo-violeta). Si las vacuolas no setiñen para grasa o glucógeno, presumiblemente están com-puestas principalmente de agua.

El cambio graso se observa muy comúnmente en el hígadoy en el corazón. Un cambio graso ligero en el hígado puede noafectar a su aspecto macroscópico. Al incrementar la acumula-

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Metabolismo anormal

Célula normal

Defecto en el plegamiento y transporte de proteínas

Mutación de proteínas

Ingestión de materiales indigeribles

Ausencia de enzima

Tesaurismosis lisosómica: acumulación de

materiales endógenos

Acumulación de materiales exógenos

Acumulación de proteínas anormales

Sustrato de complejos

Productossolubles

Enzima

Hígado graso

Sustrato de complejos

Figura 1-24

Mecanismos de la acumulación intracelular. (1) Metabolismo anor-mal, como en el cambio graso en el hígado. (2) Mutaciones quecausan alteraciones en el plegamiento y transporte de las proteí-nas, de modo que se acumulan moléculas defectuosas en el interiorde la célula. (3) Deficiencia de enzimas críticas responsables de ladegradación de ciertos compuestos, que causan la acumulación desustratos en los lisosomas, como en las tesaurismosis lisosómicas. (4) Incapacidad para degradar las partículas fagocitadas, como enla acumulación del pigmento de carbón.


ción, el órgano aumenta de volumen y progresivamente sevuelve amarillo hasta que, en casos extremos, puede pesar de3 a 6 kg (1,5-3 veces el peso normal) y tener un aspecto de coloramarillo brillante, blando y graso. Se observa un cambio grasotemprano por microscopia óptica en forma de pequeñasvacuolas grasas en el citoplasma alrededor del núcleo. En esta-dios posteriores, las vacuolas se fusionan para crear espaciosvacíos que desplazan el núcleo a la periferia celular (Fig. 1-25B).En ocasiones, las células contiguas se rompen y los glóbulosgrasos encerrados se unen para producir los denominadosquistes grasos.

En el corazón el lípido se encuentra en forma de pequeñasgotitas, que se dan en forma de uno de dos patrones. Una hipo-xia moderada prolongada (como en la anemia grave) da lugara depósitos de grasa intracelular focales, creando unas bandasmacroscópicas de miocardio de color amarillo que se alternancon bandas de un corazón no afectado más oscuras, de colorrojo-pardo (efecto «atigrado»). El otro patrón del cambio grasoestá producido por una hipoxia más profunda o por algunasformas de lesión tóxica (p. ej., difteria) y muestra unos miocitosafectados de modo más uniforme.

Colesterol y ésteres de colesterol. El metabolismo celular delcolesterol se halla regulado de modo muy ajustado para ase-gurar una síntesis de la membrana celular normal sin acu-mulación intracelular significativa. No obstante, las célulasfagocíticas pueden llegar a estar sobrecargadas de lípidos (tri-glicéridos, colesterol y ésteres de colesterol) en diversos pro-cesos patológicos.

Los macrófagos en contacto con restos de lípidos de lascélulas necróticas o formas anormales (p. ej., oxidadas) delipoproteínas pueden llegar a estar atestados con lípido fago-citado. Estos macrófagos pueden hallarse repletos de vacuo-las de lípidos diminutas unidas a la membrana, impartiendoun aspecto espumoso a su citoplasma (células espumosas). Enla aterosclerosis, las células musculares lisas y los macrófagos

se hallan repletos de vacuolas lípidas compuestas de coleste-rol y de ésteres de colesterol; confieren a las placas ateroscle-róticas su color amarillo característico y contribuyen a lapatogenia de la lesión (Capítulo 10). En los síndromes hiper-lipémicos hereditarios y adquiridos, los macrófagos acumulancolesterol intracelular; cuando están presentes en el tejidoconjuntivo subepitelial de la piel o en los tendones, las agru-paciones de estos macrófagos espumosos forman masas deno-minadas xantomas.

