FARMACOLOGÍA GENERAL (Tercera edición)

Fernando Jaramillo Juárez Ernesto G. Cardona Muñoz Ana Rosa Rincón Sánchez

Compiladores

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Femando Jaramillo Juárez Ernesto G. Cardona Muñoz Ana Rosa Rincón Sánchez

Amparo Leal Vargas de Carrera Eduardo de la Cerda González Estela Meléndez Camargo Abel Hernández Chávez Marco Antonio Arce Torres Martín Gerardo Rodríguez María Luisa Rodríguez Vázquez Lorena Cabrera Navarro Salvador Acevedo Martínez Javier Llamas Viramontes Brissia Lazalde Medina Miguel A. Reyes Romero Francisco A. Posadas del Río José Luis Reyes S. Roberto Valle Aguilera Roberto A. Valle Armienta Xóchiti Ma. Mayeli Ordaz Ruiz José Miguel Mora Martínez Zaida María Villa Deluna José Luis Góngora Alfaro Bruno Escalante Acosta Leonel García Benavides David Cardona Müller Femando Magdaleno Verduzco Ricardo Espinosa Tanguma Alicia Cachón Coello María Cristina Islas Carbajal Roberto Carlos González López María Guadalupe Ramos Zavala Amador Covarrubias Pinedo Adriana Gaíaviz Muro Marco Antonio Morales García Sergio Alberto Viruete Cisneros David Servín Hernández Gonzalo García Vargas Raquel Goytia Acevedo Femando R. Siller López

ISBN: 978-607-8285-75-4 Impreso y hecho en México / Printed and made in México Portada: L.D.G. Gustavo Díaz Montañez a partir de idea del Dr. Francisco laramillo González.

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO

Dra. Amparo Leal Vargas de Carrera Universidad Autónoma de San Luis Potosí

Dr. Eduardo de la Cerda González Dr. Fernando Jaramillo Juárez

Universidad Autónoma de Aguascalientes

Introducción La f a r m a c o l o g í a p u e d e definirse c o m o l a ciencia que estudia los fár­macos , es decir , las. sustancias que a l i n t e r a c t u a r con los animales vivos m o d i f i c a n las funciones de las c é l u l a s . La f a r m a c o l o g í a c o m o ciencia abarca el c o n o c i m i e n t o del or igen, uso y efectos de los f á r m a ­cos sobre el o r g a n i s m o , así c o m o sus propiedades f ís icas y q u í m i c a s .

Antecedentes históricos

El empleo de sustancias curativas por el h o m b r e es t a n antiguo como el h o m b r e m i s m o , puesto que la necesidad de encontrar recursos para l u c h a r contra la enfermedad ha sido siempre t a n i m p o r t a n t e para su supervivencia, como la necesidad de obtener al imentos y abrigo. De esta m a n e r a , el empleo del opio para al iviar el dolor , el de la corteza del árbol de la q u i n a (origen de la quinina) para t r a t a r el pa ludismo y el de la ipecacuana para combat ir la disentería amebiana son ejemplos de los éxitos terapéuticos del h o m b r e p r i m i t i v o , a pesar de desconocer las causas de tales trastornos. La a c u m u l a c i ó n de este conocimiento ancestral , su d iseminación y empleo por hechiceros, sacerdotes y c u ­randeros, fueron los orígenes de la medic ina y de la farmacología .

En efecto, algunos papiros egipcios (1600-1500 a.C.) relatan los cono­cimientos terapéuticos de este pueblo en los albores de la civilización. En ellos se describen m á s de 700 remedios y los procedimientos para su preparación y administración en trastornos específicos. Muchas de estas recetas m u e s t r a n sus orígenes m á g i c o s al i n c l u i r conjuros con i n ­gredientes como la sangre de lagarto (Figura 1-1). Los papiros t a m b i é n s e ñ a l a n al h í g a d o como remedio para l a anemia así como sustancias que fueron utilizadas con otros fines c o m o el aceite de ricino y el opio.

