CASO CLÍNICO

ENDOCRINOLOGÍA

FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

Sonsoles Gutiérrez Medina SENDIMAD Octubre 2011

Antecedentes personales:

Mujer, 68 años, natural de España.

ACVA isquémico (2008). Ligera hemiparesia

izquierda residual.

HTA

DM tipo 2 diagnosticada a raíz de ACVA.

Obesidad.

Antecedentes familiares: No endocrinopatías.

Tratamiento habitual:

Insulina glargina 18-0-0

Metformina 850 mg: 1-0-1

Glimepirida 4 mg: 0-1-0

AAS 300 mg: 0-1-0

Atorvastatina 40 mg: 0-0-1

Omeprazol 20 mg: 1-0-0

Pregabalina 75 0-0-1

Abril 2010:

Acude a consultas de COT por dolor en rodilla

izquierda.

Rx rodilla:

Gonartrosis bilateral.

Tratamiento:

Perder peso.

AINES.

Julio 2010:

Acude de nuevo a COT por dolor inguinal

agudo en pierna izquierda con limitación

funcional completa.

Se solicita Rx urgente de pelvis y ambas

caderas.

Julio 2010:

Julio-Agosto 2010:

Ingreso en COT:

Reducción y osteosíntesis

con clavo Gamma.

Valoración por Oncología.

Biopsia de fémur.

Pruebas complementarias

Oncología/Ginecología:

TC toraco-abdomino-pélvico: Pequeño nódulo

pulmonar de características indeterminadas. Aumento de tamaño

de útero y endometrio a descartar patología ginecológica.

Legrado endometrial: Pólipo endometrial con estroma

fibroso. No se objetivan imágenes de malignidad.

Mamografía: BI-RADS 2. Hallazgos benignos. No se

observan signos de malignidad.

Biopsia de hueso (legrado de hueso):

La práctica totalidad corresponde a un tejido tiroideo de aspecto histológico maduro, que

conforma folículos con coloide. Entre los fragmentos de tejido tiroideo se reconocen

algunas trabéculas óseas y restos de tejido hematopoyético y muscular

Biopsia de tercio proximal de fémur

METÁSTASIS DE CARCINOMA

FOLICULAR COMPATIBLE CON

ORIGEN TIROIDEO

Agosto 2010:

Ingreso en Endocrinología: Es

Exploración cuello: no bocio, no nódulos, no

adenopatías.

Analítica: TSH 1.170 (0.465-468); T4 0.88 (0.78-2.19); TG**

>3000 (Inf 100).

Ecografía de cuello: nódulo heterogéneo con

calcificación periférica de 18 mm de eje máximo en polo inferior

de LTI. Se intenta PAAF, resulta imposible por la calcificación

del mismo.

Gammagrafía ósea: foco de lesión ósea que afecta a

diáfisis femoral izq. en toda su extensión. No se objetivan otras

lesiones.

Ecografía de cuello: A. Glándula tiroidea de

tamaño normal: A. LTD 18x14x34mm

B. LTI 17x13x34 mm.

B. En polo medio del LTD,

nódulo milimétrico

hipoecogénico de 3 mm

inespecífico.

C. En el polo inferior del LTI:

nódulo heterogéneo de

18x13x18 mm con

calcificación periférica con

sombra acústica posterior

que impide la valoración de la

ecoestructura interna del

nódulo.

B.

C.

Gammagrafía ósea MDP-99-m-Tc

Aumento de captación de trazador

en fémur izquierdo, afectando a la

diáfisis femoral en toda su

extensión, que no rebasa los

rebordes óseos y que respeta

ambos cóndilos femorales.

En el resto del cuerpo entero no

se objetivan alteraciones

gammagráficas valorables.

El depósito de trazador en fosas

renales y vejiga no presentan

alteraciones gammagráficas

valorarbles.

Septiembre 2010:

Ingreso en Cirugía: Tiroidectomía total

AP de la pieza de tiroidectomía:

Nódulo coloide en zona

media de LTI, subcapsular

constituido por proliferación de

estructuras foliculares con

escasa atipia citológica y

signos de hialinización,

tejido tiroideo adyacente.

Infiltración

capsular

Invasión vascular

Biopsia tiroides:

CARCINOMA FOLICULAR BIEN

DIFERENCIADO.