Proteínas. Las acumulaciones de proteínas morfológicamentevisibles son mucho menos comunes que las acumulaciones delípidos; pueden producirse porque se presentan excesos a lascélulas o porque las células sintetizan cantidades excesivas. Enel riñón, por ejemplo, cantidades mínimas de albúmina filtra-da a través del glomérulo son reabsorbidas normalmente porpinocitosis en los túbulos contorneados proximales. No obs-tante, en los trastornos con importante fuga de proteínas através del filtro glomerular (p. ej., síndrome nefrótico), hayuna reabsorción muy superior de proteínas. Las vesículaspinocíticas que contienen estas proteínas se fusionan con los li-sosomas, lo que da lugar al aspecto histológico de gotitas cito-plásmicas hialinas de color rosa (Fig. 1-26). El proceso esreversible; si cede la proteinuria, las gotitas de proteínas sonmetabolizadas y desaparecen. Otro ejemplo es la acusada acu-mulación de inmunoglobulinas recién sintetizadas que puedeproducirse en el RER de algunas células plasmáticas, forman-do los cuerpos de Rusell eosinófilos redondeados.

También se observan acumulaciones de proteínas intrace-lulares en ciertos tipos de lesión celular. Por ejemplo, el cuer-po de Mallory, o «hialina alcohólica», es una inclusión eosi-nofílica citoplásmica en las células hepáticas que es muycaracterística de la hepatopatía alcohólica (Capítulo 16).Tales inclusiones están compuestas principalmente de fila-mentos intermedios agregados que presumiblemente resistenla degradación. La maraña neurofibrilar que se encuentra en©

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Apoproteína

Ácidos grasos

α-glicero-fosfato

Triglicéridos

AcetatoOxidación a cuerpos cetónicos CO2

Fosfolípidos

Ésteres de colesterol

CATABOLISMO

Lipoproteínas

Acumulación de lípidos

Ácidos grasos libres

A

B

Figura 1-25

Hígado graso. A, posibles mecanismos que llevan a la acumulación de triglicéridos en el hígado graso. Las alteraciones en cualquiera de lasetapas de captación, catabolismo o secreción pueden llevar a la acumulación de lípidos. B, detalle a gran aumento del cambio graso en elhígado. En la mayoría de las células, el núcleo bien preservado se apretuja en el ribete desplazado del citoplasma alrededor de la vacuolagrasa. (B, cortesía del doctor James Crawford, Department of Pathology, University of Florida School of Medicine, Gainesville, Florida.)


el cerebro de la enfermedad de Alzheimer es una inclusión deagregados de proteínas asociados a microtúbulos y neurofila-mentos, reflejo de la desestructuración del citoesqueleto neu-ronal (capítulo 23).

Glucógeno. Unos depósitos intracelulares excesivos de glucó-geno se asocian con anormalidades en el metabolismo de laglucosa o del glucógeno. En una diabetes mellitus mal contro-lada, el ejemplo principal del metabolismo anómalo de la glu-cosa, se acumula glucógeno en el epitelio tubular renal, mio-citos cardíacos y células de los islotes de Langerhans. Seacumula también glucógeno en el interior celular en un grupode trastornos genéticos estrechamente relacionados denomi-nados de modo colectivo enfermedades de almacenamientodel glucógeno, o glucogenosis (Capítulo 7). En estas enferme-dades, los defectos enzimáticos en la síntesis o degradacióndel glucógeno dan lugar a una acumulación masiva que, demodo secundario, lleva a lesión y muerte celulares.

Pigmentos. Los pigmentos son sustancias coloreadas que obien son exógenas, procedentes del exterior del organismo, o endógenas, sintetizadas en el interior de éste.

