Caso ClínicoCaso Clínico“Hipoglucemias en “Hipoglucemias en

Gestante”Gestante”

Dra. Dra. Sharona AzrielSharona AzrielServicio de EndocrinologíaServicio de EndocrinologíaHospital 12 de Octubre.Hospital 12 de Octubre.

Paciente de 29 años que acude a la Paciente de 29 años que acude a la consulta por hipoglucemias en la consulta por hipoglucemias en la

semana 8 de gestación semana 8 de gestación (Enero 2001).(Enero 2001).

Presentaba hipoglucemias preprandiales y postprandiales, confirmadas con reflectómetro: cifras en torno a 55-35 mg/dl. Clínica adrenérgica continua y sin síntomas neuroglucopénicos, excepto cefaleas ocasionales.

1. No HTA, no dislipidemias, no DM, no hiperuricemia.

2. Meningitis ¿viral? a los 2 años.3. Hipoacusia bilateral, que se inició como

unilateral del OI desde los 3 años (no estudiada).

4. Episodios de hipoglucemias de 2 años de evolución; documentada tríada de Whipple; en estudio en otro centro hospitalario:

Antecedentes Personales (1)Antecedentes Personales (1)

- Pruebas realizadas (Junio 2000):1. Hemograma, estudio de coagulación y

bioquímica: G=55 mg/dl, resto normal2. Cuerpos cetónicos: negativos3. Sulfonilureas en orina: negativas4. TSH: 1,5 µUI/ml; AAT: negativos5. Test de Synacthen: cortisol basal: 8 µg/ml

y a los 60 mín: 30 µg/ml6. Ac antiinsulina: negativos7. Test de ayuno:

Antecedentes Personales (2)Antecedentes Personales (2)

No clínica neuroglucopénica dte el test, solo síntomas inespecíficos de cefalea y mareo.

8. Eco abdominal: normal9. TAC helicoidal abdominal: estudio páncreas

bifásico sin hallazgos.

Antecedentes Personales (3)Antecedentes Personales (3)

260,11265320:00

420,121,954216:00

350,152,38538:00

IndiceTurner

Ins/GPéptido C(ng/ml)

Insulina(µUI/ml)

G (mg/dl)

Con el diagnóstico de Hipoglucemias sin hiperinsulinismo endógeno fue dada de alta para completar el estudio ambulatoriamente.Se recomendó dieta equilibrada repartida en 6 tomas evitando ingesta de HC refinados.

5. Menarquia a los 13 años. G2P0A1: espontáneo 1er

trimestre.6. No hábitos tóxicos.7. No alergias F conocidas.8. Amigdalectomía.9. Peso al nacer: 2450g

EF: sin hallazgos significativos, salvo obesidad (IMC: 36 kg/m2).

1. Padre fallecido a los 51 años por Ca. laringe2. Madre de 48 años con hipoacusia3. Hermano de 26 años sano4. Familia materna:

- abuela con DM2- 2 tías con hipoacusia y una de ellas con hipoglucemias leves no estudiadas- 4 tíos fallecidos en período de lactancia- 1 prima hermana de 22 años con hipoacusia bilateraldesde los 3 años + hipoglucemias desde los 14 años (dx: hipoglucemias sin hiperinsulinismo endógeno)- 1 prima hermana de 28 años con hipoglucemias leves no estudiadas

Antecedentes FamiliaresAntecedentes Familiares

Hipoglucemias persistentes con niveles inapropiados de insulina sin alteraciones morfológicas visibles + hipoacusia bilateral¿neurosensorial? + antecedentes familiares de hipoglucemias y sordera (herencia materna o autosómica dominante) + obesidad

Diagnóstico de presunciónDiagnóstico de presunción

¿DISFUNCIÓN MITOCONDRIALDISFUNCIÓN MITOCONDRIAL?

1. Hipoglucemias basales y postprandiales, cetosis leve a moderada. Incremento ponderal de 20 kg.

2. Adecuada tolerancia clínica, síntomas inespecíficos (astenia).

3. Dieta (1800 cal) repartida en 5 tomas sin HC refinados + suplemento de maizena antes de acostarse: sin resultados.

4. Nutrición enteral nocturna a débito continuo con SNG: dextrano de maltosa, desde el 2º trimestre hasta el parto: hipoG basales + cuerpos cetónicos negativos o positivos débil.

