cardioscopies n 75 - 2000.pdf
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Une rtotrrrelle présentatlon
de l'efiicacité d'tllte th erapeutlquea présentation le plus souvent faite de l'efficacité d'une thérapeutique est la
réduction relative du risque. Cette présentation, si elle est exacte, est aussi
fallacieuse. Une autre présentation, toujours disponible ou presque dans les
articles, est celle du taux de létalité dans chacun des deux groupes, dont on déduit
facilement le bénéfice absolu. Cette présentation permet d'avoir une idée bien meilleure
de l'efficacité, et d'en apprécier I'impoftance en termes cliniques. Une troisième pré-
sentation, souvent faite, est celle du nombre de sulets à traiter pour éviter un évé- À,,nement, ou du nombre d'événements évités pour , ooo rrirtrià,ier, ,rü r,r , BihliOgfaphieI'inconvénient de fluctuer d'un moment à l'autre (Figure).
Les investigateurs de I'étude TRACE proposent une nouvelle présentation : "la durée
de vie gagnée" (1). Cela en mesurant l'écafi de temps entre le groupe traité et le
groupe placebo pour obtenir la suruie médiane (50 % des patients sont décédés),
TRACEeslun des huit grands essais des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine après infarctus du myocarde (2). C'est, auec SAVE, et//BE un des
essais réalisés chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Le
produit utilisé était le trandolapril, 4 mg, en une prise par jour. Le critère de jugement
principal était la létalité globale. Le suivifut de 24 à 50 mois, en moyenne 37 mois.
La létalité globale fut de 42,3 % dans le groupe placebo et de 34,7 % dans le groupe
traité, soit une réduction relative du risque de 22ÿo el une réduction absolue du
risque de B %. Le nombre de "vies sauvées" (expression à laquelle nous préférons
celle de "décès retardés") pour 1 000 patients traités est indiqué sur la figure. Le taux
de 50 % de létalité a été atteint après 55,2 mois dans le groupe placebo et après
70,5 mois dans le groupe trandolapril. La différence est de 15,3 mois (intervalle de
confiance à 95 % : 7 à 51 mois).
Ce ÿpe de présentation pose le même problème que les autres : celui de l'adapta-
tion d'une observation faite dans un groupe à un individu. Mais elle fournit une
information supplémentaire par rappoft aux précédentes, même s'ilfaut être très pru-
dent dans son interprétation, et surtout dans son utilisation vis-à-vis du patient
(tous les patients ne "gagneront" pas quinze mois : cefiains gagneront de nom-
breuses années quand d'autres ne gagneront pas un jour, décéderonttrès préco-
cement).
Dans de très rares cas, le concept peut être poussé jusqu'au bout : au début de
l'année 1999, les investigateurs de l'étude C1NSENSUS lont publié la courbe de sur-
vie des patients à 10 ans (3). Dans cet essai p0rtant sur l'énalapril dans l'insuffi-
sance cardiaque de classe lV de la NYHA chez 253 patients, à 10 ans, il y avait un
patient perdu de vue, et seulement cinq patients vivants, tous dans le "groupe éna-
lapril". Puisquetous les patients du "groupe placebo" étaientdécédés, il était pos-
sible de calculer la survie moyenne : elle était de 17,2 mois. La survie moyenne
estimée dans le groupe énalaprilétait de 25,7 mois. Soit un gain de 8,5 mois, ce qui
est impressionnant pour un essai d'une durée de 6 mois dans lequel la létalité dans
E-ffiTI
E. DETAHAYE* ;8.DE GEUIGI{EY*
le "groupe placebo" était de 44 % à 6 mois ! Gain qui, de plus, est très probablement
une sous-estimation, puisque, à la fin de l'essai, de l'énalapril a été prescrit aux
patients du "groupe placebo".
ll e$ probable que ce type de présentation sera de plus en plus souvent retenu (en
tout cas dans les affections dont la létalité impofiante) - présentation très utile car
elle permet de mieux appréhender l'efficacité d'une thérapeutique.
1. Torp-Pedersen C., Kober l. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expec-
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low-up of C2NSENSUS /. Eur. Heart J. 1 999; 20 : 136-9.
IFigvre : L'étude TRACE.
,,0 -l
Nombre de vies sauvées pour 1000 patients traités
32 55 87 66 64 64
.o=i6.0)I
no
0,8
o,7
0,6
0,5
0,4
0,3
nt
0,1
0.0
15,3 mois
'Hôpttal
caùio-vasculaie
et pneunologique
BP Lyan Montcha)
69394 Lyon cedet
Cardioscopies, mars 2000, n'75
EtlrT0
57 Une nouvelle présentation de l'efficacitéd'une thérapeutique
F. DELAHAYE ; G. DE GEVIGNEY
BREUES
60 Hypokaliémie et mort subite
J.P. BOUNHOURE
62 Nouveaux critères diagnostiques du diabète :
applications pratiques et conséquences cliniques
B. GUERCI
64 Uinsuffisance rénale aiguë observée aprèsle traitement d'une décompensation cardiaque
M. KESSLER
MI$E§ AU Pt}INT
66 Hyperkaliémie dans l'insuffisance cardiaque :
causes et conduite à tenirJ.P. GRÜNFELD
69 Des antibiotiques dans le traitementde I'infarctus du myocarde ?
La théorie infectieuse de la maladie coronarienneE. DONAL ; J. ALLAL
74 Limites des extrapolations des résultats
des essais cliniques dans I'insuffisance cardiaque
P. DUC; M.C. AUMONT
ACTUALIT˧
59
78
brbans
'r'1'll'!ii;:,;,, -.. ",. -". .-
J.P. BOUNHOIJRE-
-Service de Cardiologie A,
Hôpital de Rangueil,
1, avenue Jean Poulhès,
31403 Toulouse cedex 4
H ;à,,1:"# i,11",'.i'; ##',tJi:,ii,,l" i;risque de mort arythmique chez les patientsatteints de dysfonction ventriculaire et traitéspar des diurétiques. 43 7o des patients inclusdans SOLVD- "Prévention et Traitement" reçu-rent un traitement diurétique, comportant, pour37 7o d'entre eux, un thiazidique ou un diuré-tique de l'anse. 6 7o fiirent traités par un diuré-tique d'épargne potassique venant s'ajouter autraitement diurétique hypokaliémiant et, dans1 Vo des cas seulement, le diurétique d'épargnepotassique fut employé seul. 27 7o des décèsfurent classés comme étant d'origine aryth-mique, sans aggravation de 1'IC. L'incidencede la mort arythmique fut, dans près de 80 7o
des cas, plus élevée chez les patients traitéspar des diurétiques. En étude univariée,1'emploi des diurétiques hypokaliémiants esttrès significativement associé au risque dedécès d'origine arythmique. Par contre, cerisque est très faible chez les patients recevantun diurétique d'épargne potassique ou ne pre-nant pas de diurétique et il n'y a aucune diffé-rence du point de vue de ce risque entre lesdeux groupes. En étude multivariée, après unecorrection tenant compte des facteurs confon-dants liés à la gravité de l'insuffisance car-diaque et la comorbidité, la relation entre lediurétique, les hypokaliémiants et la mortarythmique demeure très significative(p:0,009), et I'emploi d'un diurétiqued'épargne potassique n'est pas associé aurisque de décès d'origine arythmique.Fait important, l'introduction de 1'énalapril n'apas d'effet significatif sur ce risque. Dans uneanalyse multivariée stratifiée, le risque de mortarythmique associé aux diurétiques hypokalié-miants n'est pas différent pour les sujets assi-gnés à qui on a administré de l'énalapril(RR = 1.40) et pour les sujets qui ont reçu unplacebo (RR = 1,43). De même, l'adjonctionde sels de potassium ne modifie pas significa-tivement ce risque. Bref, I'analyse rétrospec-tive des essais SOLÿD démontre les dangerschez l'insuffisant cardiaque du traitement diu-rétique hypokaliémiant, alors que l'emploiisolé ou l'association de diurétiques d'épargnepotassique n'est pas associé au risque de décès
par torsade de pointe ouautre. Cette analyseconforte les conclusions del'article de Siscovic et coll.(2) et les conclusions deMrfit (3) issues des étudesdes diurétiques chez lespatients hypertendus quiprésentent une hypertro-phie ventriculaire gauche.
Les patients ayant une dysfonction ou unehypertrophie ventriculaire gauche, et, a fortiori,une insuffisance cardiaque, sont des candidatsaux arythmies ventriculaires, ce risque étantaugmenté par les effets arythmogènes de ladéplétion potassique et de 1'hypomagnésémie.Les apports majeurs de cette analysede SOLVD sont les suivants :
- ni les IEC, ni la supplémentation potassiquen'assurent une protection suffisante à l'égarddes effets délétères des diurétiques hypokaliné-miants. Contrairement aux espérances misesdans ces deux classes thérapeutiques, I'apportde sels de potassium, la prescription d'énalaprilne diminuent pas ce risque malgré les notionsclassiques. En étude multivariée, le risque demort arythmique sous diurétiques hypokalié-miants ne varie pas entre ceux qui sont traitéspar énalapril (RR = 1,40) et par placebo(RR = 1,43); cette analyse renforce donc laposition dans I'IC des diurétiques d'épargnepotassique. L'emploi des diurétiques d'épargnepotassique protège du risque de mort aryth-mique, en dépit du fait que les patients de cegroupe recevaient déjà un diurétique hypoka-liémiant. On n'a pu analyser f impact des diu-rétiques d'épargne potassique prescrits seuls,puisque le nombre de patients était très faible.RALES a démontré que l'addition de spirono-lactone à un diurétique de l'anse et à un IECétait bien tolérée et réduisait d'hypokaliémie.Ce fait acquis s'associe aux effets bénéfiquesde la spironolactone sur l'évolution des insuffi-sances cardiaques sévères ;
- l'auteur, en conclusion, rappelle une notionclassique : une minorité de patients présentantune dysfonction ventriculaire sans surchargede volume ou hypertension peut être traitéepar IEC sans adjonction de diurétiques.Quelques-uns peuvent être traités seulementavec la spironolactone. Chez un patient ayantune rétention hydrosodée, c'est la dose minimeefficace de diurétique hypokaliémiant qu'ilfaut prescrire; les patients ayant une fonctionrénale normale bénéficient d'une associationde diurétiques d'épargne potassique; la kalié-mie de tous les patients insuffisants cardiaquestraités par diurétiques doit être surveillée et ilne faut pas hésiter à associer à ceux-ci desdoses faibles de spironolactone.Bien des conclusions sur les limites de cetteétude sont évidentes :
- les objectifs de l'essai SOLVD n'étaient pasd'analyser les risques arythmogènes des diuré-tiques ;
- on ne peut établir de relation entre la dose et1'effet, puisque seule la notion de traitementdiurétique fut prise en compte à f inclusion,sans autre précision par la suite; on sait que la
Hypohliélnle et tnort suhlte
Cardioscopies, mars 2000, n'75
BRE'I,IS
définition a priori de I'objectif d'unessai est la condition nécessaire de savalidation.Toutefois ce travail rétrospectif a 1e
mérite de mettre en lumière l'effet pro-
tecteur des diurétiques d'épargne potas-sique quand on les associe à un diuré-tique hypokaliémiant.Il rappelle que la surveillance de la kalié-mie est obligatoire chez tous les insuffi-
sants cardiaques et hypertendus recevantun diurétique. Enfin, ce travail confortela place privilégiée de la spironalactonedont les effets neuro-hormonaux, antifi-brosants, anti-arythmiques bénéfiques,ont déjà été démontrés par 1'étudeRALES.