Hiperplasia nodular tiroidea.

Ausencia de afectación metastásica

ganglionar.

Noviembre 2010

Tratamiento ablativo con I131 (104 mCi).

Analítica:

Rastreo posterior a primera dosis de I-131:

Varios focos de trazador localizados en región cervical y

fémur izquierdo, con capacidad funcional conservada

para captar el trazador.

TSH (µui/ml) T4 (ng/dl) TG (ng/ml) Ac antiTG

Pre I-131 25.8 0.09 1956 Negativos

Post I-131 0.026 2.91 337 Negativos

Rastreo post I-131: Se observan 3 acúmulos focales de trazador, en región

cervical, plano anterior de moderado tamaño, con diferente tasa de captación entre

ellos y acúmulos patológicos de gran extensión y con alta tasa de captación de

trazador, en tercio proximal de fémur izquierdo

POSTERIOR

Evolución Clínica:

Mejoría de la movilidad con rehabilitación.

No dolor en pierna izquierda.

Analítica:

Radiológica: Rx pierna izquierda: satisfactoria con signos de consolidación.

TC fémur: lesión lítica cortical en región subtrocantérea.

Esclerosis reactiva alrededor del enclavamiento endomedular.

TSH (µui/ml)

T4 (ng/dl)

TG (ng/ml)

Ac antiTG

mar-11

< 0.015

2.01

510

Negativos

jun-11

< 0.015

2.88

275

Negativos

Agosto 2011

2ª dosis de I-131(125 mCi).

Analítica:

Rastreo posterior a segunda dosis de I-131: Focos de trazador localizados exclusivamente en fémur

izquierdo, con capacidad funcional conservada para captar el

trazador. Evolución gammagráfica favorable respecto a estudio

previo.

TSH (µui/ml)

T4 (ng/dl) TG (ng/ml)

Pre I131 21.7 0.23 2053

Post I131 0.035 2.37 298 0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

TG (ng/ml)

TG (ng/ml)

RAI 104 mCi

TSH 25.8 µui/ml

RAI 125 mCi

TSH 21 µui/ml

Rastreo posterior a 2ª dosis de I-131: Sólo se objetivan lesiones a nivel de fémur izquierdo, de menor extensión y menor tasa de captación con respecto a estudio previo.

METÁSTASIS ÓSEAS DE

CARCINOMA DIFERENCIADO

DE TIROIDES

I. Epidemiología La supervivencia a los 10 años de los pacientes con ca.

Diferenciado de tiroides (CDT) es del 80-95%. Con metástasis

(MTS) a distancia es del 40%. (Hoie et al.1988, Schulumberger 1998).

En mayores de 40 años, el 10% de los pacientes con ca. Papilar

de tiroides (CPT), el 25% de pacientes con ca. Folicular de

tiroides (CFT) y el 35% de los pacientes con ca. Células de

Hurthle desarrollan MTS a distancia (Lopez Penabad et al. 2003).

El 2-13% de los pacientes con CDT desarrollan MTS óseas.

(Bernier et al. 2001). Más frecuentes en el CFT (7-28%) que en el

CPT (1.4-7%). (Durante et al. 2006).

La supervivencia a los 10 años del CDT con MTS óseas es del

13-21%. (Schulemberger et al. 1986).

II. Fisiopatología

Hipótesis “seed and soil” (Paget 1989): las células

cancerosas circulantes (semilla) son más propensas a

metastatizar en órganos con un microambiente favorable

para su crecimiento (suelo).

El hueso alberga gran cantidad de factores de

crecimiento (IGF-I y –II), factores de crecimiento de

fibroblastos (FGFs), factores de crecimiento derivados

de las plaquetas (PDGF), proteínas formadoras de

hueso (BMPs) y calcio.

La liberación y activación de estos factores durante la

resorción ósea hace al hueso un medio fértil para el

crecimiento del tumor. (Roodman 2004).

Remodelación ósea: sistema OPG/RANKL/RANK

Osteoclastos (células encargadas de la resorción

ósea). Su regulación depende de:

RANK (Receptor Activador de factor Nuclear KB)

ligando: expresado en la superficie de osteoblastos y

pre-osteoblastos. ACTIVA la formación de osteoclastos

y supervivencia de osteoclastos maduros.

