Cardiovascular Effects of Exercise: Role of Endothelial Shear StressJOSEF NIEBAUER, MD, JOHN P. COOKE, MD, PHD, FACCStanford, California

Ricerche sperimentali, epidemiologiche e cliniche hanno fornito chiare prove che

l’esercizio fisico ha effetti benefici su numerose variabili fisiologiche che interessano la

salute cardiovascolare (livelli di lipoproteine, pressione e frequenza cardiaca a riposo,

tolleranza ai carboidrati, attività neuroumorale). È stato dimostrato che l’attività fisica

regolare rallenta la progressione delle malattie cardiovascolari e riduce la morbilità e la

mortalità. Più recentemente, si è dimostrato che gli aumenti del flusso sanguigno e della

forza di taglio (shear stress) indotti dall’esercizio migliorano la funzione e la struttura dei

vasi. Lo shear stress aumenta la vasodilatazione dipendente dall’endotelio e inibisce

molteplici processi che portano all’arteriosclerosi ed alla ristenosi, aumentando la

liberazione di ossido nitrico e di prostacicline. In questo lavoro si descrivono i

meccanismi responsabili degli effetti benefici sul rimodellamento cardiaco dell’aumento

del flusso sanguigno e dello shear stress indotti dall’esercizio.

(J Am Coll Cardiol 1996;28:1652– 60) q1996 by the American College of Cardiology

Vi sono prove sostanziali, derivanti da studi clinici e sugli animali, che l’attività fisica aerobica

regolare può modificare la struttura dei vasi. Pazienti che modificano il loro rischio

cardiovascolare adottando un’attività aerobica regolare possono ridurre la progressione della

patologia coronarica e in alcuni casi farla addirittura regredire. Si stima che per arrestare la

progressione della malattia servono in media 1500 kcal/sett di attività fisica nel tempo libero,

mentre si raggiunge la regressione in soggetti che si impegnano per una media di 2200 kcal/sett.

Quest’ultimo tipo di esercizio equivale a 5/6 h/sett di esercizio moderato di tipo aerobico

C’è una correlazione significativa fra l’esercizio fisico regolare e un aumento del lume delle

arterie coronarie. Persone che dichiarano di aver avuto un’occupazione attiva o comunque uno

stile di vita attivo avevano coronarie più grandi di quanto ci si aspettasse. Al maratoneta

Clarence De Mar, sono stati trovati vasi epicardici “due o tre volte più grandi del normale”.

Degli uomini della tribù Masai vigorosamente attivi e morti per cause non cardiovascolari senza

segni di malattia coronarica, all’autopsia mostravano la stessa entità di arteriosclerosi che si

trova nelle autopsie in America, ma i vasi non erano occlusi perché il loro diametro era

maggiore.

Un esercizio aerobico intenso promuove la formazione di collaterali e l’espansione del

microcircolo. La somministrazione di nitroglicerina sottolinguale a dei maratoneti ha provocato

un aumento della vasodilatazione superiore del 200% rispetto a quella di soggetti sedentari.

Vasodilatazione mediata dal flusso Le due forze principali attive sui vasi sanguigni sono lo

stiramento pulsatile e la forza di taglio. Lo stiramento pulsatile è determinato dalle onde

pressorie ed è una forza che agisce secondo un vettore perpendicolare all’asse longitudinale del

vaso. La forza di taglio è determinata dal flusso del sangue ed è una forza di trazione che agisce

secondo un vettore parallelo all’asse del vaso. Esperimenti su cani che facevano esercizio hanno

confermato il ruolo essenziale dell’endotelio nella vasodilatazione mediata dal flusso. Nella

corsa su nastro trasportatore si è osservata vasodilatazione coronarica epicardica indotta

dall’esercizio; invece si è trovata una marcata vasocostrizione fino a 6 giorni dopo la

denudazione endoteliale con palloncino. La vasodilatazione da flusso è dovuta in gran parte alla

liberazione di EDRF (endothelium-derived relaxing factor): questo fattore è stato descritto nel

1980 da Furchgott and Zawadzki ed è stato poi riconosciuto come ossido nitrico (NO) derivato

dal metabolismo dell’arginina a citrullina dall’NO sintetasi. Come altri nitroderivati, l’NO rilascia i

muscoli lisci vasali attivando la guanilato ciclasi per produrre GMPc.