Posteriormente , los griegos (1100-146 a .C) , al evaluar las sus­tancias a las que t r a d i c i o n a l m e n t e se les a t r i b u í a n propiedades te­r a p é u t i c a s , desecharon m u c h a s de ellas y conservaron las que a su j u i c i o e r a n út i les . De esta m a n e r a , a l j u g o de las semil las de a m a p o l a ( f o r m a b u r d a de opio) , que los egipcios usaban para c a l m a r el d o ­l o r e n los n i ñ o s , le a ñ a d i e r o n extracto de m a n d r a g o r a , u n o de cuyos ingredientes activos, la escopolamina , se u s ó hasta hace poco t i e m ­po p a r a d i s m i n u i r las angustias del p a r t o . Los griegos e n c o n t r a r o n t a m b i é n que l a i n f u s i ó n del c ó l q u i c o (Colchicum autumnale) curaba los dolores agudos de la gota. De esta p l a n t a se purif icó la colchic ina ,

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO

Figura 1-1. Papiro egipcio que muestra el tratamiento de la migraña a base de un machacado de hierbas y un cocodrilo de arcilla (Wikipedia, la enciclopedia libre). .

m e d i c a m e n t o que sigue siendo úti l p a r a t r a t a r l a gota, y del opio se o b t u v o l a m o r f i n a , a n a l g é s i c o m u y úti l para c a l m a r e l d o l o r i n t e n s o .

H i p ó c r a t e s (460-367 a.C.) y sus sucesores l i b e r a r o n a la m e d i c i n a de la m a g i a y de l a h e c h i c e r í a , basando s u p r á c t i c a e n el c o n o c i m i e n ­t o r a c i o n a l . H i p ó c r a t e s p o s t u l ó que la e n f e r m e d a d e m a n a de causas n a t u r a l e s y que s u c o n o c i m i e n t o se adquiere a t r a v é s del estudio de las leyes n a t u r a l e s . Su p r á c t i c a t e r a p é u t i c a la b a s ó p r i n c i p a l m e n t e e n el uso de purgantes y enemas, s a n g r í a s , masajes e h i d r o t e r a p i a , y e m p l e ó con m o d e r a c i ó n algunas de las 400 sustancias t e r a p é u t i c a s mencionadas e n sus escritos. En su é p o c a se u t i l i z a r o n p o r vez p r i ­m e r a la escila, u n e s t i m u l a n t e c a r d í a c o e n desuso, y los extractos de l a corteza del sauce para b a j a r l a fiebre (función que u n descendiente r e m o t o , el á c i d o acet i lsal ic í l ico , sigue real izando de m a n e r a eficaz). En s u m a , los grandes m é d i c o s griegos r e c o p i l a r o n y recetaron los r e ­m e d i o s m á s eficaces de las viejas civi l izaciones y t r a n s m i t i e r o n su c o n o c i m i e n t o a los r o m a n o s .

Con la b a t a l l a de C o r i n t o (146 a .C) , los r o m a n o s c o n q u i s t a r o n a Grecia y el acervo de s u m e d i c i n a se t r a s l a d ó a Roma. Los r o m a n o s a p o r t a r o n su eficiencia e n l a r e c o l e c c i ó n de vegetales, así c o m o e n la p r e p a r a c i ó n y v e n t a de las recetas griegas, las cuales se p r e p a r a b a n cuidadosamente c o n cantidades adecuadas de ingredientes especí ­ficos. Sin embargo, los r o m a n o s h i c i e r o n pocas aportaciones i m p o r ­tantes para el desarrol lo de la ciencia m é d i c a y de l a f a r m a c o l o g í a ; i n c l u s o , el ú n i c o pensador que destaca en este período (Galeno 1 3 1 -201 d .C) era m é d i c o griego. En efecto, Galeno fue u n o de los p r i m e r o s fisiólogos experimentales que identif icó las funciones sensoriales y m o t o r a s de los segmentos m e d u l a r e s . Real izó t a m b i é n aportaciones al á r e a de l a t e r a p é u t i c a m e d i c a m e n t o s a , entre ellas, la i n t r o d u c c i ó n

FARMACOLOGÍA GENERAL

d é l a p o l i m e d i c a c i ó n , e l uso de l a tintura de opio y l a p r e p a r a c i ó n de f á r m a c o s de or igen vegetal .