• El pigmento exógeno más común es el carbón (un ejem-plo es el polvo de carbón), contaminante ambiental ubicuoen la vida urbana. Cuando es inhalado, es fagocitado porlos macrófagos alveolares y transportado a través de losconductos linfáticos a los ganglios linfáticos traqueobron-quiales regionales. Los agregados del pigmento ennegrecenlos ganglios linfáticos y el parénquima pulmonar (antraco-sis). Unas grandes acumulaciones pueden inducir el desa-rrollo de enfisema o una reacción fibroblástica que puededar lugar a una neumopatía grave denominada neumoco-niosis de los trabajadores del carbón (Capítulo 13).• Los pigmentos endógenos incluyen la lipofuscina, lamelanina y ciertos derivados de la hemoglobina. La lipo-fuscina, o pigmento del desgaste, es un material intracelu-lar granuloso insoluble de color amarillo pardusco que seacumula en una variedad de tejidos (sobre todo en elcorazón, hígado y cerebro) en función de la edad o atrofia.La lipofuscina representa complejos de lípidos y proteí-nas que derivan de la peroxidación catalizada por radica-les libres de lípidos poliinsaturados de las membranassubcelulares. No es lesiva para las células pero es unimportante marcador de una lesión anterior por radicaleslibres. El pigmento pardo (Fig. 1-27), cuando se halla engrandes cantidades, imparte un aspecto al tejido que sedenomina atrofia parda. Al microscopio electrónico, elpigmento aparece como gránulos perinucleares electro-densos (Fig. 1-27B).• La melanina es un pigmento endógeno de color pardo-negro producido en los melanocitos después de una oxida-ción de la tirosina a dihidroxifenilalanina catalizada por latirosinasa. Es sintetizada exclusivamente por los melanocitoslocalizados en la epidermis y actúa como pantalla frente a laradiación ultravioleta dañina. Aunque los melanocitos sonla única fuente de melanina, los queratinocitos basales adya-centes de la piel pueden acumular el pigmento (p. ej., en laspecas), al igual que los macrófagos dérmicos.

Figura 1-26

Reabsorción de proteínas en forma de gotitas en el epitelio tubu-lar renal. (Cortesía del doctor Helmut Rennke, Department of Pat-hology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.)

A B

Figura 1-27

Gránulos de lipofuscina en un miocito cardíaco. A, microscopia óptica (depósitos indicados por flechas). B, microscopia electrónica. Obsér-vese la localización intralisosómica perinuclear.


• La hemosiderina es un pigmento granular derivado dela hemoglobina, con un color de amarillo dorado a pardoy se acumula en los tejidos en donde hay un exceso localo sistémico de hierro. El hierro es normalmente almace-nado dentro de las células en asociación con la proteínaapoferritina, formando micelas de ferritina. El pigmentohemosiderina representa grandes agregados de estasmicelas de ferritina, fácilmente visualizados por micros-copia óptica y electrónica; el hierro puede identificarsesin ambigüedad por la reacción histoquímica del azul dePrusia (Fig. 1-28). Aunque la acumulación de hemoside-rina suele ser patológica, pequeñas cantidades de este pig-mento son normales en los fagocitos mononucleares de lamédula ósea, bazo e hígado, en donde hay una degrada-ción eritrocitaria.• El exceso local de hierro y, en consecuencia, de hemosi-derina, es consecuencia de hemorragia. El mejor ejemplo esel cardenal común. Después de la lisis de los hematíes en elsitio de hemorragia, los restos de los hematíes son fagoci-tados por los macrófagos; el contenido de hemoglobina escatabolizado a continuación por los lisosomas con acumu-lación del hierro heme en la hemosiderina. La gama decolores por los que pasa la equimosis refleja estas transfor-maciones. El color rojo-azul original de la hemoglobina estransformado a tonos variables de verde-azul por la for-mación local de biliverdina (bilis verde) y bilirrubina (bilisroja) del fragmento del heme; los iones de hierro de lahemoglobina se acumulan en forma de hemosiderina decolor amarillo-dorado.• Cuando se produce una sobrecarga sistémica de hierro,la hemosiderina se deposita en muchos órganos y tejidos,lo que se denomina hemosiderosis (Capítulo 12). Seencuentra al principio en los fagocitos mononucleares delhígado, médula ósea, bazo y ganglios linfáticos y enmacrófagos dispersos por todos los otros órganos. Al pro-ducirse una acumulación progresiva, las células parenqui-matosas de todo el organismo (pero principalmente elhígado, páncreas, corazón y órganos endocrinos) se vuel-ven «bronceadas» a medida que se va acumulando el pig-mento. Se produce hemosiderosis en el marco de: 1) unaumento de la absorción del hierro de la alimentación; 2) alteración en la utilización del hierro; 3) anemias hemo-

líticas, y 4) transfusiones (los hematíes transfundidos cons-tituyen una carga exógena de hierro). En la mayoría de loscasos de hemosiderosis sistémica, el pigmento de hierro nodaña las células parenquimatosas ni altera la función delórgano a pesar de acumulaciones impresionantes (Fig. 1-28).Sin embargo, se observan acumulaciones más extensas dehierro en la hemocromatosis hereditaria (Capítulo 16), conlesión tisular que incluye fibrosis hepática, insuficienciacardíaca y diabetes mellitus.