5. Cesárea en sem 40+6, por sufrimiento fetal. PRN: 2780 g, TRN: 48 cm; Apgar: 9-9; no hipoglucemias. Lactancia materna.

Evolución Evolución dte dte gestacióngestación

Término actual: enfermedades de la oxidación-fosforilación o enf. OXPHOSHerencia vía materna, forma mendeliana (AD, AR) o ligada al cromosoma X; forma esporádica (enf. CR).Diferentes defectos en el metabolismo energético mitocondrial:

- transporte de sustratos a la mitocondria- metabolismo mitocondrial de los ácidos grasos- metabolismo del piruvato- ciclo de Krebs- acoplamiento de la oxidación-fosforilación- cadena respiratoria mitocondrial

Enfermedades o Enfermedades o CitopatíasCitopatíasMitocondriales Mitocondriales (1)(1)

Gran variabilidad de correlaciones genotipo-fenotipo.Los síntomas clínicos dependen tb de los requerimientos energéticos de cada tejido: + afectados, > necesidades de energía = cerebro, músculo, corazón y riñón.Cuadros clínicos en relación con la edad: más precoz, > gravedad y afectación multiorgánica.Variedad clínica: predominan encefalopatías y miopatías con afectación extraneurológica.Tipo de encefalopatía depende de la edad del paciente.

Enfermedades o Enfermedades o CitopatíasCitopatíasMitocondriales Mitocondriales (2)(2)

Sordera neurosensorial: - inicio desde los 2 años hta la adolescencia- se asocia a diversas encefalomiopatías mitocondriales y a otras enfermedades mitocondriales como la Diabetes mt (mutaciones A3243G, A8296G, o deleciones)- una forma por hipersensibilidad a los AMG con herencia materna (mutación A1555G en gen 12S del ADNmt)Afectaciones extraneurológicas: alteraciones endocrinas:- diabetes- déficit GH- hipotiroidismo- amenorrea, retraso puberal- insuficiencia adrenal- hipoglucemias

Enfermedades o Enfermedades o CitopatíasCitopatíasMitocondriales Mitocondriales (3)(3)

Diagnóstico:- Cuadro clínico reconocido como defecto OXPHOS o sintomatología incompleta con historia familiar +.- Estudios metabólicos bioquímicos o fisiológicos y/o neurorradiológicos que demuestren disfunción mitocondrial.- Anomalías mitocondriales en la biopsia muscular.- Demostración de un déficit de los complejos de la CR en el tejido afecto o mutaciones del ADNmt o ADNn de las enf. OXPHOS.

Enfermedades o Enfermedades o CitopatíasCitopatíasMitocondriales Mitocondriales (4)(4)

1. Aumento anormal de ácido láctico, si >6-7 mmol/l: acidosis metabólica.

2. Si ácido láctico normal en ayunas, hiperlactacidemia paradójica postprandial (>20% del basal).

3. Ácido láctico normal, no descarta enf. CR.4. Aumento relación lactato/piruvato (N: 15-25).5. Aumento rción β-hidroxibutirato/acetoacetato (N: <3 en

ayunas, <1,5 en postprandial).6. Hipercetonemia paradójica en postprandial e incluso

cetosis por exceso de acetilcoA.7. Normalidad pruebas no excluye defecto CR; si dudas,

hacer SOG o SIVG (2g/kg) midiendo G, lactato, piruvato y cuerpos cetónicos. En miopatías: test de ejercicio.

8. Aumento de otros ácidos orgánicos: metabolitos del ciclo de Krebs, ácidos dicarboxílicos y ácido etilmalónico.

9. Aumento de alanina y de carnitina libre y esterificada.

Diagnóstico metabólicoDiagnóstico metabólico

1. Audiometría: se confirmó sordera neurosensorialbilateral.

2. Ecocardiograma y EKG: normales.3. G tras 4 h ayuno: 66 mg/dl; tras 6 h: 48 mg/dl;4. Insulina a las 6 h ayuno: 7,3 mUI/ml, péptido C: 1,6

ng/ml.5. SMAC: perfil hepatorrenal: normal, CPK: normal.6. Hematología y coagulación: normales.7. DRAS: normal.8. Sustancias reductoras en orina tras zumo de naranja:

negativas.9. Homocisteína en sangre: normal.10. Aminoácidos plasmáticos: normales.11. Ácidos orgánicos (sangre y orina): normales.

Pruebas Complementarias (1)Pruebas Complementarias (1)

12. Ayunas:- Relación de cuerpos cetónicos baja en relación a glucemia.- Acido láctico normal coincidiendo con G de 50 mg/dl.- Relación lactato/piruvato: 12,9 (normal).-Relación βhidroxibutirato/acetoacetato: 0,9 (normal).- Relación NEFA/cuerpos cetónicos: elevada.- Amonio: normal. AA en sangre y orina: normales.- Aumento de Carnitina esterificada: 25,4 µM (N: 8±5), repetido: normal.