Osteoprotegerina: inhibidor natural del RANK ligando

producida en hueso (osteoblastos) y otros tejidos.

INHIBE la formación y activación de osteoclastos.

Ratio RANK ligando/osteoprotegerina: controla el nivel

de formación y activación de osteoclastos.

Osteoblastos (células formadoras de hueso). Su

formación está regulada por PTH y otras

hormonas y factores locales.

Figura 1: Las células tumorales producen factores que aumentan la formación de

osteoclastos a través de RANK-RANKL: IL-6 (interleucina 6), PGE2 (prostaglandina E2), TNF

(Factor de necrosis tumoral), M-CSF (Factor estimulante de macrófagos) y PTH-rP (Peptido relacionado con

PTH). Durante la resorción ósea, los osteoclastos liberan factores de crecimiento (TGF-β,

IGFs, FGFs, PDGF) y proteínas formadoras de hueso (BMPs) que favorecen el crecimiento del

tumor y la destrucción ósea.

Vascularización.

MTS localizadas en esqueleto axial (médula ósea

roja): vértebras, costillas, pelvis.

Nuevos genes y proteínas implicadas.

Caveolina 1 y 2:

Proteínas presentes en las caveolas (invaginaciones de la

membrana plasmática) implicadas en cascadas de

señalización celular (óxido nítrico sintentasa, familia TK,

ras, protein kinasa A).

Caveolina-1 implicada como gen

supresor de tumores.

Menos expresada en CFT que CPT.

A. PCR de caveolina 1 y 2

B. Western blot caveolina 1.

FAK (Kinasa de Adhesión Focal):

Altamente expresada en ca. Anaplásico de tiroides.

Favorece la adhesión, motilidad y crecimiento del tumor. (Owens et al. 1996).

Fibronectina:

Menos expresada en CFT.

Relacionada con la adhesión de las células a la matriz y

con la migración celular. (Chen et al. 2001).

Sialoproteína ósea e integrina avb3:

Sialoproteína ósea es un marcador de diferenciación del

pre-osteoblasto a osteoblasto y aparece cuando se

inicia la mineralización.

Menos expresada en carcinoma de tiroides.

Implicada en la agresividad del tumor y osteolisis. (Pecheur et al. 2002).

III. Clínica Dolor:

A menudo es el síntoma inicial (Coleman 2001).

Progresivamente más severo y resistente a analgésicos no

opiáceos.

Asociado con la liberación de citoquinas por las células

tumorales, estimulación de terminaciones nerviosas

intraóseas, aumento de la presión por efecto masa del tumor (Selvaggi y Scagliotti 2005).

Fracturas:

Incidencia de fracturas patológicas:13%.

Incidencia de fractura patológica y compresión medular: 6% (Bernier et al. 2001).

Compresión medular:

Más frecuente en CDT (28%) que en Ca próstata (10%) o Ca

mama (8%). (Coleman 2006).

IV. Diagnóstico

Sospecha clínica + imagen.

TÉCNICAS DE IMAGEN:

ANATÓMICA FUNCIONAL

Rayos X Gammagrafía

TC SPECT

RM SPECT/TC

FDG-PET

I124-PET

I124-PET/TC

Rayos X:

Evalúa destrucción ósea, esclerosis, ausencia de pedículos.

Límite de detección de lesiones óseas > 1 cm.

Baja especificidad y falta de estudios prospectivos que

evalúen su utilidad en CDT. (Durante et al 2006: 115 ca. Tiroides con Mts ósea

única: mediante Rx se diagnosticó mts ósea única en 33 pacientes, múltiples en 74 y normal en 8).

TC:

Evalúa la extensión de la lesión y fracturas subclínicas.

Útil en columna y pelvis.

S=71-100%

RM:

Evalúa hueso, partes blandas y médula ósea.

De elección en compresión medular.

RM cuerpo entero: S=94%, Precisión=91% (Schmidt et al 2006).

Límite de detección de lesiones óseas: 2 mm.

No hay datos de S y E de TC y RM en screening de Mts óseas de CDT

Gammagrafía:

Elevada tasa de falsos positivos y falsos negativos: Detecta

reacción osteoblástica perimetastásica. Las MTS óseas de CDT son

principalmente osteolíticas (Ito et al. 2007).