Meccanotrasduzione della vasodilatazione da flusso

Dati recenti hanno chiarito il meccanismo per il quale l’endotelio è sensibile e trasduce il segnale

del flusso. Si sa che il flusso attiva un canale potassio endoteliale: il meccanismo di attivazione

dei canali ionici è sconosciuto, ma si suppone che la forza di taglio deformi elementi del

citoscheletro. Un canale potassio endoteliale è anche coinvolto nel rilascio di NO indotto dal

flusso (non dalla stimolazione di recettori) su segmenti vascolari o cellule endoteliali in coltura. È

interessante che lo stesso schema di trasduzione del segnale agisce nella trascrizione indotta dal

flusso del transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1), che stimola la noeangiogenesi. Quindi

sia la risposta iniziale ad un aumento del flusso (la vasodilatazione) sia quella a lungo termine

(modificazioni strutturali) probabilmente condividono lo stesso meccanotrasduttore.

Effetti cronici del flusso sulla reattività vascolare: è possibile che l’esercizio regolare modifichi la

reattività vascolare in modo da amplificare la vasodilatazione? L’esercizio regolare può

effettivamente avere effetti benefici sulla reattività vascolare che sono dovuti all’aumento del

flusso da esercizio. Variazioni a lungo termine del flusso modificano la vasodilatazione endotelio

dipendente modulando l’espressione dell’NO sintetasi.

Meccanismi delle alterazioni strutturali indotte dal flusso

È possibile che l’esercizio regolare modifichi la struttura dei vasi e ne favorisca la pervietà? La

risposta dovrebbe essere affermativa ed è probabile che l’aumento del flusso da esercizio

contribuisca a questo effetto benefico. I vasi vanno incontro a importante rimodellamento in

risposta ad alterazioni del flusso di lunga durata. In diversi modelli animali l’allenamento

vigoroso di endurance aumenta il diametro delle coronarie. Nelle carotidi del cane l’aumento

del flusso fa allargare le arterie; questa modificazione si associa ad un aumento del turnover

proteico, dimostrando che l’aumento del flusso induce modificazione strutturali.

NO rilasciato dal flusso contrasta l’aterogenesiStudi su animali indicano che l’esercizio può abolire la disfunzione endoteliale. Le azioni

benefiche dell’esercizio sulla vasodilatazione endotelio-dipendente possono avere effetti

importanti sulla struttura e sulla reattività vascolare. Oltre a questi effetti vasomotori, si sa che

l’NO antagonizza meccanismi fondamentali dell’aterogenesi, fra cui l’aderenza e la chemiotassi

dei monociti, l’aderenza e l’aggregazione delle piastrine e la proliferazione dei muscoli lisci

vasali.

(The FASEB Journal. 2000;14:1685-1696.)

Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease BRONWYN A. KINGWELL

È sempre più evidente che l’ossido nitrico (NO) è un importante regolatore emodinamico e

metabolico nell’esecuzione dell’esercizio fisico. Vi sono inoltre adattamenti di questo sistema

che probabilmente contribuiscono al miglioramento della capacità funzionale ed agli effetti

cardioprotettivi che si associano ad un migliore livello di fitness.

La produzione di NO dall’arginina è catalizzata da una diossigenasi, la sintetasi dell’ossido nitrico

(NOS), che è molto simile al citocromo P450. Si conoscono tre forme di NOS, rispettivamente

neuronale (nNOS), inducibile (iNOS) ed endoteliale (eNOS). Il ruolo dell’NO riguarda diversi tipi

di vasodilatazione, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, funzioni immunitarie, la crescita

cellulare, la trasmissione nervosa, la regolazione metabolica e l’accoppiamento eccitazione

contrazione.

NO come regolatore metabolico nell’esercizio

L’adeguamento della distribuzione di ossigeno e substrati metabolici alle richieste metaboliche

durante l’attività fisica è controllato dal flusso sanguigno e dalla capacità delle cellule di estrarre

i substrati: l’NO gioca un ruolo in entrambi questi processi.

Fatti che fanno supporre un ruolo dell’NO nell’esercizio sono un aumento dell’eliminazione di

NO con il respiro e un aumento dell’escrezione urinaria del secondo messaggero dell’NO, il GMP

ciclico e del nitrato derivante dal metabolismo dell’NO durante l’esercizio negli atleti.