CALCIFICACIÓN PATOLÓGICA

La calcificación patológica es un proceso común en unaamplia variedad de estados patológicos; implica la sedimen-tación anormal de sales de calcio, junto con pequeñas canti-dades de hierro, magnesio y otros minerales. Cuando se pro-duce la acumulación en tejidos muertos o que se estánmuriendo, se denomina calcificación distrófica; se produceen ausencia de trastornos metabólicos del calcio (es decir,con concentraciones séricas normales de calcio). Sin embar-go, la acumulación de sales de calcio en los tejidos normalesse conoce como calcificación metastásica y casi siemprerefleja un cierto deterioro en el metabolismo del calcio(hipercalcemia). Debe observarse que mientras que la hiper-calcemia no es un requisito para la calcificación distrófica,la puede exacerbar.

Calcificación distrófica. La calcificación distrófica seencuentra en áreas de necrosis de cualquier tipo. Es virtual-mente inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avan-zada, asociada con lesión de la íntima en la aorta y grandesarterias y se caracteriza por la acumulación de lípidos(Capítulo 10). Aunque la calcificación distrófica puede serun hallazgo incidental que indica una lesión celular pasadainsignificante, puede ser también causa de disfunción de unórgano. Por ejemplo, puede desarrollarse calcificación enlas válvulas cardíacas envejecidas o dañadas, lo que dalugar a un movimiento valvular muy limitado. La calcifica-ción distrófica de las válvulas aórticas es una causa impor-tante de estenosis aórtica en las personas de edad avanzada(Fig. 1-29).

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A B

Figura 1-28

Gránulos de hemosiderina en las células hepáticas. A, sección teñida con H&E que muestra un pigmento finamente granular de color dora-do-pardo. B, reacción del azul de Prusia, específica del hierro.


Morfología

Con independencia del sitio, las sales de calcio se muestranmacroscópicamente como gránulos o grumos blancos finos,que al tacto se sienten como depósitos arenosos. En ocasiones,un ganglio linfático tuberculoso se convierte esencialmente enuna piedra radiopaca. Histológicamente, la calcificación semuestra como depósitos basófilos intracelulares, extracelula-res o de ambos tipos. Con el tiempo, puede formarse huesoheterotópico en el foco de calcificación.

La patogenia de la calcificación distrófica implica la inicia-ción (o nucleación) y la propagación, y ambas pueden serintracelulares o extracelulares; el producto final a la larga esla formación de fosfato de calcio cristalino. La iniciación ensitios extracelulares se produce en vesículas rodeadas demembrana de aproximadamente 200 nm de diámetro; en elcartílago y hueso normales se las conoce como vesículas de lamatriz y en la calcificación patológica derivan de células endegeneración. Se piensa que el calcio se concentra inicialmen-te en estas vesículas por su afinidad por los fosfolípidos de lamembrana, mientras que los fosfatos se acumulan comoresultado de la acción de fosfatasas unidas a la membrana. Lainiciación de la calcificación intracelular se produce en lasmitocondrias de las células muertas o que se están muriendoy que han perdido su capacidad para regular el calcio intrace-lular. Después de la iniciación en cualquier localización seproduce la propagación de la formación de cristales. Estefenómeno depende de la concentración de Ca2+ y de PO4

– enlos espacios extracelulares, presencia de inhibidores minera-les, y grado de colagenización, que favorece la velocidad delcrecimiento de los cristales.