Bibliographie
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I
Tablesu I : Etude multîvarîée de l'efîet des diurétiquessur le Risque Relqtif de mort po,r arythmie
RR (95 % tC) pSons diurétioueTous diuréildues confondu s- Diurélique'n'éporgnon.t pos le potossium- Diurétique éporgnont Ie potossium
1,001,37 (1,08-1,7311,33 (1,05-,l,69)0,90 (0,6 r-r ,3 r )
0,0090,02
0,6
Le modèle multivorié Cox incluoit oussi une étude de l'effet de certoins médicoments(énolooril versus olqcebo) en fonction de l'ôoe. du sexe. de lo clossificotion NYHA.àes ontécédents à'onoiné, de revosculorisoti'on, d'hypeitension, de diobète ou detobogisme - et de troi-tements de bose ô portir de bêiqbloqueurs, de digoxine,d'ogËnts onti-orythmiques, d'ospirine ou à'onticoogulonts,'etc.
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Jtlouuealttl critères diaottostiuues
du diabète : applicatioïs prailques
et conséquencês cliniquebI e comité intemational d'experts créé à I'initiative dell'Atnericon Diabete,s Association (ADA) a publié en1991 de nouveaux critères diagnostiques du diabète (1).Comparativement à ceux de l'Organisation Mondialede la Santé (OMS) établis en 1985 (2), I'abaissementdu seuil de la glycémie à jeun de 1,40 gll à 1,26 gll(7,8 à 7,0 mmol/L) pour porter le diagnostic de diabèteconstitue la modification principale. L'ADA recom-mande également l'abandon de I'HyperClycémie Pro-voquée par voie Orale (HGPO) en routine clinique.Enfin, une nouvelle catégorie de troubles de la glycoré-gulation appelée Hyperglycémie Modérée à Jeun(HMJ) est définie par une glycémie comprise entre1,10 et 1,25 gI (6,1 à 6,9 mmol/L). Elle constitue unedes étapes physiopathologiques pÉdisposant au déve-loppement du diabète, comme l'InTolérance au Glu-cose (ITG) dont le diagnostic était posé à I'HGPO pourune -ulycémie comprise entre I ,40 et I .99 g/l (7.8 à I 1,0mmol/L). L'OMS a entériné ces nouveaux critèresmais reste par contrc très prudente quant à la suppres-sion systématique de I'HGPO (3). En effet, parmi lesindividus étiquetés comme diabétiques selon les cri-tères de l'ADA, 46 % seulement étaient diagnostiquésdiabétiques sur la base d'une glycémie supérieure à
2,0 g/1 apÈs une charge orale en glucose. En appliquantles modiflcations du seuil de glycémie à jeun, on peuts'attendre à une augmentation de la prévalence du dia-bète de l'odre de 20 70, En revanche, si la supprcssionde I'HGPO est systématisée, cette prévalence sera alorsÉduite (4).Ces nouveaux critères sont justifiés par l'augmentationde l'incidence de la rétinopathie et de la néphropathieobservée pour des valeurs de glycémies comprisesentre 1.10 et 1,30 g/l (5). Les sensibilité et spécificitépour dépister une rétinopathie sont par ailleurs équiva-lentes pour des glycémies à jeun au-delà de 1,22 à
1,25 gll comparativen.rent à une glycémie de 2 g/l ouplus deux heures après la charge orale en glucose (6).L'impact de ces nouveaux critères sur la morbi-morta-lité cardiovasculaire et totale méritait aussi d'être ana-lysé. les maladies cardiovasculaires étant responsablesde 58 Vc de la mortalité totale chez la personne diabé-tique. L'analyse de tous les stades d'anomalie de la gly-
B. GlJER(l-
coÉ-gulation est justifiée par uneprévalence accrue de la corona-ropathie dès le stade de décou-vefie du diabète, mais égalementchez les patients présentant uneintolérance au glucose (7).Selon l'étude DECODE (Dia-betes Epidentiolog' Collobora-tivc otwlysi.t OI Diagtto.ris crite-ria in Europe), le risque relatif
.Médecin,
Service de Diabétologn,
Hôpital Jeanne d Arc,
CHU de Nancy
de mortalité totale lié à la glycémie à jeun dépend dniveaux de glycémie, deux heures après la charge oraen glucose (8). En revanche, les niveaux de glycémdeux heurcs après la charge orale en glucose sont ass
ciés à une augmentation du risque de décès, mais indpendamment du niveau de glycémie à jeun (TableauL'analyse des courbes de survie montre que les critèrdiagnostiques de IADA et de I'OMS définissent dpopulations dont les risques relatifs de décès ne sopas équivalents (Figure l). En d'autres termes, (
risque est sous-estimé par le seul critère diagnostiqide glycémie à jeun de I'ADA, alors qu'il est similaipour les populations diabétiques connues et celles dignostiquées par une glycémie, deux heures après ur
charge en glucose d'au moins 2 g/1.
L'HMJ et 1'ITG sont deux entités physiopathol,giques de troubles de la glycorégulation qui ne délnissent pas non plus les mêmes catégories d'indirdus. Les sujets du groupe HMJ on|" un âge phavancé et un indice de masse corporelle plus éle,que les sujets du groupe ITG. L'HMJ n'est présenque chez 48 ÿo des individus classés dans le groulITG par les critères de I'OMS. L'HMJ est moins prdictive que I'ITG du point de vue du risque de dévlopper un diabète de type 2 (26 7o vs 50 lo) (9), etrisque relatif de décès global du groupe HMJ est infrieur à celui du groupe ITG (1,20 ys 1,50) (Tableau(Figure 1 ). Le nombre de décès attribuables à des anmalies de la glycorégulation est particulièremeélevé chez les sujets du groupe ITG dont la glycémà jeun est de 6,0 mmol/L au plus, et dont I'authentication, impossible sur les seuls critères diagnostiqude glycémie à jeun, est liée à la réalisation d'urHGPO.Chez des sujets de plus de soixante-cinq ans (Cardivascular Health Stucly), la suruenue et la progressirdes maladies coronaires, des accidents vasculaircérébraux et des décès, sont estimées de façon équivlente par les critères del'ADA et de I'OMS (10). Mtla prévalence de maladies cardiovasculaires pouvaêtre attribuées à des anomalies de la glycorégulati,est plus faible avec les critères de l'AL(53 pour 10000 contre 159 pour 10000), puisqceux-ci définissent un nombre réduit de patients affetés d'anomalies de la glycorégulation. Alors que Irisques relatifs de développement de maladies cardivasculaires associés aux anomalies de la glycorégution sont similaires en utilisant les critères del'AIou ceux de I'OMS (Tableau II),les critères del'Alsont en revanche moins sensibles que ceux de l'ONpour prédire la mortalité cardiovasculaire (28 Vo
54 %). En d'autres termes, en appliquant les critèrde l'OMS, un nombre plus important de patier
Cardioscopies, mars 2000, n"75
BRE\IIS
atteints de maladies cardiovasculaires estcaractérisé par des anomalies de la glycorégu-lation.Les critères ADA présentent l'avantaged'ajuster les seuils glycémiques de diabète etde supprimer l'HGPO, ce qui simplifie etallège les procédures de dépistage du diabète.L'objectif est de détecter et de prendre encharge plus précocement les patients affectésd'une anomalie de la glycorégulation. Pour-tant, Ia sensibilité des critères de l'ADA appa-raît comme étant trop faible pour prédire lesévénements cardiovasculaires, en particulierchez la personne âgée de plus de soixante-cinq ans. La seule glycémie à jeun ne suffitpas à dépister les sujets à risque cardiovascu-laire, et 1'étude UKPDS insistait déjà sur lerôle joué par tous les stades précoces del'hyperglycémie chronique dans l'apparitionet le développement des complications micro-et macro-angiopathiques du diabétique detype 2 (l l). Néanmoins, le rôle spécifique deI'HMJ comme facteur ou marqueur de risquecardiovasculaire reste à démontrer. commecela a été fait pour l'intolérance au glucose.Les données actuelles ne permettent pas deconclure sur ce point, cela d'autant plus queles sujets du groupe HMJ ne constituent pas
un groupe homogène d'individus.En définitive, bien que I'HGPO soit décon-
seillée en routine clinique, elle permet de dia-gnostiquer les ITG, dont la prévalence estplus élevée que celle des HMJ, et dont lerisque relatif de diabète et d'atteinte vascu-laire est particulièrement élevé. Son maintienchez des individus courant un fort risque dedévelopper un diabète (en particulier les sujetsdu groupe HMJ) ou associant plusieurs fac-teurs de risque cardiovasculaire, peut paraîtrejustifié sur le plan épidémiologique.
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fableau I : Risque relatîl de dêcès (întervalle de confîance à 95 %) aius]é sur l'Age,le sexe,le centre étudié,selon le nîveau de glycémîe à ieu,n ou 2 heures après charge oro,le en glucose chez les îndivîdus
indemnes de dîabète connu (8)
Glycémie à ieun (gl) Glycémie à 2 heures (g/l)
< l,l01 ,10-l ,251,26-1,39> 1,40Toutes cotégories
< l.4u ,40 - t,?9 >'2,Ot) loutes cotéqories
,UU
,19{1,00-1,421,60 (1 ,04-2,47),41 -0,59-3,421
,00
,5y ( l,JU- l,u2),3811 ,09-1 ,74),59 t1,05-2,41l,,66{(0,85-3,211,50 (,l,33-1,69)
'2,QO I
2,04 (
2,27 |2,36 |2,13 |
46:2,/ 5l35-3,09)59-3,23]|80-3,09)79-2,521
l,UU1 ,20 {.1,04-1,38)1,67 (1,32-2,11l,1 ,9411 ,52-2,471(')
(*) nombre de décès insuffisont pour colculer le risque relotif
fobleau ll : Risque relalif de coronaropathîe, o,ccîdent vasculaire cérébral ou décès de couse vasculaîre (8)
Risque relatif (inbrvalle de confiance à 95 7.)
