1. Captopril

Farmakokinetik

Absorbsi, baik dengan pemberian oral (bioavailabilitas 70-75%). Pemberian bersama

makanan mengurangi absorbsi sekitar 30%. Oleh karena itu, obat ini harus diberikan 1

jam sebekum makan.

Metabolisme, sebagian besar di metabolism di hati

Ekskresi, ekskresi umumnya melalui ginjal

Farmakodinamik

Enzymes Substrates End-products

PRA PRC Angiotensin

ogen

Angiotensi

n I

Bradikin

in

Angiotensi

n II

Aldostero

ne

β blockers NA NA NA NA NA

Renin inhibitors ↓ ↑ NA ↓ NA ↓ ↓

ACE inhibitors ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↓ ↓

ARB ↑ ↑ ↓ ↑ NA ↑ ↓

ACE inhibitors

plus ARB

↑↑ ↑↑ ↓↓ ↑↑ ↑ NA ↓

Renin inhibitors

plus ARB

↓ ↑↑ NA NA NA NA ↓↓

PRA-enzymatic activity of plasma rennin- ie. the rate of generation of angiotensin I

PRC-the plasma concentration of rennin, not including prorenin, PRC is also referred

to as circulating active rennin. NA=data available.

Mekanisme kerja utamanya adalah dengan menginhibisi enzim angiotensin-converting

enzyme (ACE) yang menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II.

Pada sistem kardiovaskular menyebabkan vasodilatasi arteriol dan venula sehingga

secara langsung mengakibatkan penurunan tekanan darah

Pada sel-sel endotel pembuluh darah menghambat degradasi bradikinin menjadi kinin

non-aktif, sehingga terjadi peningkatan sintesis NO yang merupakan EDRF

(endothelium-derived relaxing factor) dan prostasiklin (PGI2) yang berperan dalam

vasodilatasi, menghambat agregasi dan adhesi platelet, adhesi monosit, mitogenesis dan

proliferasi sel otot polos pembuluh darah, oksidasi LDL, ekspresi molekul adhesi,

produksi endotelin, hal-hal tersebut berperan dalam pencegahan berkembangnya lesi

aterosklerotik.

Pada sistem saraf menghambat sekresi katekolamin dari ujung saraf simpatis sehingga

dapat mengurangi vasokonstriksi dan stimulasi jantung

Pada sistem endokrin menyebabkan penekanan sekresi aldosteron pada korteks adrenal

yang berakibat pada peningkatan ekskresi air dan natrium dan juga retensi kalium

Pada ginjal berakibat pada vasodilatasi arteri renalis sehingga meningkatkan aliran darah

ginjal dan secara umum akan memperbaiki laju filtrasi glomerulus. Pada sirkulasi

glomerulus, captopril member efek vasodilatasi pada arteriol eferen sehingga dapat

menurunkan tekanan intraglomeruler. Hal ini dapat bermakna baik untuk mengurangi

proteinuria pada nefropati diabetik dan sindroma nefrotik. Namun demikian, pada

keadaan stenosis arteri renalis justru akan berakibat pada kegagalan filtrasi dan

penurunan fungsi ginjal

Efek Samping

Hipotensi, dapat terjadi pada awal pemberian ACE-inhibitor, terutama pada hipertensi

dengan aktivitas rennin yang tinggi

Atuk kering, peningkatan bradikinin dan substansi P dan atau prostaglandin dapat

menginduksi efek samping batuk kering

Hiperkalemia, sehubungan dengan efek ekskresi air dan natrium, maka mengakibatkan

retensi kalium. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, penggunaan bersama dengan

diuretic hemat kalium, AINS, suplemen kalium atau β-blocker perlu mendapatkan

pengawasan lebih

Disgeusia, gangguan pengecapan diduga karena adanya gugus slfihidril (SH)

Rash makulopapular / mobiliform, bersifat reversible dan dapat menghilang spontan

atau dengan pemberian antihistamin

Angioedema, dapat terjadi pada hidung, bibir,dan saluran nafas pada beberapa jam

pertama setelah pemberian obat. Dapat diatasi dengan pemberian epinefrin, antihistamin

atau kortikosteroid

Gagal ginjal akut, sudah dijelaskan diatas

Proteinuria, jarang terjadi

Teratogenik, dapat mengakibatkan gagal ginjal fetus dan kematian bila diberikan pada

trimester 2 dan 3.