99mTc- MDP : el más usado.

I131, I123: Mayor E y S que 99mTc- MDP en tumores bien

diferenciados, NIS+ (Schirrmeister et al 2001).

SPECT y SPECT/TC:

Superior a RM en la detección de MTS fuera del cuerpo

vertebral. (Kosuda et al 1996).

18F-FDG-PET:

Útil en tumores poco diferenciados, con niveles altos de TG y

rastreo I131 negativo.

FDG-PET positivo se asocia con peor pronóstico. (8 veces mayor

riesgo de muerte. Robbins et al. 2006).

Mayor S que 99mTc-MIBI y rastreo I131 en detectar enfermedad

a distancia. (Iwata et al. 2004). Mayor con rh-TSH.

I124-PET: Vida media: 4.2 días.

Usa el transportador Na-I y produce imágenes

tridimensionales de la distribución del trazador en el tumor.

I124-PET- TC: Mayor S en la detección de MTS a distancia que

TC, rastreo-I131 y I124-PET (100% frente a 56%, 83% y 87%

respectivamente. Freudenberg et al. 2004).

Detecta MTS óseas más pequeñas que con rastreo I131.

Si sospecha de MTS ósea Estudio óseo:

gammagrafía ósea, FDG-PET-TC o RM si afectación

vertebral.

Si diagnóstico de MTS ósea TC o RM para

definir la lesión y planificar la actitud terapéutica.

De formación ósea De resorción ósea

Osteocalcina sRANK-L y RANK

Fosfatasa alcalina ósea Osteoprotegerina (OPG)

Propéptido N-terminal del

procolágeno tipo I (PINP)

Telopéptido N-terminal del

colágeno tipo 1 (NTX)

Propéptido C-terminal del

procolágeno tipo I (PICP):

-EN DESUSO-

Telopéptido C-terminal del

colágeno tipo I (CTX)

La elevación de estos marcadores se relacionan con la supervivencia y la

respuesta al tratamiento. (Coleman et al. 2005)

Estos marcadores no han sido evaluados en CDT.

B. MARCADORES

C. BIOPSIA DE HUESO:

Indicaciones:

Si la MTS ósea en la primera manifestación de la

enfermedad.

Si ya existe el diagnóstico de Ca de tiroides (es

posible que sea diferente tipo de tumor).

Una vez que la biopsia del hueso confirme el origen del

tumor, no es necesario biopsiar nuevas MTS óseas.

Las características citológicas e histológicas de las MTS

óseas de Ca. Tiroides pueden no ser idénticas a las del

tumor primario.

V. Tratamiento a. I - radioactivo

b. Cirugía

c. Radioterapia externa

d. Bifosfonatos

e. Nuevas terapias:

Ablación con radiofrecuencia

Crioterapia

Embolización arterial

Anticuerpos monoclonales

Inhibidores de la Tirosin Kinasa

a. I-RADIOACTIVO Tratamiento de primera elección de MTS de Ca. Tiroides

captadoras de radioyodo.

Mejoría de los síntomas, respuesta parcial del tumor y

estabilización de la enfermedad.

No hay ensayos clínicos prospectivos, controlados,

randomizados de tratamiento con I-131 en MTS óseas

de CDT (sólo estudios retrospectivos):

Schlumberger et al 1996: 2200 CDT, 394 MTS óseas o en

pulmón. Aquellos que captaban I-131 tenían mejor pronóstico.

La respuesta al tratamiento con I-131 fue mejor en los casos

de diagnóstico y tratamiento precoz.

La finalidad del tratamiento con I-131 es limitar la toxicidad y

maximizar el efecto terapéutico. (Futuro I124-PET)

Petrich et al 2001: 107 pacientes con MTS óseas

como presentación inicial. Mayor tasa de remisión

total o parcial en < 45 años (62.5%) comparado con

>45 años (49.5%). En pacientes jóvenes con ≤ 3

MTS óseas, el 75%, remisión completa.

Durante et al.2006 (Fig1): 444 pacientes con MTS

a distancia de CDT. Mayor supervivencia en los que

captaban I-131(33% a 20 años) frente a los que no

(3% a 10 años). I-131 más efectivo en <40 años,

con pequeñas MTS de tumores bien diferenciados.