Calcificación metastásica. La calcificación metastásica puedeproducirse en los tejidos normales cuando hay hipercalcemia.Las cuatro causas principales de hipercalcemia son: 1) aumen-to de la secreción de hormona paratiroidea, debido a tumores

paratiroideos primarios o a la producción de proteína rela-cionada con la hormona paratiroidea por otros tumoresmalignos; 2) destrucción de hueso, debida a los efectos de unrecambio acelerado (p. ej., enfermedad de Paget), inmoviliza-ción, o tumores (aumento del catabolismo óseo asociado conmieloma múltiple, leucemia o metástasis esqueléticas difusas);3) trastornos relacionados con la vitamina D, que incluyenintoxicación por vitamina D y sarcoidosis (en la que losmacrófagos activan un precursor de la vitamina D), y 4) insu-ficiencia renal, en la que la retención de fosfato lleva a hiper-paratiroidismo secundario.

Morfología

La calcificación metastásica puede producirse extensamentepor todo el organismo pero afecta principalmente a los teji-dos intersticiales de la vasculatura, riñones, pulmones ymucosa gástrica. Los depósitos de calcio se asemejan morfo-lógicamente a los descritos en la calcificación distrófica. Aunque por lo general no causan disfunción clínica, las cal-cificaciones extensas en los pulmones pueden producir ra-diografías muy notables y déficits respiratorios, y los depósi-tos masivos en el riñón (nefrocalcinosis) pueden causardaño renal.

RESUMEN

Depósitos y calcificaciones intracelulares anormales

• Los depósitos anormales de materiales en las células yen los tejidos son consecuencia de un aporte excesivo ode un transporte o catabolismo defectuosos.• Depósitos de lípidos:

■ Cambio graso: acumulación de triglicéridos libresen las células, resultado de una ingesta excesiva ode un transporte defectuoso (con frecuencia debidoa defectos en la síntesis de las proteínas de transpor-te); manifestación de lesión celular reversible.

■ Depósitos de colesterol: resultado de un catabolis-mo defectuoso y de una ingesta excesiva; en losmacrófagos y células musculares lisas de las pare-des vasculares en la aterosclerosis.

• Depósitos de proteínas: proteínas reabsorbidas en lostúbulos renales; inmunoglobulinas en las células plas-máticas.• Depósitos de glucógeno: en los macrófagos de lospacientes con defectos en las enzimas lisosómicas quemetabolizan el glucógeno (tesaurismosis de glucógeno).• Depósito de pigmentos: pigmentos típicamente indi-gestibles, como carbón, lipofuscina (producto de dese-cho de la peroxidación de los lípidos), hierro (por lo general, debido a sobrecarga, como en la hemosi-derosis).• Calcificaciones patológicas:

■ Calcificación distrófica: depósito de calcio en sitiosde lesión celular y de necrosis.

■ Calcificación metastásica: depósito de calcio entejidos normales, causado por hipercalcemia (porlo general, como consecuencia de un exceso de hor-mona paratiroidea).

Figura 1-29

Calcificación de la válvula aórtica. Vista desde arriba de una válvu-la aórtica no abierta en un corazón con estenosis aórtica calcifica-da. Las valvas semilunares están engrosadas y fibróticas. Detrás decada valva se encuentran masas grandes e irregulares de calcifica-ción distrófica que impiden una apertura normal de las valvas.


ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento celular es el resultado de un declinar pro-gresivo en la capacidad proliferativa, de la duración de la vidade las células y de los efectos de una exposición continuada afactores exógenos que causan acumulación de daño celular ymolecular (Fig. 1-30). El proceso de envejecimiento está con-servado desde las levaduras hasta los humanos y, al menos enlos organismos de modelos simples, parece que está reguladopor un número limitado de genes. La idea de que el envejeci-miento está controlado por unos genes particulares ha espo-leado un enorme interés en la definición de sus vías molecularesy en diseñar vías para manipular un proceso que otrora eraconsiderado inexorable. Se sabe o se sospecha de varios meca-nismos responsables del envejecimiento celular.