13. Postprandial:- Hiperlactacidemia paradójica: 2,5 mlOsm/l.- Rción lactato/piruvato: 31,2- G: 64 mg/dl; Insulina: 97 mUI/ml; péptido C: 12,3 ng/ml.

Pruebas Complementarias (2)Pruebas Complementarias (2)

13. Biopsia muscular: músculo sin lesiones.14. Estudios de enzimas de cadena respiratoria en

biopsia muscular: cadena respiratoria normal.15. Estudio ADN músculo y ADN periférico: no

mutaciones del ADN mt (A3243G, T3271C, C3256T, A3260G, T3250C negativas).

Pruebas Complementarias (3) Pruebas Complementarias (3)

HipoG persistentes hipocetósicascon niveles inapropiados de insulina

Dudosa disfunción mitocondrial de etiología no precisaSordera neurosensorial bilateral

16. Estudio genético de la sordera: mutación MTRNR1*DEAF1555G del genoma mitocondrial, gen 12S ARNr.

Pruebas Complementarias (4) Pruebas Complementarias (4)

Sordera neurosensorial bilateral MITOCONDRIAL

Hipoglucemia con niveles inapropiados de insulinao hiperinsulinismo

Familiar

Insulinomaen MEN 1

Nesidioblastosis:

HHPI óHiperinsulinismo

congénito en infancia

Canales KATPSUR1KIR6.2

GKGDH

SHAD

Mutación activadora de la Glucokinasa en exón 3cambio de W99C (no descrita hasta ahora en la literatura): HIHI--GKGK

K+ATP dependientecanal

Glucosa

Transportadorglucosa GLUT-2

Glucosa-6-P PiruvatoGlucokinasa

Mitocondria

ATP/ADPInsulina

Gránulos

Glicolisis

K+

Despolarización

Ca2+

Voltage dependiente Ca2+ Canal

Glucosa

Insulina

Ca2+

HNF-4αHNF-1αHNF-1βIPF-1NeuroD1

Nuclei

EndoplásmicoReticulo

Ca2+ reservas

5 mmol90-100 mg/dl

9 mmol160 mg/dl

Papel fisiológico de la Papel fisiológico de la Glucocinasa Glucocinasa (GK)(GK)

GK: hexocinasa IV, enzima fosforilante y glucolítica.Su sustrato fisiológico relevante es la glucosa.Es el sensor de la glucosa sanguínea en la célula β-pancreática para la secreción de insulina estimulada por la glucosa (SIEG).Encargada del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.Se expresa en células β y α pancreáticas, hepatocitos, enterocitos e hipotálamo. Está implicada en la secreción de glucagón.Desempeña un papel en el almacenamiento de glucógeno, s.t en el estado postprandial, por su efecto sobre la enzima glucógeno-sintetasa.

El umbral fisiológico para la SIEG es de 5 mmol/l (90 mg/dl).A glucemias de 90 mg/dl, la GK mantiene un flujo glucolítico de la célula β de un 25% de su capacidad total, suficiente para mantener una secreción basal de insulina.En situación postprandial, la GK aumenta su actividad (60%) y el flujo glucolítico, con incremento de la secreción insulínica.Una correcta funcionalidad de la GK es imprescindible para el mantenimiento del umbral fisiológico para la SIEG en 90 mg/dl.

Producción de Insulina por Producción de Insulina por la célula la célula ββ--pancreáticapancreática

Alteración del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa

Alteraciones en la expresión celular de

la GK

Alteraciones en las características

cinéticas de la GK

Cambio del umbral fisiológicopara la SIEG

Afectación de lasecreción de insulina

Afectación de la red deseñales neuroendocrinas entre

los órganos productores de GK

Impacto de diversas mutaciones en el gen de Impacto de diversas mutaciones en el gen de la GKla GK sobre el umbral fisiológico de secreción sobre el umbral fisiológico de secreción

insulínica insulínica por la célula por la célula ββ--pancreáticapancreática

Gloyn A et al, Diabetes 2003

probando + sordera

+ sordera+ sordera

+ sordera

+ sordera

+ sordera

Juicios Clínicos

1. Hipoglucemias con hiperinsulinismo persistente secundario a mutación activadora de la GK.

2. Hipoacusia bilateral neurosensorial mitocondrial.

3. Obesidad mórbida.

Sin tto específico

Registro de 48 horas del sensor continuo de glucosa

Tratamiento

Tratamiento

1. Dieta de 1250 cal sin HC refinados repartida.

2. Diazóxido 100 1-1-1: efectos secundarios (hipertricosis),

3. Cambio a 75 mg/día.4. Análogos de SS: lanreótido autogel 60

mg/28 días.5. Evitar fármacos ototóxicos.