Debe s e ñ a l a r s e que m á s a l l á d e l i m p e r i o r o m a n o , otras grandes civil izaciones c o n t a b a n y a c o n farmacopeas . En efecto, el legendario e m p e r a d o r c h i n o Shen N u n g , q u i e n g o b e r n ó hace m á s de 48 siglos, c a t a l o g ó a p r o x i m a d a m e n t e 365 hierbas e n e l "Pen T'sao" y las c lasi­ficó c o m o buenas , regulares y m a l a s . Entre los vegetales c o n efectos t e r a p é u t i c o s h a b í a u n arbusto , conocido a c t u a l m e n t e c o m o Ephedra sínica, que recomendaba p a r a las enfermedades p u l m o n a r e s . De este arbusto se o b t u v o l a e fedr ina , m e d i c a m e n t o úti l c o n t r a el asma y otras afecciones a l é r g i c a s .

Dioscór ides , u n griego a m a n t e de l a h e r b o l a r i a , sirvió e n las le­giones r o m a n a s d u r a n t e el siglo I . A l recorrer e l i m p e r i o , de E s p a ñ a a l A s i a m e n o r , a p r o v e c h ó sus viajes p a r a invest igar las propiedades t e r a p é u t i c a s de las p l a n t a s . Sus c o n o c i m i e n t o s los p u b l i c ó e n l a obra De Materia Medica, e n donde describió a p r o x i m a d a m e n t e 600 p l a n ­tas . Esta obra fue e l C a t á l o g o b á s i c o de los efectos de los f á r m a c o s e n los siguientes 1,500 a ñ o s . A través de los escritos de D i o s c ó r i d e s , g r a n p a r t e d e l c o n o c i m i e n t o t e r a p é u t i c o de griegos y r o m a n o s p a s ó a l o r i e n t e e n la edad m e d i a .

De esta m a n e r a , e n t r e los siglos vii y xi , los á r a b e s r e a l i z a r o n aportaciones de g r a n i m p o r t a n c i a para los avances posteriores de la f a r m a c o l o g í a . A l respecto, los a l q u i m i s t a s d e s a r r o l l a r o n el m é t o d o e x p e r i m e n t a l que e s t i m u l a r í a (500 a ñ o s m á s tarde) el c r e c i m i e n t o de la q u í m i c a e n Europa, al i n t r o d u c i r la precis ión e n las observaciones, el c o n t r o l e n l a e x p e r i m e n t a c i ó n y el registro m e t i c u l o s o de los r e s u l ­tados obtenidos . A d e m á s , los á r a b e s separaron la p r á c t i c a f a r m a c é u ­tica de la profesión m é d i c a , estableciendo las p r i m e r a s boticas y a l f u n d a r la p r i m e r a escuela de f a r m a c i a d e l medievo . El arte de p r e p a ­r a r m e d i c a m e n t o s establec ió las bases de l a ciencia f a r m a c o l ó g i c a . En esa é p o c a , los a l q u i m i s t a s á r a b e s p r o d u j e r o n u n g r a n n ú m e r o de extractos y desti lados, obteniendo de ellos compuestos t e r a p é u t i c o s concentrados y puri f icados .