OMSNormoux communs (*)Normouxlntoléronts ou olucoseDiobétioues
ADANormoux communs (*)NormouxHvoerolvcémie à ieunDiobeilciues
I
Aiusté sur le sexe, l'ôge, et l'ethnie Aiusté sur le sexe, l'ôge, l'ethnie,et les qutres focteurs de risque cordiovosculoire
,l,00
1 ,14 (0,77-1 ,691 ,2411,03-1,501,67 11,34-2,09
'1,00
1 ,21 11 ,00-1 ,471 ,4811 ,17-1 ,861,67 11,26-2,21
,l,00
1,09 ,0,73-1,651
1 ,23 .1,01-1,98)1,56 (l ,23-1 ,981
1,001 ,201r0,99-1 ,4711,39 (1 ,09-1 ,771I,58 (l ,17-2,131
(-) glycêmie ô ieun < 1 ,10 g/1, et deux heures oprès une chorge orole en glucose < 1 ,40 g/l
Cardioscopies, mars 2000, n"75
linsutfisaltce rénale aiguë
ohseruée après le trailement
d'tttte décotnpettsatiolt cardiaqlteWeinfeld M.S., Chertow G.M.. Warner Stevenson L. Aggruvated reneil dysftmction tlu'irtg intensivetheropt,.fbr aclvcmc'ed c'hronic heurt fctilure. Am. Heart J. 1999; 138 : 285-90.
l\,l. I(ESSLER*-Professeur,
CHU,
Scrvice de Néphrologie, Hopitaux
de Brabois, Hôpital d'Adultes,
Rue du Morvan,
5451 1 Vandæuvre cedex
I lne désradation de la fonction rénale est 1i'é-Uqr.ril.nt observée au cours du traitementintensif des épisodes de décompensation car-diaque. Elle peut avoir pour conséquence unarrêt du traitement avant I'obtention d'r.rncontrôle optimal des pressions de remplissage etpeut limiter l'usa-ee des IEC.Cette étude r'éalisée chez 48 patients consécu-tifs, hospitalisés pour une insuffisance cardiaqueévoluée, vise à dételminer la fréquence et lesfacteurs prédictifs d'une Dégradation de laFonction Rénale (DRF), définie par une aug-mentation de la créatininémie d'au moins 25 7o
et d'an moins 177 prmols/L.10 patients, soit2l a/c. ont présenté une DFR. Cepetit nombre d'événements doit inciter à inter-préter prudemment les résultats et interdit touteanalyse multivariée.Les résultats sont néanmoins intéressants ;
- les patients présentant une DFR sont significa-tivement plus âgés et ont une fonction rénaleplus altérée à 1'admission; on retrouve ici lanotion selon laqLrelle l'âge et l'existence d'uneinsuffisance rénale préexistante sont des fac-teurs de risque de DFR au cours d'agressionsaiguës;- la clairance de Ia créatinine, mesurée ou calcu-lée selon la formule de Cockroft et Gault, per-met une meilleure estimation de la fonction qr.re
la simple mesure de la créatininémie. Il s'agit làd'un point particulièrement important, d'autantplus qu'il s'agit d'une popLrlation de sujets âgés,vraisemblablement dénutris. et dont la massemusculaire est faible:- I'admission de produits de contraste iodés
administrés de façon srmi-laire dans les deux gr-oupesne semble pas être un fac-teur favorisant la DRF;- de même, la proportion depatients prenant des IEC estsimilaire dans les deuxgroupes, mais ar.rcune infor-mation n'est fournie sur ladose quotidienne adminis-trée :
- le rôle de la fibrillation auriculaire - qu'onretrouve chez l0 7o des patients ayant une DFRet chez 29 % des patients sans DFR seulement -est un point très important; 1es auteurs en discu-tent les mécanismes possibles : sont-ils hémody-namiques, liés à une diminution du débit car-diaque, ou neuro-hormonaux ?
- la plupart des patients ont reçu une associationd'IEC et de fortes doses de diurétiques. etl'influence de ce traitement sur l'hémodyna-mique intra-g1omérulaire est difficile à
apprécier : dans celtains cas. ce traitement estbénéfique pour le rein et s'accompagne d'unmaintien de la filtration glomérulaire; dansd'autres cas, il peut induire une chute impor-tante de la pression capillaire glomérulaire quimène à l'insuffisance rénale aiguë;- la relation entre DFR et survie est difficile à
interpréter; f insuffisance rénale aiguë n'est passuffisamment sévère pour influencer directe-ment le pronostic et il est plus probable que lasurvenue d'une DFR soit en fait associé à
d'autres facteurs de risque susceptibles d'avoirune influence sur la survie.
I
Fîgvre I : Courbes de survîeselon Kaplan Meîer chez les patientsavec el sans DFR.
1,0
O,Bc)'5
a 0,6c)
ï o,+=.(§- 0,2
0,00 100 200 300 400
Temps écoulé après la findu traitement intensif (en jours)
Cardioscopies, mars 2000, n'75
mina dose
bisoprolol - hydrochlorothiozide
u'" association MINIDOSEE bêta-bloquant / diurettque
nb. Séc. soc. ù 65 %. tollect. Pour loutes informolions complémenloires : LIPHA SANTE - 3/, rue Soint Romoin, 69008 LYON - Tél : 04.72.78.25.25.
filiale du groupe
MERCK@t*i##
llyperhliemie
datts l'insuffisattce cardiaqlte :
cattses et conduite à tenirourquoi s'expliquer sur 1'hyperka-
liémie dans l'insuffisance car-
diaque, alors que pendant longtemps
cette anomalie n'a pas représenté un
souci majeur pour les cardiologues, fort
justement plus préoccupés d'éviterI'hypokaliémie dans cette situation ? En
fait, les traitements de l'insuffisance car-
diaque et la population des malades trai-
tés ont évolué et cela doit sensibiliser les
cardiologues et les non-cardiologues au
risque d'hyperkaliémie : les Inhibiteurs
de l'Enzyme de Conversion de l'angio-
tensine (lEC) et la spironolactone dont
I'usage est plus récent, tendent à élever
la kaliémie ; l'lnsuffisance Cardiaque
(lC) atteint des sujets de plus en plus
âgés, du fait du vieillissement de la
population, et l'insuffisance rénale est de
plus en plus fréquente; le diabète sucré
de type 2 qui touche I à 1,5 million de
Français prédispose tout spécialement à
l'hyperkaliémie quand les facteurs de
risque précédents sont réunis, Bref, il est
temps de rappeler ce risque
et les moyens de l'éviterchez les insuffisants car-
diaques.
Cardioscopies, 2000, No7 5,
pp.66-68,
J.P. GRÜNFELD-r
D éparte m ent de Néphrol o gie,
Hoprtal Necku, 161, rue de Sèvres,
75743 Parn cedex 1 5
[)eux tnots sur la régulation
de la kaliémie
I a kaliémie normale est comprise entre 3.5let 4,5 mmol./L. dosée dans uh prélèvementsanguin non hémolysé. Trois facteurs princi-paux déterminent le niveau de la kaliémie :
les apports de potassium (K), alimentaires ounon, la distribution du potassium entre lessecteurs intra- et extracellulaire, et l'élimina-tion du potassium, avant tout rénale.
tE3 APPORfS ATIMENTAIRESDE POTASSTUi'I
Ils sont d'environ 50 à 120 mmol par jour.Les aliments les plus riches sont les fruitssecs, les légumes secs, le chocolat, lespommes de terre, les potages, certains fruits,mais également les sels de régime richesen potassium utilisés par certains patientssoumis à un régime pauvre en sodium.
tE POTASSIUTI E§T SURÎOUIDAN§ tE§ CEI.IULES
On trouve environ 3 000 mmol de potassiumdans les cellules chez l'adulte; le potas-sium extracellulaire ne correspond qu'àenviron 2 % du potassium total. Leséchanges (transferts) entre les secteurs intra-et extracellulaires sont essentiels au maintiende la kaliémie. Après un repas richeen potassium, l'absorption est rapide alorsque l'élimination rénale est plus lente; letransfert du potassium ingéré vers le com-partiment intracellulaire évite le développe-ment d'une hyperkaliémie.Le transfert de potassium est déterminé parles éléments principaux suivants : \'étatacido-basique (l'acidose entraîne le transfertde potassium de la cellule au secteur extrâ-cellulaire; I'alcalose produit f inverse et tendà abaisser 1a kaliémie), I'insuline (quientraîne le passage de potassium dans la cel-lule) et le système adrénergique (les B,-sti-
Cardioscopies, mars 2000, n'75
I,IISIS AU P(]III T
mulants notamment stimulent I' entréedu potassium dans la cellule).
L'ELIMINAÏION DU POÏA§§TUI'IE§T AVANT TOUT IENA]E
L'élimination du potassium est avant toutrénale (90 7o) et accessoirement digestive(10 7o) àl'état normal. L'excrétion rénaledu potassium dépend en premier lieu dudébit de potassium filtré par les glomérules,c'est-à-dire du Débit de Filtration Gloméru-laire (DFG) : 600 à 700 mmol de potassiumsont filtrés chaque jour chez 1'adulte nor-mal. Ceci explique pourquoi la plupart deshyperkaliémies - et certainement les plusgraves - apparaissent quand la fonctionrénale (c'est-à-dire le DFG) est diminuéepar une maladie ou par le vieillissement.La plus grande partie du potassium filtré estréabsorbée dans le tube proximal et I'ansede Henle. Cette réabsorption est peu adap-table. L'élimination rénale du potassiumdépend avant tout de la sécrétion tubulairedistale du potassium, tout spécialement parles cellules du canal collecteur cortical, sen-sibles à 1'aldostérone (l'aldostérone stimule1a sécrétion donc 1'excrétion urinairedu potassium; toutes les substances qui inhi-bent ce mécanisme la diminuent). D'autresfacteurs que l'aldostérone interviennenLaussi, comme l'équilibre acido-basique sys-témique ou le débit de fluide tubulaire et dechlorure de sodium délivré au néphron dis-tal. Je ne dirai rien des canaux et des trans-porteurs qui déterminent les mouvementstranstubulaires du potassium.Le diabète prédispose à l'hyperkaliémie. Onconçoit facilement le rôle joué par la carenceen insuline ou la résistance tissulaire à cettehormone. En cas d'hyperglycémie impor-tante, l'hyperosmolarité plasmatique qui enrésulte favorise le transfert du potassiumhors des cellules. Souvent la fonction rénaleest réduite ou le diabète s'accompagne d'unerénine basse, responsable d'une productionabaissée d'aldostérone.