• Daño en el ADN. El envejecimiento celular se asocia conun aumento en el daño en el ADN, que puede sucederdurante la replicación normal de éste y verse aumentadopor radicales libres. Aunque la mayor parte del daño en elADN es reparado por las enzimas de reparación de éste,persiste parte del daño y se va acumulando a medida queenvejece la célula. Algunos síndromes del envejecimiento seasocian con defectos en los mecanismos de reparación delADN, y la duración de la vida de los animales modelopuede aumentar si se favorecen las respuestas al daño en elADN o si se introducen proteínas que estabilizan el ADN.De hecho, la intervención que de modo más consistente haprolongado la duración de la vida en la mayoría de lasespecies es la restricción calórica. Se ha propuesto reciente-mente que la restricción calórica impone un nivel de estrésque activa las proteínas de la familia Sirtuina, como Sir2, quefuncionan como histona desacetilasas. Estas proteínaspueden desacetilar y de este modo activar las enzimas repa-radoras del ADN, estabilizándolo; en ausencia de estasproteínas, el ADN es propenso al daño.• Disminución de la replicación celular. Todas las célulasnormales tienen una capacidad limitada de replicación,

y después de un número fijo de divisiones la célula se detie-ne en un estado terminal en que no se divide, conocido co-mo senescencia replicativa. El envejecimiento se asocia con una senescencia replicativa progresiva de las células. Lascélulas de los niños tienen la capacidad de experimentarmás ciclos de replicación que las de las personas mayores. Sinembargo, las células de los pacientes con síndrome de Wer-ner, rara enfermedad caracterizada por un envejecimientoprematuro, tienen una duración de la vida in vitro acusa-damente reducida. En las células humanas, el mecanismode senescencia replicativa implica una replicación incom-pleta y un acortamiento progresivo de los telómeros, lo queen último término da lugar a parada del ciclo celular. Lostelómeros son cortas secuencias repetidas de ADN presen-tes en las terminaciones lineales de los cromosomas y sonimportantes para asegurarse una replicación completa delas terminaciones cromosómicas y proteger a las termina-ciones para que no se fusionen y se degraden. Cuando lascélulas somáticas se replican, una pequeña sección del teló-mero no se duplica, y los telómeros se vuelven progresiva-mente más cortos. A medida que se vuelven más cortos, lasterminaciones de los cromosomas no pueden ser protegi-das y se observan como ADN roto, que señaliza la paradadel ciclo celular. Por lo general, se mantienen las longitudesde los telómeros por adición de nucleótidos mediada poruna enzima denominada telomerasa. Ésta es un complejoARN-proteína especializada que utiliza su propio ARNcomo molde para añadir nucleótidos a los extremos de loscromosomas. La actividad telomerásica se expresa en las cé-lulas germinales y se halla presente a bajos niveles en lascélulas madre, pero suele estar ausente en la mayoría de lostejidos somáticos (Fig. 1-31). Por consiguiente, a medidaque las células envejecen sus telómeros se vuelven más cor-tos y abandonan el ciclo celular, lo que da lugar a incapaci-dad para generar nuevas células con las que reemplazar lasdañadas. A la inversa, en las células cancerosas inmortales,la telomerasa es reactivada y los telómeros no están acor-tados, lo que sugiere que la elongación telomérica podríaser una etapa importante, posiblemente esencial, en la for-

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Defectos en la reparación de ADN

Daño en el ADN

Acumulación de mutaciones

Radicales libres

Daño en proteínas y organelas

Acortamiento de telómeros

Agresionesambientales

Agresiones ambientales

Señalización de factores de crecimiento

(p. ej., insulina/IGF)

Senescencia replicativa

Activación de proteínas estabilizadoras del ADN

(p. ej., familia de proteínas Sirtuina)

¿Mecanismo?

Radicales libres

Restricción calórica

ENVEJECIMIENTO CELULAR

Figura 1-30

Mecanismos del envejecimiento celular. Entre las diversas vías que contribuyen al envejecimiento de las células y organismos, muchas hansido definidas en modelos de organismos simples, y su relevancia en relación con el envejecimiento en humanos sigue siendo un área deactiva investigación. IGF, factor de crecimiento del tipo insulina.