Por el lo , la m e d i c i n a debe m u c h o a la farmacopea á r a b e que i n ­c l u y ó m á s de 2,000 f á r m a c o s , los cuales a l l legar a Europa q u e d a r o n a l alcance de los m é d i c o s del m u n d o occ identa l (Figura 1-2). La i n t r o ­d u c c i ó n de los c o n o c i m i e n t o s á r a b e s e n la Europa cr ist iana de finales de la edad m e d i a (siglo xv) dio origen a l a f a r m a c i a , nueva especia­l i d a d que se encargaba de p r e p a r a r y a d m i n i s t r a r m e d i c a m e n t o s . A l respecto, la p r i m e r a farmacopea europea, l e g a l m e n t e autorizada p a r a r e g l a m e n t a r y u n i f o r m i z a r l a p r e p a r a c i ó n de los f á r m a c o s , se p u b l i c ó e n Florencia , I ta l ia , en el a ñ o de 1498.

A u n q u e s i n el r e c o n o c i m i e n t o of ic ial de occidente, c a p í t u l o aparte e n l a h i s t o r i a del uso de los vegetales con fines t e r a p é u t i c o s m e r e c e n los avances alcanzados p o r e l p u e b l o azteca. En efecto, a la l legada de los e s p a ñ o l e s a M é x i c o (siglo xvi), les l l a m ó l a a t e n c i ó n e l interés de los habi tantes de la N u e v a E s p a ñ a p o r las p lantas m e d i c i ­nales. T e n í a n j a r d i n e s b o t á n i c o s de p l a n t a s curat ivas , m u y b i e n c u i ­dados, e n T e n o c h t i t l a n , Azcapotzalco, Texcoco, Oaxtepec y e n otros lugares. El uso de las p lantas medicinales fue descrito e n la Histoña General de las Cosas de la Nueva España de Fray B e m a r d i n o de S a h a g ú n (fraile franciscano) y e n los protocolos de sus fuentes i n d í g e n a s . Des­taca t a m b i é n el l i b r o titulado Libeííus de Medicinaíibus Indorum Herbis, escrito p o r el i n d i o M a r t í n de l a Cruz, m é d i c o del Colegio de Santa Cruz de Tlate lolco y t r a d u c i d o a l l a t í n p o r el x o c h i m i l c a Juan Badiano (Figura 1-3).

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO

Figura 1-2. Laboratorio alquimista (Wikipedia, la enciclopedia libre).

Entre las p lantas m e d i c i n a l e s de los aztecas se e n c o n t r a b a n el cacao o c a c a h u á h u i t l (Theobroma cacao), usado c o m o e s t i m u l a n t e ; el epazote o epasotl (Teíoxys ambrosoides), u t i l i z a d o para el d o l o r de e s t ó m a g o y p a r a t r a t a r la diarrea; el e s t á ñ a t e o i s t a u i a t l (Artemisia ludoviciana), con propiedades colagogas y a n t i h e l m í n t i c a s , y el zapote b l a n c o o i z t a c t z o p o t l (Casimiroa edulis), usado c o m o a n t i h i p e r t e n s i v o e h i p n ó t i c o .

En el m i s m o siglo del descubrimiento de A m é r i c a , se inició en Europa u n nuevo enfoque en el estudio de la q u í m i c a que fue decisivo en la h istor ia de la m e d i c i n a . Aparece la iatroquímica, u n a r a m a de la ciencia que enlazaba la q u í m i c a y la m e d i c i n a . Basada en la a l q u i ­m i a , la i a t r o q u í m i c a buscaba explicaciones q u í m i c a s a los procesos patológicos y fisiológicos del cuerpo h u m a n o , así c o m o p r o p o r c i o n a r t r a t a m i e n t o s con sustancias q u í m i c a s . Por el lo , sus seguidores p r o p u ­sieron que u n o de los fines principales de la q u í m i c a fuera aislar y de­sarrol lar compuestos que s irv ieran c o m o remedios para el t r a t a m i e n ­t o de las enfermedades. Este objetivo fue f u n d a m e n t a l para i m p u l s a r las actividades que o r i g i n a r o n el despegue de la q u í m i c a m o d e r n a .