I meccanismi che controllano il flusso di sangue ai muscoli nell’esercizio sono complessi e

comprendono il controllo nervoso, metabolico, endoteliale, miogenico e la pompa muscolare.

Nell’insieme, questi meccanismi modulano il flusso con effetti sulla pressione di perfusione e sul

calibro delle arteriole di resistenza. Nella visione classica, si è sempre ritenuto che il calibro dei

vasi rappresentasse l’effetto combinato della vasodilatazione dovuta alla produzione di

metaboliti da parte del muscolo in esercizio e della vasocostrizione da attivazione simpatica

dovuta alla stimolazione di recettori metabolici e meccanici nei muscoli. È tuttavia probabile che

nell’adeguamento del flusso alle richieste metaboliche giochi un ruolo fondamentale l’NO

prodotto sia dall’endotelio (eNOS), sia dal muscolo (nNOS).

Stimoli che controllano la dilatazione microvascolare sono: l’adenosina, l’acidità, l’aumento

della temperatura, la pO2, la pCO2, gli ioni magnesio e potassio. Altri meccanismi regolano la

dilatazione a monte delle grandi arterie di conduzione. La forza di taglio (shear stress) sulle

pareti vascolari, determinata dalla velocità e dalla viscosità del sangue, è oggi riconosciuta come

un importante stimolo che aumenta la concentrazione intracellulare di Ca2+ e la liberazione di

NO dalle cellule endoteliali. L’NO che si forma diffonde direttamente alle cellule muscolari lisce

sovrastanti, dove attiva la guanilato ciclasi che produce GMPc dal GTP e infine provoca

rilasciamento della parete vascolare. Dunque, la vasodilatazione del microcircolo in risposta

all’accumulo di metaboliti vasodilatatori genera un gradiente di pressione che stimola la

dilatazione mediata dal flusso delle arterie più prossimali da parte dell’NO rilasciato dalle cellule

endoteliali a causa dello shear stress. Questo rende possibile un aumento del flusso

microvascolare senza far cadere la pressione di perfusione.

Metabolismo del muscolo scheletrico eNOS e nNOS sono espresse nelle fibre muscolari del ratto, mentre nell’uomo l’nNOS si trova nei

muscoli e l’eNOS nei vasi che li perfondono

La produzione di NO nel muscolo scheletrico contribuisce al controllo metabolico, modificando il

flusso di sangue, l’assunzione di glucosio, la fosforilazione ossidativa, la contrattilità e

l’accoppiamento eccitazione contrazione. L’NO risparmia riserve metaboliche promuovendo

l’assunzione di glucosio e inibendo la glicolisi, la respirazione mitocondriale e il consumo di

fosfocreatina. L’infusione di L-NMMA, inibitore della NOS, nell’arteria femorale di ciclisti durante

la pedalata riduceva l’assunzione di glucosio del 48% rispetto alla somministrazione di soluzione

salina.

Consumo d’ossigeno: è ben noto che l’NO ad alte concentrazioni, prodotto dalla stimolazione di

iNOS in condizioni patologiche inibisce la respirazione cellulare; ma studi su cani svegli hanno

dimostrato che il consumo d’ossigeno dei tessuti è modulato anche in condizioni fisiologiche

dalla normale produzione di NO. Nel cuore e nel muscolo scheletrico si registrano conseguenti

riduzioni di contrattilità. Questi effetti contrastanti dell’NO vanno interpretati alla luce di studi

che mostrano una riduzione dell’attività NOS nel muscolo durante la contrazione: se questo

riguarda i mitocondri, rappresenta un meccanismo di compensazione che protegge la funzione

muscolare e mitocondriale dall’influenza inibitoria dell’NO.

Funzione del cuore: oltre al ruolo dell’NO di origine endoteliale sul circolo coronarico, il

miocardio umano esprime sia nNOS sia eNOS, mentre l’iNOS si induce in condizioni patologiche,

anche nella miocardiopatia dilatativa. L’NO inibisce la funzione contrattile e il consumo

d’ossigeno a riposo.

L’NO inibisce l’assunzione di glucosio nel miocardio a riposo. Gli effetti contrattili riguardano la

fase di rilasciamento e riducono il tono in diastole; sono in parte dovuti all’inibizione degli

enzimi della catena respiratoria e della creatin chinasi.