Hyperkaliémie dans
l' insulfisaltce cardiaqtte
L'IIYPERKAT.IETUIIE E§T R.AREDANS !'IN§UFFI§ANGEGARDIAQUE
Il faut reconnaître que l'hyperkaliémie estrare dans l'insuffisance cardiaque. Dansbeaucoup d'essais thérapeutiques publiésrécemment, on ne retrouve pas d'informa-tion sur la kaliémie ou la fréquence del'hyperkaliémie. Trois d'entre-eux cepen-dant fournissent des données détaillées surla kaliémie : dans l'étude CONSEI/SUS (1),4 Vo des malades dans le groupe placebo et7 Vo dans le groupe énalapril étaient hyper-
kaliémiques; dans cet essai, le traitement debase associait digitaline et furosémide, maisprès de 50 7o des malades recevaient égale-ment de la spironolactone. Dans 1'étudeSOLVD (2),2,5 Vo des malades recevant leplacebo (en plus du traitement standard) et6,4 7o de ceux à qui on administrait del'énalapril avaient une kaliémie excé-dant 5,5 mmol/L. Enfin, dans l'étude préli-minaire de RALES (3), 5 Vo des malades dugroupe placebo avaient une kaliémie d'aumoins 5,5 mmol/L, mais ils recevaient à lafois IEC et diurétiques, et, éventuellement,de la digitaline; la spironolactone à 12, 5,25,50 et 70 mg par jour, ajoutée au traite-ment de base, entraîne une hyperkaliémiechez respectivement, 5, 13,20 et 24 lo desmalades. I1 est intéressant de noter quedans le groupe placebo, l0 7o des maladesont une kaliémie basse inférieure à 3,4mmol/L, alors que l'hypokaliémie est qua-siment inexistante dans le groupe recevantla spironolactone (et ceci pourrait expli-quer en partie le résultat de l'étude RALESdans laquelle la spironolactone pourraitéviter les effets rythmiques délétères del'hypokaliémie).
DE NOII'IBREUX }ACIEURS DANS1'INSUFFISANCE GARDIAOUECONTRIBUENT A L'ABAI33E'NEilTDE IA KA1IEMIE
Les apports alimentaires sont diminués; lesystème adrénergique est stimulé; l'hyperal-dostéronisme est habituel; enfin, les diuré-tiques, thiazidiques etlou diurétiques del'anse, sont nécessaires, souvent à doseforte. Le risque de l'hypokaliémie est maxi-mal en cas de coprescription d'un digita-lique. Les études précédemment citées mon-trent que 10 7o des malades deviennenthypokaliémiques malgré un IEC ;2,5 à 4 Vo
des malades deviennent hyperkaliémiquessans IEC, et 5 à 7 7o avec un IEC. Mais cesétudes, comme tous les essais thérapeu-tiques, incluent des malades attentivementsélectionnés et hautement surveillés.
!,IN§UFFISANGE RENALE,FAGÎEUN DE RISQUED'HYPERKAI.IETt[IE DAN§1'INSUF}I§ANGE GARDIAOUE
L'insuffisance rénale représente probable-ment le facteur de risque prédominant (etpeut-être même indispensable) d'hyperka-liémie dans I'IC. Mais la fonction rénale estdifficile à évaluer et elle varie au cours dutraitement de I'IC. La qéatininémie doitêtre appréciée en fonction de la masse mus-culaire souvent réduite de ces malades,indépendamment du poids majoré par lesædèmes. La formule de Cockcroft etGault (*) permet de calculer la clearance dela créatinine mais ce calcul est approximatifou entaché d'errreur, chez les sujets âgés,
quand la masse musculaire varie, chez1'obèse, etc.D'autre part, la fonction rénale varie aucours de l'IC. Dans l'IC sévère. la fonctionrénale est habituellement diminuée. Audébut du traitement par IEC, le débit de fil-tration glomérulaire s'abaisse car les résis-tances postglomérulaires diminuent ; par lasuite, les résistances vasculaires périphé-riques diminuent aussi et le débit cardiaqueet la perfusion rénale s'améliorent. L'hypo-tension artérielle est - à ce stade - le facteurqui peut compromettre le rétablissementd'une perfusion rénale optimale.
GE RTAI N§ IUIE DIGAi,IENT§E1EVENT tA KATIEIUIIE
Certains médicaments élèvent la kaliémieen réduisant l'excrétion urinaire. surtout sila fonction rénale est diminuée, même légè-rement, s'ils sont associés entre eux et si lemalade est diabétique. La liste de ces médi-caments est donnée dans le Tableau I. Lemécanisme d'action est différent d'unmédicament à l'autre ; par exemple, l'hépa-rine diminue la synthèse surrénalienned'aldostérone ; le triméthroprime agitcomme 1'amiloride, sur le canal collecteurcortical, en inhibant le canal sodium épithé-lial;la spironolactone s'oppose à 1'actionde 1'aldostérone, etc.
Que sait-on de la fréquence "réelle" de1'hyperkaliémie chez des malades à qui on aadministré les médicaments précités, endehors de tout essai thérapeutique? On dis-pose d'une étude cas-témoins concernant lesIEC faite à partir des résultats du Labora-toire de Biochimie de 1'Hôpital de Pitts-burgh aux Etats-Unis. L'hyperkaliémie(> 5,1 mmol/L) se retrouve chez 1l Vo despatients recevant un IEC ; parmi les194 patients affectés d'une hyperkaliémie,3J ont eu une kaliémie d'au moins 5,6 et 3une kaliémie d'au moins 6,0 mmol/L.L'hyperkaliémie est associée à la présenced'une insuffisance rénale (ce qui ne sur-prend guère), d'un diabète sucré, d'uneinsuffisance cardiaque (probablement parl'insuffisance rénale concomitante) et àl'utilisation d'un IEC à longue duréed'action (lisinopril surtout, dans cetteenquête). A I'inverse, le risque d'hyperka-liémie est réduit par la co-administrationd'un diurétique, thiazidique ou diurétique del'anse selon le niveau de l'insuffisancerénale (4).L'analyse a été complétée par le suivide 148 patients hyperkaliémiques mais chezlesquels l'administration d'IEC a cependantété poursuivie. Dix pour cent d'entre euxont développé une hyperkaliémie plussévère (d'au moins 6 mmol/L) au cours dusuivi, alors que cette complication n'est sur-venue que chez 4 7o des témoins (quin'avaient pas été initialement hyperkalié-miques). Ce risque d'hyperkaliémie plus
Cardioscopies, mars 2000, n'75
Capsule
Fîgvre I : Les controinles au nîvesu de lo plaque.
culaires activées). Les macrophages retrou-vés en grand nombre au-dessous de la chapefibreuse au voisinage immédiat de la zoned'épaulement des plaques vulnérables jouentun rôle clé dans la genèse de la rupture, et cepour plusieurs raisons :
- leur capacité à accumuler le cholestérol;- leur capacité à élaborer des élastases(cathépsines S et O, enzymes capables dedégrader la chape fibreuse);- leur capacité à fixer des produits toxiques(radicaux libres altérant l'endothélium etfixant les plaquettes) ;- dans la plaque compliquée, ils augmententla thrombogénèse par libération de PAI-I oudes facteurs thrombogéniques (le facteur tis-sulaire);- enfin, les cytokines produites par les macro-phages activés empêchent la réparation dutissu conjonctif.Au-delà des facteurs locaux, il a été démontréun lien entre le dosage systémique des pro-téines de l'inflammation et le pronostic descoronaropathies, qu'elles soient stables ouinstables (3-6).L'étude ECAT (European Concerted Actionon Thrombosis) (7) témoigne d'une augmen-tation significativement plus importante dufibrinogène chez les patients en angorinstable qui vont développer un infarctus ouune mort subite. Un taux de fibrinogène aug-
menté peut être considéré comme un facteurprédictif puissant et indépendant du risquecardiovasculaire. Plusieurs travaux ont misen évidence le rôle pronostique de laprotéine C-réactive (CRP) dans le syndromecoronarien aigu (3-7). Ridker a bien démon-tré que dans la population générale le risquede développer un infarctus dans les huit ansde suivi est significativement plus importantdans le groupe de patients ayant le tauxde CRP les plus hauts (CRP > 2 mg/l) (8).Des travaux similaires ont été menés avec lesinterleukines (autres protéines de I' infl amma-tion), en particulier l'interleukine 6 permet-tant de retrouver le même rôle pronostiqueque la CRP (9).De plus, le lien entre lipides et inflammationexiste certainement. Par exemple, la concen-tration de LDL oxydés chez le fumeur favo-rise le développement et l'accumulation decellules inflammatoires au niveau de laplaque d'athérome coronarienne. De même,dans un sous-groupe de patients de I'essaithérapeutique CARE (Cholesterol And Recur-rent Events) (10), il a été démontré que letraitement par pravastatine au long courschezle coronarien avéré diminue les valeursde protéine C-réactive ce qui témoigne d'unrôle anti-inflammatoire potentiel de la pra-vastatine en marge de son effet sur le choles-térol.Ainsi la plaque d'athérosclérose présentetoutes les caractéristiques d'un foyer inflam-matoire chronique, et, d'un individu à I'autre,d'une plaque à une autre, ce processusinflammatoire est plus ou moins intense.Nous ignorons jusqu'à présent ce quidéclenche et entretient cette réaction inflam-matoire. Il a été suggéré que certains germespounaient favoriser et entretenir cette inflam-mation (11). Ces microbes incriminés dansl'athérosclérose ont plusieurs caractéris-tiques, une large distribution épidémiolo-gique, un tropisme artériel, une capacité derémanence, de latence et récurrence (12).
Iinllammationathérosclérosettse :
ttlte origilte inlectieuse ?
In oarallèle des travaux sur l'inflamma-Etio'n. il a donc été évoqué que certainsmicro-organis mes, Chlamy diae Pneumoniaenotamment, Cytomégalovirus, HelicobacterPylori, Herpes virus (13), pourraient favori-ser et entretenir cette inflammation; cesgermes peuvent avoir également une actionlocale directe sur l'endothélium vasculaire,sur les cellules musculaires lisses de la paroivasculaire, ainsi qu'une action systémiqueen induisant l'élaboration de cytokines et unétat d' hypercoagulabilité.En effet, des inclusions de ces différentsgermes, notamment dl Chlamidia Pneumo-
teurs intrinsèques comme la raille et la com-position du cæur lipidique, de l'épaisseur dela capsule fibreuse (infine,le risque de déchi-rure est important), du degré d'activitéinflammatoire et d'autre part de facteurs exté-rieurs qui regroupent tous les facteurs pouvantentraîner une augmentation des contraintesmécaniques au niveau de la plaque (exercicesphysiques intenses, poussées de tension, épi-sodes de tachycardie, forces hémodynamiquesdu flux sanguin...) (l).Davis et ses collaborateurs (2), dans une étudeautopsique de patients décédés de causes vas-culaires, retrouvent qu'une plaque d'athéromeest d'autant plus à risque de complicationsque le cæur lipidique est volumineux, la cou-vefture fibreuse fine, les cellules musculairesplus rares, et f infiltrat en macrophages de laÇouverture fibreuse plus abondant. Cesmacrophages constituent un facteur aggravantpour plusieurs raisons que nous allons déve-lopper.