En esta é p o c a de c a m b i o , surgió e n Suiza la figura de Paracel-so o T h e o p h r a s t u s Phi l l ippus A u r e o l u s Bombastus v o n H o h e n h e i m (1493-1541 d . C ) , u n o de los grandes precursores de la f a r m a c o l o g í a . Dotado de g r a n intel igencia , este h o m b r e a b a n d o n ó sus estudios de m e d i c i n a para real izar e x p e r i m e n t o s de q u í m i c a y de a l q u i m i a . Con ello i m p u l s ó la t e r a p é u t i c a , y a que real izó i m p o r t a n t e s avances e n la a p l i c a c i ó n de la q u í m i c a a l a m e d i c i n a . Paracelso creía que el cuerpo h u m a n o e s t á integrado p o r compuestos q u í m i c o s ; d e s e c h ó la teoría h u m o r a l de Galeno y p o s t u l ó que l a e n f e r m e d a d consiste e n u n des­arreglo de los const i tuyentes q u í m i c o s corporales . Popularizó el uso de t i n t u r a s y extractos y resal tó las propiedades curat ivas de las sus­tancias que ais ló , p a r t i c u l a r m e n t e i n o r g á n i c a s , c o m o el e m p l e o del m e r c u r i o p a r a t r a t a r la sífilis. C o m p r e n d i ó la r e l a c i ó n que existe en-

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Figura 1-3. Códice Badiano. Ilustración de las hierbas tlahzolteozacatl, axocotl y chicomacat! empleadas como remedio para cuerpos injuriados y maltrechos (Wikipedia, la enciclopedia libre).

t r e la dosis de u n f á r m a c o y sus efectos t e r a p é u t i c o s , estableciendo el p a r a d i g m a siguiente: Dosis/dcit uenenum (la dosis hace al veneno) .

Posteriormente , e n el siglo XVII se i n i c i a r o n los estudios c ient í ­ficos relacionados con los efectos de los f á r m a c o s . A l respecto, Ro-b e r t Boyle y T i m o t h y Clarke d e m o s t r a r o n que los m e d i c a m e n t o s son activos c u a n d o se a d m i n i s t r a n p o r v í a i n t r a v e n o s a y que estas sus­tancias p r o d u c e n los m i s m o s efectos al ser a d m i n i s t r a d a s p o r v í a o r a l , luego de ser absorbidas e incorporadas e n la sangre. Por o t r a p a r t e , Peter J. A n d r e w D a ñ e s describió e n su tesis d o c t o r a l de far­m a c i a (1776) u n p r i n c i p i o b á s i c o de la f a r m a c o l o g í a c o n t e m p o r á n e a : la existencia de una relación entre la cantidad del fármaco administrado y la magnitud de la respuesta producida.

A s i m i s m o , a p a r t i r de los siglos XVII y xvm se dio g r a n i m p o r t a n ­cia a l uso de los animales en la e x p e r i m e n t a c i ó n f a r m a c o l ó g i c a ; n o obstante , estas investigaciones estaban l i m i t a d a s p o r l a f a l t a de m é ­todos fisiológicos precisos para def inir la m a n e r a c o m o i n t e r a c c i o n a n los f á r m a c o s c o n los tej idos . Sin embargo, a p r i n c i p i o s del siglo xix, este i m p e d i m e n t o para el desarrol lo de la f a r m a c o l o g í a c o m o ciencia fue e l i m i n a d o c o n los trabajos de los franceses Frangois Magendie (1783-1855) y Claude B e m a r d (1813-1878), cuyos m é t o d o s de expe­rimentación f u e r o n f u n d a m e n t a l e s t a n t o para c o m p r e n d e r los p r o ­cesos fisiológicos n o r m a l e s c o m o para i d e n t i f i c a r las acciones de los compuestos q u í m i c o s sobre los seres vivos . Es decir , establecieron los medios para la ident i f icación poster ior de los m e c a n i s m o s de ac­c ión de los f á r m a c o s .