Potensi interaksi

Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8354016

Shionoiri H.

Source

Second Department of Internal Medicine, Yokohama City University School of Medicine, Japan.

Abstract

Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors which have active moieties excreted mainly in

urine require adjustment of either the dose or the interval between doses in patients with

moderate to severe renal dysfunction or severe congestive heart failure. Those agents such as

temocapril (CS 622) and fosinopril, excreted both in urine and bile, may not require such

adjustment. Renal clearance of ACE inhibitors may be reduced and some accumulation may

occur in elderly patients with mild renal dysfunction or congestive heart failure. The

bioavailability of ACE inhibitors is reduced by concomitant food or antacids which may slow

gastric emptying and raise gastric pH. Pharmacokinetic interactions with ACE inhibitors are

unlikely in patients receiving thiazide or loop diuretics. When ACE inhibitors are given

hyperkalaemia may occur in patients with renal insufficiency, those taking potassium

supplements or potassium-sparing diuretics, and in diabetic patients with mild renal impairment.

While no pharmacokinetic interaction precludes use of this combination, the pharmacokinetics of

some ACE inhibitors are subject to greater variability when patients also receive beta-blockers.

Calcium antagonists and ACE inhibitors have additive anti-hypertensive effects and

pharmacokinetic interactions between these agents are unlikely. One report exists of a significant

effect of coadministered hydralazine on the pharmacokinetics and urinary excretion of lisinopril.

Data on interactions between ACE inhibitors and digitalis are contradictory. There is no evidence

that the concomitant use of ACE inhibitors and digoxin is associated with an increased risk of

digitalis toxicity. ACE inhibitors are mainly excreted by glomerular filtration and renal tubular

secretion. Possible interactions between ACE inhibitors and probenecid have been noted, with

renal and total body clearance of ACE inhibitors being potentially reduced in the presence of

probenecid. Probenecid pretreatment may enhance the pharmacodynamic response of ACE

inhibitors. Few but contradictory data exist on the effects of H2-blockers on ACE inhibitor

pharmacokinetics and little information is available on interactions between ACE inhibitors and

hypoglycaemic drugs. Some case reports link ACE inhibitors with the induction of lithium

toxicity. Coadministration of lithium should be undertaken with caution, and frequent monitoring

of lithium concentrations is recommended with all ACE inhibitors. Nonsteroidal anti-

inflammatory drugs (NSAIDs) may attenuate the haemodynamic actions of ACE inhibitors.

NSAIDs reduce renal excretion of ACE inhibitors, with a corresponding increase in circulating

drug concentrations. There is little information available on the pharmacokinetic interaction with

ACE inhibitors and cyclosporin, but caution should be employed when they are used together.

(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

(NAN, BAGIAN INI GW G EDIT DULU SAMPE KT BAHAS INTERAKSI OBAT DI

PARAGRAF)

Penggunaan pada pasien geriatric2,3

ACE-inhibitor merupakan terapi antihipertensi dan agen vasodilatasi pilihan utama bagi

pasien lanjut usia dengan hipertensi. Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, infark

miokard post-anterior, atau diabetes mellitus dengan mikroangiopati, penggunaan ACE-

inhibitor dapat meningkatkan angka harapan hidup dan menurunkan kejadian penyakit

kardiovaskular, serebral, dan renal. Pada pasien dengan aterosklerosis, ACE-inhibitor

dapat mengontrol tekanan darah sistolik dan diastolic, resistensi perifer, dan perfusi organ

vital.

Pada pasien geriatri khususnya dengan riwayat stroke, seringkali terjadi symptomless

dysphagia. Dengan pemberian ACE-inhibitor, akan mengakibatkan peningkatan

substansi P yang akan meningkatkan refleks batuk dan dapat menghindari kejadian

pneumonia asipirasi.