Le caractère inllammatoire
de la plaque
I a plaque d'ATS est donc iragilisée par laL présence d'un infiltrat inflammatoire(macrophages, lymphocytes T, cellules mus-
Cardioscopies, mars 2000, n"75
UISES {L POI\T
nioe, ont été observées sur des fragmentsd'athérectomie ou sur des pièces anato-piqu.es de vaisseaux athéroscléreux - etjamais sur un vaisseau sain. La premièreassociation entre sérologie du ChlamicliaPneumoniae et maladie coronarienne a étérapportée par une équipe finlandaise en1988 (14); la recherche d'anticorps anti-Chlamidia Pneuntoniae était plus souventpositive chez les hommes ayant un antécé-dent d'infarctus que chez les témoins sains.D'autres études séro-épidémiologiques ontretrouvé des titres d'anticorps anti Chlami-dia Pnetunoniae deux fois plus fréquentschez les coronariens que chez des sujetssains. Cependant, Wong (15), dans uneméta-analyse des travaux menés sur le Chla-mydia Pnewnoniae déprslr.é par sérologie,conclut que l'association sérologie à Chla-mydia positive et coronaropathie à risquen'est pas évidente et que des facteursconfondants comme le tabagisme, le niveausocio-économique. ont pu parasiter certainsrésultats. Pour ce qui est de l'Helicobacterpylori, il semble que seul le phénotype"CagA"-positif soit impliqué dans la phy-siopathologie de l'athérome coronarien (16).Même si les études sérologiques donnentdes résultats incertains des essais thérapeu-tiques avec des antibiotiques chez le corona-rien ont été entrepris au même titre que letraitement de l'ulcère gastrique avec desantibiotiques. Nous connaissons en fait quedepuis peu de temps l'implication de l'Heli-cobacter dans cette pathologie nlcéreuse.
Les essais thérapeutiques
I es résultats encourageants des deux pre-Lmiers essais cliniqiies pilotes utiliôantun macrolide dans la maladie coronarienneont conforté la thèse d'une éventuelle res-ponsabilité du Chlamidiae Pneumoniqedans 1'athérosclérose (l 7, 1 8).Le premier essai anglais ( l7) menéchez 213 patients en postinfarctus avec unsuivi de dix-huit mois a montré que le pro-nostic est quatre fois meilleur chez lespatients séronégatifs que chez les patientsséropositifs, avec un titre d'anticorps anti-Chlantidioe Pneumoniae supérieur ou égalà 1164; chez les 80 patients les plus séropo-sitifs après un tira-se partiel, un traitementpar azithromycine (Zithromax') a été com-paré à un placebo. Le traitement a améliorétrès nettement le pronostic cardiovascu-laire, le plaçant au même niveau que celuidu groupe des patients séronégatifs.La deuxième étude pilote s'appelle ROXIS;il s'agit d'un essai multicentrique argentineffectué chez 202 patients ayant présentéun syndrome coronarien aigu (angorinstable ou IDM sans onde Q). Après tirageau sort, 102 malades ont reçu le macrolide,la roxithromycine (Rulido 300 mg par jourper os) et les 100 autres un placebo. Par
ailleurs. le traitement conventionnel étaitadministré par ailleurs aux patients dechaque groupe.Les critères de jugement sont la survenued'un infarctus du myocarde, d'un décès decause cardiaque ou d'une récidive de1'angor instable. Les résultats préliminaires(18) ont montré une réduction significativedes accidents coronariens dans le groupemacrolide; à trente jours, on trouve en effetneuf événements (critère combiné) dans le"groupe placebo" contre un seul dans le"gloupe macrolide" (18). Mais, à six mois,il n'y a pas de différence clinique entre lesdeux groupes (Tableau I) (19). Les auteursattribuent 1'absence de différence entre lesdeux groupes à 1a courte période del'étude, à une possible ré-infection par leChlanùdiae Pneumoniae et au nombre trèsrestreint de complications.Les résultats d'une autre étude prospective,en double aveugle, randomisée, de plusgrande envergure, avec 1'azithromycine,nommée ACADEMIC (20) (The Azithronry-cin in Coronort,Artery Disease : Elimina-tion of Myocardial Infection with Chlantl,-dia study) ont été publiées récemment.302 patients coronariens séropositifs à
Chlomidiae Pneumoniae ont été randomi-sés pour recevoir un placebo ou de I'azi-thromycine.A six mois, on assiste dans le groupemacrolide à une baisse significative desquatre marqueurs de f inflammation (CRP,
interleukine I et 6, TNF) alors qu'aucunedifférence n'est observée sur le titre d'anti-corps anti-Cftlamidiae Pneumoniae, ni surles événements cliniques (décès de causecardiaque, infarctus du myocarde, angorinstable. revascularisation non program-mée, accident vasculaire cérébral)(Tableau II). Les auteurs incitent toutefoisà ne pas se décourager et conseillent lamise en route d'essais thérapeutiques à uneplus grande échelle.
Conclusion
Il est actuellement admis que le processusIirflurrutoire au sein'd'uné plaqued'athér'osclérose joue un rôle prépondérantdans la fragilisation et 1a rupture de laplaque. L'origine précise de cette inflamma-tion reste encore méconnue. Des argumentsexpérimentaux, anatomo-cliniques et séro-épidémiologiques, plaident en faveur de laparticipation de certains micro-organismes,notamment le Chlamydia Pneumoniae dansla genèse et I'entretien de f inflammationdes plaques d'athérosclérose. Si les premiersrésultats des essais thérapeutiques avec lesmacrolides sont encourageants, les publica-tions les plus récentes tempèrent cet enthou-siasme. De nombreuses incertitudes subsis-tent. d'autres travaux sont encore néces-saires et il est encore bien tôt pour envisagerun quelconque vaccin "anti-athérosclérose".
Tableau I : Les évênements cliniques de l'essai ROXIS
Evénemenls Plocebo Roxis pn=150 n-102
30J
Angor instobleIDMDécèsCritères combinés
2I
29
2000 0.032
180 J
Angor instobleIDMDécèsCritères combinês
72
514
6028 0.259
IDM : inforclus du mvocorde oiouCritères combinés t ângo, insnble + IDM + décès d'origine cordioque
Tableau ll : Les êvênements cliniqves de l'essai ACADEMI,C
Angor instobleIDMDécèsAVC
42II,l
9Revosculorisotion non progrommée
Cardioscopies, mars 2000, n"75
Limites des extrapolatiotts
des résultats des essais cliniqrtes
dans l'insutlisattce cardiaqtletort à une différence qui n'existe pas, et quecinq autres concluront à une absence de diffé-rence qui existe bien.Il faut prendre garde à l'interprétation desfaits observés au cours des études et se méfierdes analyses en solrs-groupes lorsque ceux-cin'ont pas été définis préalablement. Laconstatation a posteriori d'un effet bénéfiqued'un médicament doit être considérée commeune piste intéressante mais qu'il reste à vali-der. Les résultats de 1'objectif principal sontconfirmatoires, alors que ceux-des dbjectifssecondaires sont exploratoires. Ainsi de1'effet favorable du bisoprolol dans l'étudeCIBIS II. L'effet positif du losaftan sur la sur-vie dans f insuffisance cardiaque semblaitêtre supérieur à celui du captopril dans1'étude ELITE, mais celle-ci n'était pas detaille suffisante pour que ce point soit analysévalablement. L'étude ELITE 11 incluant unplus grand nombre de patients n'a d'ailleurspas confirmé cet effet sur la survie.
Les problèmeses patie|lts
méthodologiqueses études cliniques
I es études cliniques sont menées sur la baseId'hypothèses qui conduisent habituelle-ment à prendre des risques de première etdeuxième espèce, des risques dits "alpha" et"bêta", à 5 % voire parfois à 10 7o en ce quiconcerne le risque bêta. Ce qui signifie quel'on peut, dans 5 7o des cas, conclure à tort àune différence qui n'existe pas - ou inverse-ment conclure à une absence de différencealors qu'elle existe. De ce fait la Food andDrug Administration, autorité réglementaireaméricaine, exige habituellement que lesétudes dites "pivots" soient au moins deux à
conclure à la positivité d'uneD nllf* même hypothèse ou, en cas Les études épidémiologiques montrent quel. UUL d'étude isolée, qu'elle soit très la moyenne d'âge des patients est de
significative. La multiplicité des soixante-dix ans (2), alors que, dans la plu-
lJl.[. A[JlJloI\lT- [àif:i,;:'?ffi,riffâi""TiÏ 33ili'JfJilî:ÏiïJ".i,li,i."Iit':,i;Îs;prenants du fait de ces risques (Tableau I). L'extrapolation des résultats à
Service de Cardiologie A, "alpha" et "bêta". En effet, pour une population plus âgée doit être faite avec
CHIJ Bichat_Claude Bernard. cent tests statistiques effectués, prudence du. fait des différences. pharmaco-on sait, statistiquement toujours, logique et pharmacocinétique : insuffisance
Puis que cinq résultats concluront à rénale physiologique. masse maigre plus
lles dernières années, de nombreux
t rrru,, crnrques Inerapeurques 'nr
ete
publiés sur l'insuffisance cardiaque, qui
fournissent aux cliniciens d'incomparables
données. Malgré le grand nombre d'études,
les médecins sont amenés à extrapoler leurs
résultats. Leur pratique s'effectue en effet
dans des conditions différentes de celles
des essais cliniques, Nous allons tenter de
montrer quelles sont les limites de ces
extrapolations, indispensables à la pratique
clinique quotidienne.
Cardinscopits, 2000, N'75, pp, 74-77,
L
d
Geule une minorité de patients est incluseIld.nt les études cliniques. Par exemple.dans l'étude SOLVD teatnrcnt (1) 39924patients avec une fraction d'éjection infédeureà 35 7o ont été sélectionnés, dont seulement6,4 7a onl été inclus dans l'étude. La sélectiondes patients est donc source d'un biais impor-tant. Et ce type de sélection est opéré dans laplupart des études (sur I'angor, I'infarctus dumyocarde, par exemple).