Los avances i m p o r t a n t e s de la fisiología f u e r o n a c o m p a ñ a d o s p o r cambios de v a n g u a r d i a e n la q u í m i c a , l o que p e r m i t i ó el r á p i d o ascenso de l a f a r m a c o l o g í a . En efecto, hasta esta é p o c a , la m a y o r p a r t e de los f á r m a c o s ut i l izados e n la t e r a p é u t i c a y e n la e x p e r i m e n ­t a c i ó n eran extractos vegetales i m p u r o s , y a que n o se c o n o c í a n los m é t o d o s q u í m i c o s para separar los p r i n c i p i o s activos. Puede decirse que la r e v o l u c i ó n de los f á r m a c o s c o m e n z ó e n 1806, cuando e l b o t i -

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cario a l e m á n Fr iedrich W i l h e l m S e r t u m e r aisló del opio unos cr ista­les amargos e incoloros , a los que describió acertadamente c o m o "el e l e m e n t o n a r c ó t i c o especí f ico d e l opio" . Luego d e l a i s l a m i e n t o de la m o r f i n a se o b t u v i e r o n otros compuestos f a r m a c o l ó g i c a m e n t e a c t i ­vos, c o m o l a estr icnina y l a q u i n i n a , l o q u e finalmente p e r m i t i ó a los m é d i c o s conocer l o que d a b a n a sus pacientes y a d m i n i s t r a r las dosis adecuadas de los f á r m a c o s que u t i l i z a b a n .

En e l siglo xrx, f u e r o n identi f icados e l é ter et í l ico y el ó x i d o n i ­troso , los gases que p r o d u j e r o n e l m i l a g r o de la anestesia y los a v a n ­ces de la c irugía . En este siglo, surgió la q u í m i c a f a r m a c é u t i c a c o m o r a m a i m p o r t a n t e de la q u í m i c a , y a que con los nuevos p r o c e d i m i e n ­tos de a i s l a m i e n t o y p u r i f i c a c i ó n se dispuso de m u c h a s sustancias de or igen n a t u r a l para su i n v e s t i g a c i ó n y poster ior e m p l e o t e r a p é u t i c o . A s i m i s m o , los avances de l a q u í m i c a o r g á n i c a p e r m i t i e r o n l a p r o d u c ­c i ó n de f á r m a c o s t o t a l m e n t e sintetizados e n el l a b o r a t o r i o y , de m a ­n e r a s i m u l t á n e a , los nuevos m é t o d o s a n a l í t i c o s de l a fisiología y de la f a r m a c o l o g í a p e r m i t i e r o n v a l o r a r los efectos de los m e d i c a m e n t o s en los organismos vivos .

En 1841, el m é d i c o inglés James Blake, usando sales i n o r g á n i c a s q u í m i c a m e n t e afines, e s t a b l e c i ó el hecho de que la estructura química de los/ármacos determina su efecto sobre él organismo; t a m b i é n d e m o s t r ó que los m e d i c a m e n t o s son eficaces solamente c u a n d o alcanzan u n te j ido sensible. En este c o n t e x t o , los p r i m e r o s estudios orientados hacia el d e s c u b r i m i e n t o de la re lac ión entre la e s t r u c t u r a q u í m i c a de los compuestos orgánicos y s u a c t i v i d a d biológica f u e r o n hechos p o r el m é d i c o inglés Sir T h o m a s Richard Fraser (1841-1920), e n colabora­c ión c o n el q u í m i c o A l e x a n d e r C r u m B r o w n (1838-1922). A s i m i s m o , Paul E h r l i c h y sus colaboradores u t i l i z a r o n de m a n e r a s i s t e m á t i c a l a relación estructura-actiuidad de los/ármacos para desarrol lar u n m e d i c a ­m e n t o m á s t ó x i c o para l a bacteria que p r o d u c e l a sífilis (Treponema pallidum) que para el o r g a n i s m o h u m a n o : el s a l v a r s á n y sus d e r i v a ­dos (sales arsenicales). A finales del siglo xix, E h r l i c h y el fisiólogo y f a r m a c ó l o g o i n g l é s John N e w p o r t Langley, t r a b a j a n d o de m a n e r a i n d e p e n d i e n t e , c o n c l u y e r o n l o siguiente: para que una sustancia activa produzca su efecto debe combinarse con un componente especial de la célu­la, la sustancia receptora. Debe s e ñ a l a r s e que el e m p l e o de l a r e l a c i ó n e s t r u c t u r a - a c t i v i d a d representó , en e l siglo xx, u n a h e r r a m i e n t a m u y úti l p a r a i d e n t i f i c a r los m e c a n i s m o s m e d i a n t e los cuales los f á r m a ­cos i n t e r a c c i o n a n con los componentes celulares p a r a p r o d u c i r sus efectos caracter íst icos .