Chiesa et al 2009: MTS óseas tratadas con I-131

empleando dosimetría (cálculo de dosis absorbida

en tejido procedente de la exposición a radiación

ionizante) logran mayor reducción del volumen

tumoral y de los niveles de TG que con dosis fijas

de radioyodo.

Figura 1: Supervivencia a partir del

diagnóstico de MTS según la

captación de I-131 en las MTS.

Indicaciones:

Dolor persistente refractario al tratamiento médico.

Tumores poco o no captadores de I-131.

Inestabilidad vertebral con o sin compresión medular.

Tipos de resección quirúrgica:

Completa: resección de toda la MTS con confirmación

patológica.

Mayor supervivencia (Bernier et al 2001).

Paliativa: resección parcial o completa de la MTS ósea

pero persiste tumor en otros órganos.

Nuevas técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas:

Vertebroplastia y cifoplastia. (Reducen el dolor y deformidad).

b. CIRUGÍA

Impacto de la cirugía de las MTS óseas de CDT:

Zettining et al 2002 (Fig. 1): En

pacientes con MTS óseas de CDT (sin

otras MTS), la cirugía radical se asocia

con mayor supervivencia.

Bernier et al 2001: el tratamiento con I-

131 y la resección completa de las

MTS óseas (P= 0.04) en pacientes

jóvenes se asocian con mayor

supervivencia.

Figura 1: Pronóstico de pacientes con MTS

óseas (Kaplan- Maier plot).

• Orita et al 2010 (Tabla 1): el tratamiento con I-131 en combinación con la

resección de las MTS óseas es la terapia más efectiva en la actualidad.

Tabla 1:

Análisis univariable de 52

pacientes con MTS óseas.

c. RADIOTERAPIA Indicaciones:

Dolor, riesgo de fractura o complicaciones neurológicas por

compresión medular.

En el 70% de los pacientes: mejoría del dolor (Frassica

2003).

En CDT, la combinación de RT externa y I-131

disminuyen la recurrencia de la enfermedad y mejoran el

dolor (Tubiana et al 1985).

Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT):

Aporta una dosis de radiación precisa (mediante la modulación

de la intensidad del haz) reduciendo la exposición de los tejidos

circundantes.

Supervivencia global y libre de enfermedad similar a RT externa

con menos morbilidad (2% frente a 12%. Schwartz 2009).

d. BIFOSFONATOS Inhiben la actividad osteoclástica y previenen y

enlentecen las complicaciones óseas.

Los aminobifosfonatos (Ácido zoledrónico, pamidronato,

ibandronato) tienen mayor actividad que los de primera

generación, con una reducción del 50% de

complicaciones óseas (fractura patológica, compresión

medular, RT o cirugía ósea).

Acciones:

Efecto antirresortivo.

Vehículos para radioisótopos.

Efecto antitumoral.

Efecto antirresortivo:

Vitale et al 2001: pacientes con MTS óseas de CDT tratados con

infusión mensual de pamidronato, mejoría del dolor y de la

calidad de vida. No disminución en el consumo de analgésicos.

Vehículos de radioisótopos (153Sm-EDTMP, 186Rc-HEDP, 89Sr chloride):

Alternativa en pacientes con MTS óseas dolorosas que no

pueden recibir RT externa. Reducción del dolor en el 45-90% de

los pacientes con MTS óseas de ca. Próstata y mama (Lam 2007).

Efecto antitumoral:

Actividad in vitro e in vivo (Clezardin 2003,2005).

Los aminobifosfonatos inhiben la vía del mevalonato, que induce

la apoptosis de osteoclastos y frena la adhesión e invasión

tumoral.

e. Nuevas terapias Ablación con radiofrecuencia:

• Técnica mínimamente invasiva usada como terapia

adjuvante en CDT metastásico. Produce necrosis

coagulativa focal (>50ºC) del tejido tumoral.

• Reduce el dolor de las metástasis óseas (Toyota 2005).

• Eficaz en el tratamiento de MTS linfáticas solitarias de

CDT. Su eficacia en el tratamiento de MTS óseas no ha

sido estudiada.

Crioterapia:

• Terapia adyuvante en el tratamiento de MTS óseas de

CDT con mínimo riesgo de dañar estructuras vecinas.