In sintesi: l’NO può interferire con il controllo metabolico nell’esercizio con diversi meccanismi:

aumento del flusso ai muscoli e al cuore con aumento del trasporto di ossigeno, substrati e

ormoni (per es. insulina); conservazione delle riserve energetiche intramuscolari promuovendo

l’assunzione di glucosio, inibendo la glicolisi e il consumo di fosfocreatina; depressione della

funzione contrattile. Nell’insieme tutti questi effetti sono indirizzati alla protezione dall’ischemia.

Effetti dell’allenamento sulle funzioni dell’NO in soggetti sani

Da quanto visto sopra si comprende che l’NO ha molteplici funzioni nella risposta circolatoria e

metabolica ad un episodio acuto di esercizio. È quindi logico attendersi che questo sistema si

adatti in risposta all’allenamento e che tale adattamento contribuisca al miglioramento delle

capacità e alla riduzione del rischio cardiovascolare. Finora la maggior parte degli studi è stata

dedicata alla regolazione del tono vascolare piuttosto che agli effetti metabolici.

In esperimenti sul cane l’allenamento aumentava la reattività agli agonisti dell’NO sia nelle

coronarie prossimali sia nel microcircolo coronarico, ma nel ratto e nel maiale si sono ottenuti

effetti opposti. Evidentemente ci sono differenze regionali e di specie nella risposta dell’NO

all’allenamento. Da questo deriva l’importanza di studi effettuati direttamente sull’uomo.

Nell’uomo stanno crescendo i risultati sulle variazioni croniche del sistema dell’NO in risposta

all’esercizio. Recenti dati dimostrano che la vasodilatazione endotelio dipendente è modificata

dall’esercizio nei periodi di riposo fra un episodio e un altro e che l’effetto non è circoscritto ai

vasi dei muscoli che hanno fatto esercizio.

L’esercizio dinamico con tutto il corpo può rappresentare un potente stimolo per gli adattamenti

del sistema dell’NO; inoltre, l’aumento dello shear stress vascolare che dipende dall’aumento

della frequenza cardiaca, della pressione pulsatoria, della viscosità del sangue e del flusso

possono alterare le risposte all’NO nei vasi dei muscoli che non lavorano. La produzione basale

di NO non cambia a riposo in seguito ad allenamento di lunga durata, ma la liberazione di NO

stimolata dall’acetilcolina aumenta, forse perché negli atleti si abbassa il colesterolo totale.

Questo significa che negli atleti la riserva vasodilatatoria endotelio dipendente è aumentata , il

che migliora la capacità di eseguire esercizi che coinvolgono una massa muscolare limitata,

indipendentemente dalla performance cardiaca.

In sintesi: l’ampia letteratura sugli animali e i recenti risultati sull’uomo indicano che

l’allenamento aerobico per periodi che vanno da pochi giorni a diverse settimane, aumenta la

liberazione basale di NO dall’aorta, dai muscoli attivi e inattivi e dalle coronarie. Questo

contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa a riposo che si ottiene dopo solo 4

settimane di allenamento. L’aumento della liberazione di NO è una risposta transitoria

all’allenamento, che porta progressivamente ad alterazioni strutturali.

L’allenamento aumenta anche la dilatazione endotelio dipendente da farmaci nei medesimi

vasi, ma questo richiede periodi di allenamento più lunghi. Questi adattamenti dovrebbero

aumentare il trasporto di sangue e substrati alle cellule del cuore e dei muscoli attivi,

migliorandone le capacità funzionali.

CONSEGUENZE DI UNA FUNZIONE ENDOTELIALE ALTERATA SULLE

CAPACITA’ DI ESERCIZIOEndotelio

Ridotta liberazione e/o biodisponibilità di NO endoteliale si associano con una serie crescente di

malattie o rischi cardiovascolari, che vanno dall’ipercoesterolemia all’ipertensione, il fumo e il

diabete, e con malattia coronarica conclamata e insufficienza cardiaca. La ridotta liberazione può

essere dovuta ad una riduzione dell’espressione di NOS o ad un difetto del meccanismo legato

allo shear stress o dei recettori che attivano la NOS. Nei pazienti ipercolesterolemici o con

aterosclerosi coronarica, le arterie sistemiche e le coronarie si costringono durante l’esercizio,

probabilmente in seguito ad una perdita della capacità vasodilatatrice da parte dell’endotelio

dovuta all’insufficiente liberazione o ad una maggior degradazione dell’NO.