L'AGE
?+ Cardioscopies, mars 2000, n"75
]I ISES P(]I\T\L
faible, catabolisme réduit, conduction auri-culo-ventriculaire altérée. eic.
tA SOU§.REPRESENTATIONDES FEMMES
La prévalence de f insuffisance cardiaqueaugmente avec l'âge (3,4) dans des propor-tions similaires entre les sexes (Figure 1).Néanmoins, les femmes sont notablementsous-représentées, avec en moyenne seule-ment 20 % de femmes dans les essais c1i-niques (Tableau I). Il n'est pas certain que lesrésultats globaux observés puissent êtreapplicables aux femmes. A cette fin, les auto-rités américaines recommandent d'inclurepius de femmes dans les études cliniques.
ETIO1OGIES EXCTUES DES ETUDE§
Dans 1a majorité des études cliniques, denombreux patients sont exclus en fonctionde leur étiologie ou de leur comorbidité(Tableau II), afin d'obtenir une homogénéitéde l'effet des médicaments. d'éviter un suividifficile, des interactions entre le médica-ment et certaines maladies associées. etc. Orle praticien, lui, traite ces populations, et ilest souvent amené, faute d'essais plus pré-cis, à leur appliquer le résultat de ces études.C'est le cas des insuffisances cardiaqueschez 1'alcoolique, des patients atteints decancer, etc. Encore une fois, 1'extrapolationpeut parfois être délicate.
L'INSUf FISANCE CARDIAQUEA FONCTION SYSTOTIOUECONSERVÊE
Peu d'études portent sur cette forme d'insuf-fisance cardiaque car la majorité des essaisconcernent i'insuffisance cardiaque à fbnc-tion systolique altérée. Certaines études encours, notamment 1'étude CHARM permet-tront néanmoins d'apporter des réponsesdans le domaine du traitement de ce typed'insuffisance cardiaque.
Thérapeutiques
des essais cliniques
PO§OtOGIE DES It'IEDICAMENÏS
En pratique, les posologies des Inhibiteurs del'Enzyme de Conversion (IEC) sont malheu-reusement moindres que celles utilisées dansles études cliniques. Les résultats de 1'étudeATIAS (5) ont montré que les fortes doses delisinopril diminuaient de manière significa-tive le critère combiné "hospitalisations car-diovasculaires et mortalité" par rapport auxfaibles doses (32,5 à 35 mg/j verstts 2,5-5 mg/j). Ces résultats nous incitent donc à
utiliser des doses plus élevées que cellesprescrites habituellement. Néanmoins, il n'est
pas sûr qu'une stricte extrapolation de cetteétude soit bénéfique. En effet, même si danscette étude il n'y a pas eu plus d'insuffisanceréna1e ou d'hyperkaliémie, les patientsétaient hlpersélectionnds et avaienl un suivitrès strict. I1 est possible qu'en administrantun IEC à une très forte dose en dehors d'unessai clinique, les effets iatrogènes observéscontrebalancent le bénéfice observé.
INTERACTIONSMEDICATVTENTEUSES
Dans la pratique quotidienne, un grandnombre de médicaments sont coprescrits (encas de polypathologie, lorsque le sujet estplus âgé, etc.). Le praticien devra garderprdsent à l'esprit que ces intelactions sontpotentiellement delélères.
Utilisation partielle
des essais cliniques
I olsqu'un traitement a monlle son elllcacité,Lon pounait s'atlendre à ce que son usugc sc
repande rapidement. Or, force est de constater
qu'il faut plus d'une décennie pour qu'un ffaite-ment soit adopté. Les IEC en sont un exemple.Même si leur utilisation a augmenté ces der-nières années, ils restent encore sous-utilisés. EnAngleterre, ils sont prescrits chez seulement 50 à
60 7o des insuffisants cardiaques (6).Les bêtabloquants et la spironolactone ontrécemment montré leurs effets bénéfiques maissont encore très peu utilisés (7-13). Or, un nou-veau médicament est testé chez des patients à
qui on a administÉ un traitement de base "opti-mal" (Tableau III). Si le praticien ajoute à sa
prescription un médicament ayant démontré sonefficacité, sans que le traitement de base cores-ponde à celui des essais cliniques, le patient peutne pas en bénéficier.Cela pose le problème de l'extrapolation derésultats qui supposent un tlaitement "optimal"comprenant des diurétiques et des IEC(Tableau III) quand les patients qui reçoiventtous ces traitements sont encole minoritaires.
MEDICAiNENTS ASSOGIE§
Dans la plupart des études, 1e médicamenttesté vient s'ajouter à un traitement de réfé-rence. Or, celui-ci peut changer et rendreainsi les études caduques : les bêtabloquants
Tqbleau I : Age ef sexe dans les êtudes cliniquesdans l'însuîfisance cc,rdiaque
Nombrede polients
Age moyen(années)
% de [emmes
SOLVD treoiment (1)
DtG 122)MDC (z)
crBrs il (B)
MERrT-HF (e)
RALES (,l 3)
2 s696 800
3832647399tI 663
61
64496t63, B
65
2227192227
Tableou Il : Etiologies ou comorbidîtéshsbituellement exclues des êtvdes
Motifs cardioques
1 . Volvulopothies2. lnsuffisonce cordioque du post-portum3. Dysfonciion systolique modérée (tÊ > 40-45 %) ou insuffisonce cordioque
ô fonction systolique normole4. HTA mol contrôlée
Motif s exlra - co rdi o qu e s
I . lnsuffisonce respirotoire sévère2. lnsuffisonce rénole importonte3. lnsuff isonce hépotique4. CEnolisme5. Molodie outo-immune6. NéoplosieZ. Trouble psychiotrique groveB. Anomolies hémotologiques ou ioniques songuines
Cardioscopies, mars 2000, n'75 :,.#:
îableau lll r Traitemenls de base auquel est aiouié le traitement étudiéTroitement étudié Etude fraitement de bose (en 74
Enolopril
Digoxine
BisoprololMétoprololSoironoloctone
soLVD (1)
DtG (221
crBrs il (8)
MERrT-HF (9)
RALES II 3)
Diurétiquede l'onse
IEC Dig. Bêlobloquont
85,681,2989t100
NA94,1
96B9
95
65,7NA536375
8,3NCNANAll
NA : Non Applicoble; NC : Non Communiqué
commencent à être des médicaments deréférence, er dans l'étude RALES (13), seu-lement I I 7o des patients prenaient des bêta-bloquants (Tableau III). Peut-on alors extra-poler le bénéfice de la spironolactone auxpatients prenant des bêtabloquants ?
tES DEF!BRIttATEUR§IIYIPTÀNTABtES
Plusieurs études ont montré I'effet béné-fique des défibrillateurs implantables chezles patients qui ont des troubles du rythmeventriculaires, ayant ou non une altérationde la fonction systolique (14, 15). D'autresétudes sont actuellement en cours afin dedéterminer la place de ces défibrillateursdans la prévention des morts subites (Kleinet a1., Aurichio et a/.) (16,17). Une étude a
même montré le bénéfice des défibrillateurschez des patients ayant eu une syncope sanstrouble du rythme déclenché lors d'uneexploration électrophysiologique (1 8).Les difficultés à extrapoler ces données tien-nent d'une part à I'extrême sélection despatients et, d'autre part, au faible nombre dedéfibrillateurs implantés en France. En cequi concerne ce traitement, des motifs non
seulement médicaux mais aussi écono-miques interviennent - dans un contexte derestriction de l'of,fre de soins.
LEg RESEAUX DE SOINS
Plusieurs études ont montré qu'uneapproche globale et concertée passant parI'utilisation des réseaux de soins permet dediminuer les réhospitalisations et leur durée(19,20). Même si 1'on peut penser que cettedémarche ne peut qu'apporter une améliora-tion, ces études ont été effectuées aux Etats-Unis ou dans des pays nordiques ayant des
systèmes de soins très différents du systèmefrançais ; il reste à valider ce typed'approche avec les particularités du sys-tème de soins français (place importante dusystème libéral, système peu coercitif, etc.).
La réalité est éloignée
des essais cliniques
I es essais imposent un suivi strict. plusIfréquent. une sélection importante despatients en termes de motivation, d'étiologie
et de degré d'insuffisance cardiaque, etc.Ces biais amènent habituellement à étudierdes patients dont le cas est moins grave,ayant une bonne observance médicamen-teuse et un bon suivi médical, tous ces é1é-
ments concourent à sélectionner de patientsdont le pronostic est bon. Il a même étémontré que les patients du "groupe placebo"dont l'observance médicamenteuse étaitbonne couraient un risque d'événementscoronaires moindre que les patients quin'avaient pas observé le traitement (21).
Conclusion
I e oraticien doit constamment tenter deLtuir. des rapprochemenrs judicieux entreles études cliniques menées sur une minoritéd'insuffisants cardiaques (en raison del'effet "entonnoir" de la sélection) d'unepart, et sa pratique d'autre part - quil'amène à traiter de cas plus variés. L'extra-polation est donc constamment nécessaire.Cette extrapolation doit se fonder sur desdonnées indiscutables. mais elle sera forcé-ment le fruit d'une construction physiopa-thologique qui se fonde parfois sur deshypothèses qui n'ont pas été vérifiées. Parexemple, les insuffisances cardiaques d'ori-gine ænolique sont habituellement traitéesavec un diurétique, un IEC, un bêtablo-quant... Or, une intoxication ænolique plusou moins stoppée entraîne des perturbationsimportantes : la diminution du catabolismehépatique, une observance moindre, uneinteraction entre l'alcool et les médica-ments, etc. L'utilisation sur ce terrain desIEC, des bêtabloquants, ne relève pas stric-tement d'une médecine fondée sur despreuves.La méthodologie impose une sélection dra-conienne des patients pour pouvoir démon-trer l'efficacité des médicaments. Une foiscelle-ci démontrée sur ces populations peureprésentatives, il serait souhaitable que denouvelles études plus pragmatiques soienlmenées à partir d'un recrutement plus large.afin de déterminer si les résultats sont extra-polables à la majorité des patients. Urassouplissement des critères de sélectior
Figure I : Prévalence de l'insufîîsance cardiaque selon l'âge el Ie sexedans l'étude de Framinghom (3).
90
o80oo70ro60L
350840coc§JU'9 20o-
10
tt
50-59 60-69Age (années)
Cardioscopies, mars 2000, n"75
UISIS AT POIIT
devrait s'effectuer pour obtenir en prioritédes patients plus âgés, une féminisation plusimportante et une plus grande diversité desformes d' insuffi sance cardiaque.