• Sistema basado en Argón (-40ºC). N líquido producía

fracturas y lesiones neurovasculares.

Embolización arterial: • Indicaciones:

• Alivio del dolor de las MTS óseas.

• Previene el crecimiento de las MTS óseas.

• Previo a la cirugía, reduce las pérdidas de sangre.

• En combinación con I-131 disminuye los niveles de TG

(88.7% frente a 18.6%), reduce el volumen tumoral y disminuye

el dolor y los síntomas neurológicos (en 59% de los pacientes).

Eustatia-Rutten 2003.

Fármacos que actúan en el sistema

OPG/RANKL/RANK:

• Denosumab.

• Antagonistas de TGFβ.

• Receptores endoteliales.

• Dicckopf-related protein 1.

Denosumab: • Anticuerpo monoclonal que inhibe RANKL.

• Limita la actividad osteoclástica y reduce la resorción ósea.

• Aprobado por la FDA (junio 2010) para el tratamiento de la

osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de

fracturas.

• Autorizada su comercialización (julio 2011) para la prevención

de complicaciones óseas en adultos con metástasis óseas de

tumores sólidos.

• Ensayos clínicos en fase II y III en pacientes con MTS óseas

de Ca. próstata, mama y otros tumores: 120 mg sc de

denosumab mensual, se ha asociado con una reducción de

complicaciones óseas (8%) comparado con bifosfonatos IV

(17%).

• No hay estudios en pacientes con MTS óseas de CDT.

Inhibidores de Tirosin-Kinasa (TK)

• En estudio en pacientes con CDT refractarios al

tratamiento con radioyodo.

• Motesanib, sorafenib, axitinib, sunitinib y pazopanib:

han demostrado una respuesta parcial del tumor en 8-

32% y estabilización de la enfermedad en > 50% de los

pacientes (Ensayos clínicos en fase I y II).

• No se ha establecido aún su valor en el tratamiento

de MTS óseas en pacientes con CDT,

pero la respuesta en estos pacientes

es alentadora.

VI. Factores pronósticos.

Supervivencia global es más favorable en (Bernier 2001, Orita 2010):

Jóvenes

Tumores bien diferenciados (que captan I131).

MTS óseas como síntoma inicial.

Metástasis pequeñas.

Ausencia de otras MTS (fuera de hueso).

Resección completa de la MTS.

Tratamiento con I-131 (mayor dosis, mejor pronóstico)

¿Qué dicen las guías?

• Recomienda I-131 (si captan radioyodo)

considerando dosimetría y/o RT externa.

• Considerar bifosfonatos y embolización.

• Considerar cirugía paliativa si MTS en EEII.

• TSH < 0.1 mU/L si enfermedad residual.

• Recomiendan cirugía (si es posible), I-131 (si

captan radioyodo) y RT externa como

tratamiento resolutivo y para control del dolor.

• Considerar otras opciones: bifosfonatos,

embolización o vertebroplatia.

MTS única sintomática: se recomienda resección quirúrgica, asocia > supervivencia sobre todo <45 años (B)

Si las MTS captan yodo se recomienda tratamiento con I-131, asocia mayor supervivencia aunque raramente curativa. Dosis :100-200 mCi o determinada con dosimetría (B)

MTS óseas en regiones donde un rápido crecimiento podría provocar compresión medular: valorar RT externa más glucocorticoides. ( C)

MTS dolorosas no resecables: I-131,RT externa, embolización intraarterial, infusión periódica de pamidronato, zalendronato, ablación por radiofrecuencia, vertebroplastia. (C)

MTS asintomáticas, clínicamente estables que no responden a yodo: No hay suficiente evidencia para tratar. Seguimiento. (I)

Preguntas sin responder..

¿Con cuánta frecuencia y durante cuánto tiempo

se deben tratar con I-131 las metástasis que

captan?

¿Debería emplearse dosimetría en todos los

pacientes o sólo en pacientes seleccionados? y si

es en éstos, ¿en cuáles?

¿Qué pacientes deberían recibir tratamiento con

bifosfonatos?¿con cuánta frecuencia? ¿hasta

cuándo?

¿Qué pacientes con metástasis resistentes al I-

131 deberían ser incluídos en ensayos clínicos?

MUCHAS GRACIAS