In sintesi

Non ci sono prove definitive di un ruolo importante dell’NO nell’alterata risposta

all’esercizio. È inoltre difficile distinguere gli effetti sulla capacità di esercizio delle

limitazioni specifiche alla funzione dell’NO da altri fattori legati alla malattia; tuttavia, i

dati riportati e la plausibilità meccanicistica sostengono l’ipotesi che le disfunzioni

dell’NO limitino l’esercizio. Il meccanismo più importante è la riduzione del flusso di

sangue ai muscoli attivi, ma sono comprese anche la circolazione polmonare e

coronarica. Queste limitazioni possono diventare particolarmente importanti

nell’insufficienza cardiaca

EFFETTI DELL’ALLENAMENTO SULLA FUNZIONE DELL’NO NELLE

MALATTIE CARDIOVASCOLARIMolteplici ricerche hanno studiato i possibili effetti dell’allenamento nel normalizzare la

vasodilatazione NO dipendente in diverse malattie, ma ci sono pochi studi sugli effetti

dell’NO sul metabolismo, compresa l’assunzione di glucosio. Per quanto riguarda la

funzione endoteliale, l’allenamento può produrre benefici con diversi meccanismi:

aumento della liberazione di No e prostaglandine da shear stress, aumento

dell’espressione di eNOS, ridotta disattivazione dell’NO da parte dei superossidi o altri

radicali liberi derivati dall’ossigeno. Il ruolo dell’NO nel modificare il tono vascolare in

seguito all’allenamento dev’essere definito come tipo di allenamento, regione vascolare

e andamento temporale della risposta. Il sistema dell’NO è modificato dall’allenamento

in presenza di insufficienza cardiaca, e questo può contribuire all’aumento delle capacità

funzionali, anche se il ruolo dell’NO nella circolazione coronarica e nel muscolo, con

particolare riguardo all’assunzione di glucosio, non è ancora stato definitivamente

dimostrato

Vagal modulation of heart rate during exercise:effects of age and physical fitnessMIKKO P. TULPPO,1,2 TIMO H. MA¨ KIKALLIO,1,2 TAPIO SEPPA¨ NEN,1RAIJA T. LAUKKANEN,2 AND HEIKKI V. HUIKURI11Department of Medicine, Division of Cardiology, University of Oulu, 90220 Oulu;and 2Merikoski Rehabilitation and Research Center, 90100 Oulu, FinlandAm J Physiol Heart Circ Physiol 274:H424-H429, 1998.

Fig. 2. HR (A), 2-D vector analysis of Poincare´ plots as indicated bySD1 normalized for average R-R interval (SD1n; B), and high frequency(HF) power of spectral analysis (HF power) normalized for average R-R interval (CCV%; C) in 3 age groups (fitness-matched) during exercise. Values are means 6 SD. Kruskal-Wallis H-tests were used at each exercise intensity level (among all 3 groups)followed by post hoc analysis (Mann-Whitney U-test) between young group and old group. Xx P < 0.01 and xxx P < 0.001 for young group compared with old group. ns, Not significant.

Fig. 4. HR (A), 2-D vector analysis of Poincare´ plots (SD1n; B), and HF power (C) in 3 fitness groups (age-matched) during exercise.Values are means ± SD. Kruskal-Wallis H-tests were used at each exercise intensity level (among all 3 groups) followed by post hoc analysis (Mann-Whitney U-test) between good fitness group and poorfitness group. X P < 0.05, xx P < 0.01, and xxx P < 0.001 for good fitness group compared with poor fitness group. ns, Not significant.

La fitness fisica è correlata con la modulazione vagale della frequenza cardiaca durante

l’esercizio indipendentemente dall’età. Questo dimostra che una buona fitness aerobica

ha benefici effetti sulla regolazione autonoma del sistema cardiovascolare. Dati

sperimentali dimostrano che l’attività vagale evita la fibrillazione ventricolare durante

l’esercizio e che l’allenamento conferisce una protezione preventiva dalla morte

improvvisa aumentando la funzione autonoma cardiovascolare.