2. Simvastatin 4,5

Farmakokinetik

Absorbsi, simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton sehingga harus

dihidrolisis ke dalam bentuk aktif asam β-hidroksi. Pada penelitian terhadap binatang,

absorbsi sekitar 85% peroral. Konsentrasi terbanyak ditemukan pada hati dibandingkan

organ non-target lainnya.

Metabolisme, metabolisme lintas pertama terjadi di hati sebagai substrat dari CYP3A4.

Waktu paruhnya sekitar 3 jam. Obat ini terikat dengan protein plasma (95%)

Ekskresi, sebagian besar ekskresi melalui hati ke dalam cairan empedu dan sebagian

kecil lewat ginjal (60% keluar melalui feses, 13% melalui urin)

Farmakodinamik

Statin menghambat produksi endogen kolesterol dalam hati dengan menginhibisi HMG-coA

reduktase (HMGCR), yaitu enzim yang mengkatalase HMG-CoA menjadi mevalonat.. produksi

enzim ini diatur lewat transkripsi genetic berdasarkan tinggi rendahnya kadar kolesterol dalam

sel. Akibatdari penurunan sintesis kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat di

membrandipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus. Factor-faktor transkripsi kemudian

akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL.

Peningkatan reseptor LDL pada membrane sel hepatosit ini akan menurunkan kadar kolesterol

lebih besar lagi. Simvastatin efektif dalam mereduksi jumlah LDL, trigliserida, dan

apolipoprotein B.

Efek samping

Umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pada sekitar 1-2% pasien, terjadi peningkatan

transaminase hingga melebihi 3 kali nilai normal.

Efek samping yang berbahaya adalah miopati dan rabdomiolis.

Potensi interaksi

Simvastatin dimetabolisme lewat CYP3A4, sehingga dengan pemberian bersama obat-obatan

yang berkompetisi untuk CYP3A4 seperti makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat

protease HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll, akan mengakibatkan akumulasi dalam plasma.

Peningkatan risiko miositis terjadi bila digunakan bersama dengan amiodaron atau verapamil.

Sebaliknya bila digunakan bersama obat-obatan penginduksi CYP3A4 seperti fenitoin,

barbiturate, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar di plasma.

Penggunaan pada pasien geriatric 6,7

Pasien geriatri memiliki kecenderungan untuk mengalami penurunan kekuatan dan fungsi otot.

Efek samping yang diberikan oleh statin seperti rabdomiolisis akan lebih rentan terjadi pada

pasien lanjut usia. Selain itu, rabdomiolosis akan menyebabkan lisisnya sel-sel otot yang akan

membahayakan ginjal melalui peningkatan kreatinin kinase.

Kadar kolesterol yang rendah berkaitan dengan kejadian infeksi, hal ini dapat dijelaskan melalui

mekanisme lipoprotein dapat memfasilitasi proteksi dari endotoksin bakteri.

Pada penelitian oleh Golomb et al. (2004), dikatakan bahwa statin dapat mempengaruhi emosi

pasien sehingga membuat pasien lebih iritabel.

Daftar Pustaka

1. Nafrialdi. Antihipertensi. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth.

Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 354-6.

2. M Ravid. ACE inhibitors in elderly patients with hypertension. Special

considerations. Pubmed 1996; 8(1):29-37. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8785466 [cited Oct 20th 2012]

3. Yasuda A, Toshima S, Yoshimi N, Kashiki Y. ACE inhibitors and psnumonia in

elderly people. The Lancet 1998; 352: 1937-8. Available from:

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2805%2960437-0/

fulltext. [cited Oct 20th 2012]

4. Suyatna FD. Hipolipidemik. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth.

Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2011. hal. 383-4.

5. R.B. Altman and T.E. Klein. "Pharmacogenomics Knowledge for Personalized

Medicine" Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012) 92(4): 414-417.

6. Golomb BA, Yang E, Denenberg J, Criqui M (2003), Statin-associated adverse

events. P95. Presented at the 43rd Annual Conference on Cardiovascular Disease

Epidemiology and Prevention. Miami; March 5-8.

7. Golomb BA, Kane T, Dimsdale JA (2004), Severe irritability associated with statin

cholesterol-lowering drugs. QJM 97(4):229-235.