Bibliographie
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I
Cardioscopies, mars 2000, n"75
"2010 I du cæur"
La cailiologie est un des donaines de lamédecine qui progrese avec ane telle rapi-dité qu'il paraît nisonnable, si l'on souhaitefaire une investigation prospective, de secantonner à ane durée nodels/ie : dix annéesavant et dix années apÈs la date de laÉllexion. C'est sur cette dwée qu'à étéconau, à l'initiative da Laboratoire Pfizer, leproiet "2010, fùüsee du ceu/'. Au courcde I'année lW, la parule a été donnée aaxcardiologues et aux médecins généralistesde chaque Égion de France en lear propo-sant une analyse de leur pratique aatourdeux thènes principaux : les acquis cli-niqaæ, diagnNiquæ et thénpeüquæ dædix dernièrcs années dans les donaines del'hypertension artérielle, des coronatopa-thiæ et de l'insuîîisnce cadiaque, et l'évo-lüon de cæ pathologies dans les dix annéesà venir.
I e recueil de I'information s'est appuyé sur deuxLenquêtes - l'une auprès des méciecins généra-listes et I'autre auprès des cædiologues -, ainsi que
sur des réunions-débats et des'tyberconférences"sur Internet.Comment les praticiens appréhendent-ils 1' avenirde la cardiologie ? Pour proposer des pistes deréflexion. les réunions qui ont traité de I'avenir des
pathologies cardiovasculaires - en 2010 - ont pro-posé des QCM sur une vingtaine de thèmes, quiautorisent une comparaison des reponses émanantdes cædiologues et des généralistes.
- Dans les années à venir, le calcul du risque car-diovasculaire absolu du patient hyperlendu devien-dra-t-il une habitude? Dans les six régions où laquestion a été débattue, les cædiologues ont Épondupositivement, sauf dans une region où une majoritéde "non" s'est dégagee, avec comme principalejustification que, dans la pratique quotidienne, un boninterogatoire appuyé sur quelques paramètres bio-logiques suffisait au cardiologue pour "se faire uneopinion" sur le patient.Pour les cædiologues qui ont voté "oui", le calcul durisque cardiovasculaire absolu de l'hypertendu a undouble avantage : utile pour orienter le choix thé-rapeutique, il permet de mieux informer le patient et
d'obtenir une meilleure observance du traitement.Chez les généralistes, l'unanimité est loin d'êtreatteinte. Différentes tendances se dégagent : pourles généralistes de trois régions, le calcul du risquecædiovasculaire absolu du patient hypertendu per-met de mieux adapter son traitement. Dans les cinqautres, on y voit un moyen d'inciter le patient à unemeilleure obser.',ance thérapeutique. Dans les deuxdemières, on le considère comme "encombrant pourla pratique, voire inutile".
- En 2010, parviendra-t-on à cibler le médicamentanti-hypertenseur le mieux adapté à un hypertendudonné ? Sur les neuf régions concemées par ce vote,
deux se sont distinguées; Les cardiologues bretons
ont répondu "oui" à 100 Vo etles cardiologues duLanguedoc-Roussillon au contraire "non" à 100 7o.
Ceux qui ont répondu "oui"justifient leur réponsede deux façons différentes : en 2010, on disposerapour certains de paramètres biologiques nouveauxqui permettront de mieux "typef' l'hypertensionafiérielle d'un patient donné et on pouma proposer
de nouvelles molécules mieux adaptées au traite-ment; pour d'autres, la mise à disposition de molé-cules de plus en plus efficaces améliorera la per-formance globale du traitement au point d'aflranchirles médecins de toute prise en charge individuelle.Pour les généralistes, I'objectif consistant à maintenirchez I'hypertendu une pression artérielle inférieureà 140/90 mmHg est loin de faire encore I'unani-mité, malgré les résultats probants de deux grandes
études multicentrique récentes ( SYST-EUR er HOT).
Quatre régions mettent en avant la difficultéd'atteindre cet objectif tensionnel dans la pratiquequotidienne.Ces réponses illustrent la difhculté actuelle, et pro-bablement future, à aboutir à un consensus, tant surles chiffres tensionnels que sur la prise en chargethérapeutique. Notion confirmée par des études épi-démiologiques laissant apparaître que 30 7o seule-
ment des traitements administrés aux hypertendus
sont coffectement équilibrés.
- En 2010, le traitement des coronaropathies sera-
t-il purement médicamenteux ou médicamenteuxe, instrumental ? Pour les cardiologues, notammentceux du Sud de la France, il est déraisonnable depenser qu'on pouna, d'ici dix ans, se passer de touttraitement ins[umental. læur opinion contræte avec
celle des médecins généralistes, lesquels considè-rent, dans la moitié des régions, que grâce aux pro-grès de la génétique qui permettent de prévenir leslésions coronaires, le traitement médicamenteuxdevrait résoudre la quasi-totalité des problèmes.Cette diftrence entre les deux groupes peut s'expli-quer par le fait que les généralistes suivent despatients coronariens moins sévèrement atteints que
ceux que les cardiologues prennent en charge, ceque suggéraient les résultats des enquêtes.
- En 2010. les réseaux ambulatoires seront-ils mon-naie courante pour traiter les insuffisants cardiaques ?
lrs cardiologues qui ont répondu positivementjus-tifient cet avis en invoquant deux arguments essen-
tiellement : l'accroissement inéluctable du nombredes insuffisants cardiaques va contraindre les soi-gnants à opter pour les réseaux ambulatoires où lesmédecins généralistes seront plus largement impli-qués qu'aujourd'hui; des Éseaux de ce ÿpe existentdéjà dans d'autres pays européens où ils ont fait lapreuve de leur efficacité et de leur rentabilité.Ceux qui épondent'hon" pensent qu'en l'espace dedix ans de nouvelles molécules permettront une bienmeilleure maîüise des tout premiers stades de cettepathologie, rendant inutile la mise en place de tellesstructures.Si les généralistes ne se sentent pas encore directe-ment concemés par I'afflux des insuffisants car-diaques, ils sont cependant conscients que, si lasituation empire, il leur faudra s'impliquer davantagedans le suivi de ces patients; et ils votent, souventà une forte majorité, en faveur de cette participa-tion accrue.Au total, plus de deux-cents spécialistes, et un trèsgrand nombre de généralistes, se sont investis dans
I'opération "2010, l'Odyssée du cæur". Au vu des
résultats, on peut dire que le risque de mortalité car-diovasculaire, comme les principaux facteurs derisques, est globalement bien appréhendé, mêmes'ils ont tendance à être sous-estimés par les omni-praticiens.
de certaines connaissances :
- lorsqu'on constate le décalage certain et volon-taire - semble-t-il - entre les recommandations offi-cielles et le niveau de pression artérielle à partirduquel les praticiens estiment devoir traiterune HTA;- et que le calcul du risque absolu pour un patienldonné est rarement effectué:- et enf,n, lejugement parfois désabusé sur la qua-
lité de I'information délivrée au public comme sull'aptitude des patients à suivre des règles hygiéno-diététiques.
Omnipraticiens et spécialistes semblent privilégierune prise en charge commune et concertée despatients, qu'ils soient hypertendus, coronariens ouinsuffisants cardiaques; même si, en pratique, ilsne suivent pas tout à fait les mêmes patients.
L'un des Ésulas les plus suprenants decette inves-
tigation est la sous-estimation nette par les généra-
listes de I'augmentation de f insuffisance cardiaquedans les dix prochaines années. Cependant, la majo-rité se dit @te à s'impliquer davantage aux côtés des
cardiologues, pour assurer le suivi de ces patients
dans des structures spécialisées qui restent à orga-nlser.Le laboratoire Pfizer a clôtué "2010, I'Odyssée ducæur" par un symposium "Prendre de l'avance surle risque cardiovasculaire", organisé dans le cadredu congrès intemational MP (Risk And Preven-tion),le24févi'er 2000 à Paris. Un Livre Blanc,"Quel avenir cardiaque en 2010?", regroupantl'ensemble des informations recueillies, sera pré-senté aux médecins dans Ie courant de fannée 2000.
]tl!icltelPloinD'après un communiqué de presse
du Laboratoire Pfizerr
llans le cadre de la promotion de projets deI recherche dans b ddmaine de l'angiologie. les
Laboratoires Piene Fabre, en partenariat avec laSociété d'Angiologie de langue Française (SALF)ont remis, le 16 mars 2000, la Bourse en Angio-logie de la SALF au Docteur Nicole Feneira-Mal-dent.Cette bourse, d'un montant de 50000 francs estdotée depuis de nombreuses années par les Labo-ratoires Piene Fabre-CardioVasculaire.Cette année, lejury et son Président, le ProfesseurChristian Boissier (Saint-Etienne) ont choisi d'atri-buer la bourse à cejeune chercheur pour son pro-jet d'étude intitulé : "Amélioration du transfert degènes aux cellules de la paroi artérielle à I'aided'un notueau vecteur à base de particules de papil-lomnvirus humnin".Le Docteur Feneira-Maldent vient de valider lehuitième semestre du DES de Médecine intemeau CHU de Tours et sera prochainement ChefdeClinique de I'Unité de pathologie Vasculaire duProfesseur Guilmot au CHU de Tours.Cette boune lui a été remise par les LaboratoiresPiene Fabre-CardioVasculaire dans le cadre duXXXN"Congrès du Collège Français de Patho-logie Vasculaire, qui s'est tenu à Paris sous la pÉ-sidence du Professeur D. Mellière.
Communiqué de pressedes Laboratoires Pierre Fabre
'intenoger
ü
Une hource en
On peut parfois s sur I'impact pratique
Cardioscopies, mars 2000, no75
PnilSE ll : contrmation de la bonne tolfiance de l'amlodipine ilans l'insuttlsnce caffiaque
La sécarité d'enploi des inhibiteurc cal-ciques dans l'insulfisance cardiaque est unequestion qai se pose souvent en pratiquechez des patients hypertendus ou corona-ilens, sasceptibles de développu une dys'îonction ventriculaire gauche, que celle-cisoit oa non synptonatique. Les proüiétéspharnacologiques oilginales de l'anlodipi-ne, dihydropyridine à durée d'action prolon'gée, ont suscité son évalaation dans finsat-lisance cardiaque à travers le progtannePBAISE qai a concerné au total près de30(Npatients.
I 'étude PRAISE,I. oubliée dans le NervLEngtanct lourtnl of Meclecine en 1996 aétéconduite chez 1 153 patients présentant une insuf-fisance cardiaque sévère (classe NI/1A III-IV)avec une fraction d'éjection moyenne de21 7o.