mación de los tumores. Este hecho se describe más detalla-damente en el Capítulo 6. No obstante, a pesar de talesatractivas observaciones, aún debe establecerse totalmentela relación de la actividad y la longitud del telómero con elenvejecimiento y el cáncer.• Menor capacidad regenerativa de las células madre tisu-lares. Estudios recientes sugieren que con la edad se acu-mula la proteína p16 (CDKN2A) en las células madre, queprogresivamente pierden su capacidad para autorrenovar-se. La proteína p16 es un inhibidor fisiológico de la pro-gresión del ciclo celular; como se describe en el capítulo 6,la supresión o las mutaciones con pérdida de función dep16 se asocian con el desarrollo de cáncer.• Acumulación de daño metabólico. La duración de lavida celular está también determinada por un equilibrioentre el daño resultante de acontecimientos metabólicosque se producen en el interior de la célula y las respuestasmoleculares contrapuestas que pueden reparar el daño. Ungrupo de productos potencialmente tóxicos del metabolis-mo normal son las especies reactivas del oxígeno. Como sedescribe anteriormente en este capítulo, estos productosderivados de la fosforilación oxidativa causan modifica-ciones covalentes de las proteínas, lípidos y ácidos nuclei-cos. Un mayor daño oxidativo podría ser consecuencia deuna exposición ambiental repetida a tales influencias,como la radiación ionizante junto con una progresivareducción de los mecanismos de defensa antioxidante. Lasorganelas celulares dañadas se acumulan a medida que lascélulas envejecen. También podría ser el resultado del

declinar en la función proteosómica, la máquina proteolí-tica que sirve para eliminar proteínas intracelulares anor-males e indeseadas.• Los estudios en organismos modelo, como el gusanoCaenorhabditis elegans, han demostrado que los factoresde crecimiento, como el factor de crecimiento tipo insulina,y las vías de señalización intracelular desencadenadas porestas hormonas, tienden a reducir la duración de la vida.Los mecanismos que subyacen no se comprenden total-mente, pero estos factores de crecimiento pueden atenuarlas respuestas de Sir2 al estrés celular y reducir así la esta-bilidad del ADN.

RESUMEN

Envejecimiento celular

• Es consecuencia de la combinación de un daño celu-lar acumulado (p. ej., por radicales libres), menor capa-cidad para dividirse (senescencia replicativa), y menorcapacidad para reparar el ADN dañado.• Acumulación de daño en el ADN: mecanismos defec-tuosos de reparación del ADN; la reparación del ADNpuede ser activada por restricción calórica (que prolon-ga la longevidad en los organismos modelo).• Senescencia replicativa: menor capacidad de las célu-las para dividirse por unas menores cantidades de telo-merasa y acortamiento progresivo de las terminacionescromosómicas (telómeros).• Otros factores: acumulación progresiva de dañometabólico; posibles papeles de los factores de creci-miento que promueven el envejecimiento en organismosmodelo simples.

Debe resultar manifiesto que las diversas formas de dete-rioros y adaptaciones celulares descritas en este capítulocubren un amplio espectro, que va desde las adaptaciones enel tamaño, crecimiento y función celulares hasta las formasreversibles e irreversibles de lesión celular aguda y el tiporegulado de muerte celular representado por la apoptosis. Eneste libro se hace referencia a todas estas alteraciones porquela lesión en todos los órganos y, en último término, todas lasenfermedades clínicas surgen a partir de deterioros en laestructura y función celulares.

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Divisiones celulares

Células cancerosas

Células germinales

Célula normal

Células madre

Parada del crecimiento

Figura 1-31

Función de los telómeros y de la telomerasa en la senescencia repli-cativa de las células. La longitud del telómero está representadafrente al número de divisiones celulares. En las células somáticasnormales no hay actividad telomerásica y los telómeros se acortanprogresivamente al aumentar el número de divisiones celulareshasta que se detiene el crecimiento o se produce la senescencia. Lascélulas germinales y las células madre contienen telomerasa activa,pero sólo las células germinales tienen suficientes niveles de enzi-ma para estabilizar completamente la longitud del telómero. En lascélulas cancerosas, la telomerasa se reactiva con frecuencia. (Modi-ficada con permiso de Macmillan Publishers Ltd, de Holt SE, et al:Refining the telomer-telomerase hypothesis of aging and cancer.Nat Biotechnol 14:836, 1996.)


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