En r e s u m e n , u n a vez q u e l a q u í m i c a p r o p o r c i o n ó compuestos p u r o s y la fisiología los m é t o d o s e x p e r i m e n t a l e s para d e t e r m i n a r su a c t i v i d a d bio lógica , los f a r m a c ó l o g o s t u v i e r o n los medios para perfeccionar s u ciencia hasta t r a n s f o r m a r l a e n u n a disc ip l ina c o n i d e n t i d a d p r o p i a . A p a r t i r de entonces, los hallazgos i m p o r t a n t e s aparecieron de m a n e r a m u y frecuente en las d i s t i n t a s áreas de l a f a r m a c o l o g í a .

En este c o n t e x t o , el m é d i c o y f a r m a c ó l o g o a l e m á n O s w a l d Sch-m i e d e b e r g (1838-1921) a m p l i ó los trabajos de Blake a l p o s t u l a r que la a c t i v i d a d de u n f á r m a c o es consecuencia de u n e q u i l i b r i o d i n á m i c o entre su capacidad para alcanzar e l s i t io de a c c i ó n y la ve loc idad c o n l a que es e l i m i n a d o d e l organismo. A s í , los procesos m e d i a n ­te los cuales los seres vivos i n a c t i v a n y e l i m i n a n a los f á r m a c o s , se c o n v i r t i e r o n e n objeto de estudio f u n d a m e n t a l . Es p e r t i n e n t e s e ñ a l a r que Schmiedeberg t u v o otros m é r i t o s a c a d é m i c o s y a que, c o m o p r o ­fesor de f a r m a c o l o g í a e n la Univers idad de Estrasburgo (Alemania) ,

FARMACOLOGÍA GENERAL

part ic ipó en la t r a n s f o r m a c i ó n de la m a t e r i a m é d i c a t r a d i c i o n a l en la m o d e r n a ciencia f a r m a c o l ó g i c a y definió t a m b i é n el objetivo de la f a r m a c o l o g í a : estudiar las reacciones provocadas e n el organismo por las sustancias q u í m i c a m e n t e activas, ut i l izadas o n o c o n fines tera­p é u t i c o s . Schmiedeberg t a m b i é n f u n d ó u n I n s t i t u t o de F a r m a c o l o g í a e n cuyas aulas se f o r m a r o n m á s de 150 f a r m a c ó l o g o s ; a d e m á s , estu­dió las propiedades f a r m a c o l ó g i c a s de las drogas m á s i m p o r t a n t e s de esa é p o c a , c o m o l a m u s c a r i n a , l a n i c o t i n a , los digitál icos y algunos metales t ó x i c o s .