Ces patients recevaient, en plus d'un traitementconventionnel (digitaliques, diurétiques et inhi-biteurs de l'enzyme de conversion), soit del'amlodipine à raison de 5 puis 10 mg/j, soit duplacebo de façon aléatoire. La randomisation dutraitement était en outre stratifiée en fonction de
l'étiologie, ischémique ou non, de I'insuffisancecardiaque, appréciée par I'investigateur.Après un suivi moyen de quatorze mois, le résul-tat principal de cette étude a été une réductionde 9 7o (p = 0,31) du critère primaire combiné"mortalité toutes causes" et "morbidité cardio-vasculaire" (42 Vo dansle groupe placebo ver-sus 39 Vo dans le groupe amlopidine) et uneréduction de 16 7o (p = 0,07 Vo) dela "mortalitétoutes causes" (38 7o dans le groupe placebo ver-sus 33 7o dansle groupe amlodipine). Une inter-action statistiquement significative a été mon-
trée entre l'étiologie de l'insuffisance cardiaqueet l'effet du traitement : un bénéfice statistique-ment significatif étant observé sous amlodipinedans le sous-groupe des insuffisants cardiaquesnon ischémiques (mortalité-morbidité cardio-vasculaire de -31 70, p = 0,04; mortalité totalede -46 ÿ0, p < 0,001).Cette première démonstration à large échelle de
la sécurité d'emploi d'un inhibiteur calcique dans
f insuffi sance cardiaque soulevait simultanémentla question du bénéfice éventuel apporté parl'amlodipine dans l'insuffisance cardiaque nonischémique, question à laquelle l'éude PMISE IIs'est proposée de répondre.Les résultats de cette étude ont été présentés parMilton Packer le 15 mars dernier au cours d'unesession "Late Breaking Clinical Trials" del'American College of Cardiologl qui s'est tenuà Anaheim.Un total de l'752 patients présentant une insuf-fisance cardiaque exclusivement non ischémique"classe II-IV de laNYHA", avec une fractiond'éjection moyenne de21 7o et traités de façonoptimale par un traitement de fond comprenantdes digitaliques, des diurétiques et des inhibi-teurs de l'enzyme de conversion depuis au moinsdeux mois, ont reçu en double-aveugle et demanière aléatoire, soit de I'amlodipine à raisonde 5 purs de l0 mg/j, soit du placebo, et ont été
suivis en moyenne pendant trente mois.L'incidence de la mortalité toutes causes, critèreprincipal de l'étude, a été comparable dans lesdeux groupes avec262 décès (31,5 %) sous pla-cebo versus 218 (33,7 7o) sous amlodipine,RR = 1,09 ; p = 0,32. La mortalité cardiaque étaitégalement comparable dans les deux groupes.La combinaison des données des deux études
montre des résultats similaires avec479/1408 décès dans le groupe placebo uer-sus 46611397 dans le groupe amlodipine :
RR=0,98;p=0,81.PRAISE II ne confirme pas la réduction signifi-cative de mortalité observée dans PRA/SE l dans
le sous-groupe des cardiopathies non-isché-miques. L'évolution de la prise en charge des
insuffisants cardiaques entre les deux études(optimisation des doses d'IEC, adjonction debêtabloquants...) pounait expliquer 1e meilleurpronostic des patients (reflété par le taux de décès
annuels dans le groupe placebo) de PRAISE II(13 lo) par rappofià PRAISE I (29 7o). Une ana-lyse détaillée des résultats permettra probable-ment de répondre plus précisément aux hypo-thèses que ces résultats suscitent.PRAISE II confirme donc la bonne tolérance tlel'amlodipine cpi est crctuellement le seul inhibi-teur calcique à avoirfait I'objet d'wte étaluutiortdans l'insuf.fisance cardiaclue à aussi grandeéchelle (près de 3 000 patients) chez des patientsà fonction ventriculaire gauche très alté rée. Cette
caractéristique unique est validée par son libelléd'AMM : "Endehors de l'ffircns dunryocarderécent, l' amlodipine peut-être ttdtninistrée quelque soit le degré d'altération de lo fonction ven-
triculaire gauche".Auj ourd' hui, c es nouÿ eaux ré sultats clinique s
appoftent de nouvelles preuves de lo bonne tolé-rance d'Amlof dans la prise en charge au longcours des hypertendus et des ptuients ongoreux,même en cas de dysfonction venîriculaire gauchesévère.
Communiqué de pressedes Laboratoires Pfizl;,
2000"
La naladie eorunairc, principale cause dedécès dans les pays développés, est sarrsaucun doute l'un des domaines thérapea-tiques qui connaît I'évolution scientiîique laplas rupide.
Dégulièrement. de nouvelles études cliniqueslf,eiepiae*iologiques. particulièrement cel les
réalisées ces dernières années avec Elisor@ (pra-vastatine), inhibiteur de I'HMG-CoA réductase,viennent enrichir les connaissances et modifier lapratique clinique.Après les études I4UOSCOPS, CARE eT LIPID,la pravastatine est à nouveau au cæur de I'actua-lité avec plusieurs grandes études en cours. C'estpour faire le point sur ces avancées que Bristol-Myers Squibb, expefi en cardiologie, a rassem-tlé le 24 mars à Paris près d'un millier de car-liologues lors du symposium "PREVENIR,rbjectif 2000", organisé dans le cadre des Jour-rées de la Société Française de Cardiologie.-e Professeur Eric Bruckert (Hôpitalde La Pitié-ialpêtrière) a ainsi communiqué les résultats deleux études épidémiologiques récentes initiées,ar Bristol-Myers Squibb : PREVENIR I, pré-entée lors du demier Congrès de la Société Euro-éenne de Cardiologie (ESC), et PREVENIR II,
dont les nouveaux résultats ont été dévoilés enavant première lors du symposium.L'étude PREVENIR I, réalisée en 1998, est lapremière étude épidémiologique française à ana-lyser la prise en charge des coronariens à l'hôpi-tal après un infarctus du myocarde ou un angorinstable - et en ville six mois plus tard. Ses résul-tats montrent que la prescription des statines resteà un niveau modeste et que les leçons des récents
essais thérapeutiques ne sont pas complètementappliquées en pratique médicale. Ainsi, en 1998,seuls 35 7o des patients coronariens sortent del'hôpital avec une statine, alors que I'aspirineest prescrite à 90 Vo d'enrre eux, et un bêtablo-quant à 68 7o des patients.En 1999, Bristol-Myers Squibb poursuit son pro-gramme d'évaluation de la prise en charge descoronariens en France avec PREVENIR II, dontles résultats montrent une amélioration notable dela prescription des statines à la sortie de l'hôpi-tal, avec des chiffres qui progressent, passantà60 ÿo. La prescription des bêtabloquants aug-mente légèrement, passant à'75 7o, et celle del'aspirine reste similaire (81 7o).
Ce programme épidémiologique se poursuit avecle lancement en mai 2000 de l'étude PREVE-NIR III qui évaluera en pratique de villel'influence d'une association d'un antiagrégantplaquettaire et d'une statine sur les récidivesd'événements ischémiques coronaires ou céré-
braux. Les résultats sont attendus en 2001.Le Professeur Alain Castaigne a de son côté pré-senté 1'étude PPP (Pravastatin Pooling Project),méta-analyse des études WOSCOPS, CARE etLIPID réalisée sur 20000 patients avec des résul-tats sur des sous-groupes de patients encore peu
étudiés tels que les diabétiques, les femmes etles personnes âgées.Enfin, les nouvelles perspectives d'utilisationdes statines ont été abordées grâce à la présen-
tation de l'éude PROVE IT (Pravastatin or Ator-vastatin Evaluation and Infection Therapy) quisera lancée d'ici fin 2000 par Bristol-MyersSquibb chez les coronariens en post-infarctus. Ils'agit de la première étude comparative entredeux statines qui portent sur l'évaluation des évé-nements cliniques. Son objectif est égalementd'évaluer le rôle joué par le facteur infectieuxdans la maladie cardiovasculaire et d'étudierl'effet bénéfique de I'association d'un antibio-tique (la gatifloxacine) et d'une statine sur lesprincipaux événements cardiovasculaires.L'étude PROSPER, première étude à évaluerspécifiquement I'intérêt de la pravastatine chezles sujets de plus de soixante-dix ans, a égale-ment été présentée.
M. Ploin au Symposium "PREVENIR,
objectif 2000", organisé à Paris parles Laboratoires Bristol-Myers Squibb
I
iardioscopies, mars 2000, n"75
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l'adresse suivante: Docteur Faiez Zannad, Centred'Investigation Clinique, INSERM CHU, Hôpital Jeanned'Arc,54035 Nancy Cedex - de classer I'article dans l'ordresuivant:
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3. texte; 4. références: 5. figures, avec leur titre et Ieur lé-tende sur
une feuille séparée: 6. tableaux. - de dactylographier I'alticle sur
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tableau avec son titre et sa légende sur une page. Le titre sera bref
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alphabétique. Les niveaux et les compa'aisons statistiques lorsque
ceux-ci sont inférieurs à quatre seront précisés en utilisant les
symboles dans l'ordre suivant : 'r' 'l' T §. Au-delà de ces quatre
symboles seront utilisées les lettres par ordre alphabétique.
L'appeler dans le texte. Le numéroter en chiflies romains. Eviter
les _trands tableaux trop détaillés. préférer résumer les données en
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Direrleur de la mbliroel dc h rédorlion
N. H. ATÏAU
Direrleur rdioinlel de h rédrilion
M. PLOIN
flédrrlsür sn *sft. ZANIIIAD (Nonry)
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l. AZANCOT (Porisl
c. BAUIERS (I./le)
N. DANCHIN lVanbuvre-læ'S. TAURENT (Ponsl
A. IEIZOROVICZ {L/on}P. MENASCHE (Poris)
R. ROUDAUI lïordeoux'PeS. WEBER (Porrs)
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P. BASSAND (Besonçon
A. BERTRAND (Noncy)
M. BERTRAND {Lil/e}
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J. BONNET (Bordeouxl
G. BREITHARDT
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P. DROUIN (Noncy)
B. DUPUIS (t,'llel
G. FONTAINE (Pons)
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W.B. IGNNEL (Fro minghor.
M. KORNIIZER {BruxellerïeJ.M. IABIANCHE (1.,,1(
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S. LEVY (Morse//e)
D. LOISANCE (Ponsl
J.M. À,1ALL|ON (Grenol
A. MIMRAN l//'onrr/l,J.P. MOMSSIER (Coln
G. MoIIÉ lChmadA. NITEMBERG (Pori
A.F. RICKARDS lLædres'GrancO. PAULSON (tund'Su
J. ROEIÂNDT (Ro tterdom't
M. SAFAR {Pons}
P,W. SERRUYS lRaterdom-P. 5;qY{ (Poris}
M.Sr. "t3llN SLilIO{ (lerûe&'B. SWYNGHEDAUW(
P. TOUBOUL (t/or
P.A. VAN ZWETÏN fiAmsbrdrj.P. VI[IEMOT (Nor:
B. WAEBER lLausanne-H.J. J. WELTENS {ûloostrrclr
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