En el siglo xx, se generaron nuevos e i m p o r t a n t e s avances que c o n s o l i d a r o n a la f a r m a c o l o g í a c o m o disc ip l ina cientí f ica y c o n t r i b u ­y e r o n a m e j o r a r la s a l u d del h u m a n o . La d e m o s t r a c i ó n hecha, a p r i n ­cipios de este siglo, p o r b r i l l a n t e s investigadores c o m o Otto L o e w i , W a l t e r C a n n o n y Sir H e n r y Dale de que la transmisión del impulso nervioso a través de las sinapsis es de tipo químico, puede considerarse c o m o u n o de los d e s c u b r i m i e n t o s m á s relevantes de la n e u r o b i o l o -gía y el p u n t o de p a r t i d a de avances i m p o r t a n t e s e n el área de la n e u r o f a r m a c o l o g í a . Brevemente, conviene s e ñ a l a r q u e , e n 1914, Dale invest igó las propiedades f a r m a c o l ó g i c a s de l a acet i lcol ina y de otros esteres de la co l ina , d i s t i n g u i e n d o sus acciones de t i p o n i c o t í n i c o y m u s c a r í n i c o . A d e m á s , Dale o b s e r v ó l a d u r a c i ó n breve de l a a c c i ó n de la acet i lcol ina y propuso la existencia t i s u l a r de u n a esterasa que h i d r o l i z a con rapidez a l a aceti lcol ina (produciendo á c i d o a c é t i c o y l a base n i t r o g e n a d a col ina) , c o n l o que c o n c l u í a su a c t i v i d a d biológica .

T a m b i é n e l a is lamiento y l a identi f icación de las h o r m o n a s per­m i t i e r o n avances significativos e n las p r i m e r a s d é c a d a s del siglo xx. En efecto, c o n el d e s c u b r i m i e n t o de l a i n s u l i n a , realizado por Frede-rick Grant B a n t i n g y Charles Best (1921), se a v a n z ó exitosamente e n el t r a t a m i e n t o de la diabetes y , a d e m á s , se c e n t r ó la atención en el uso terapéutico de sustancias naturales que sust i tuyen lo que el organismo es incapaz de p r o d u c i r en cantidades adecuadas, para el m a n t e n i m i e n ­t o de la salud. Por el descubrimiento de la insul ina , a Banting le fue otorgado el Premio Nobel de Medicina (1923), el c u a l c o m p a r t i ó con James Richard MacLeod. A ñ o s m á s tarde fue descubierta la cortisona (1949) y en la b ú s q u e d a de f á r m a c o s similares se e n c o n t r ó que algunas plantas mexicanas p r o d u c e n diosgenina, la cual se puede t r a n s f o r ­m a r p o r m é t o d o s q u í m i c o s e n progesterona. Con ello se desarrol ló la i n d u s t r i a de los anticonceptivos y de otros esteroides a bajo costo.

Debe s e ñ a l a r s e que el desarrol lo de la farmacología molecular des­cansa sobre el concepto de "receptor" que , c o m o y a se m e n c i o n ó , fue i n t r o d u c i d o p o r Langley y precisado p o r E h r l i c h . A l respecto, en l a d é c a d a de 1930, A.J. C lark a n a l i z ó varios aspectos de las relacio­nes dosis-efecto y t i e m p o - c o n c e n t r a c i ó n de los f á r m a c o s . Clark fue el p r i m e r f a r m a c ó l o g o que c u a n t i f i c ó las respuestas biológicas i n ­ducidas p o r los f á r m a c o s (usando la e c u a c i ó n establecida p o r A.V. H i l l , e n 1910) y p r o p u s o u n m o d e l o p a r a expl icar l a a c t i v a c i ó n de receptores p o r los f á r m a c o s . Es decir , e s t a b l e c i ó algunas de las ideas c o n t e m p o r á n e a s acerca de los m e c a n i s m o s generales de la a c c i ó n de los f á r m a c o s y del a n t a g o n i s m o f a r m a c o l ó g i c o . En el avance de la f a r m a c o l g í a m o l e c u l a r , las c o n t r i b u c i o n e s de A r i e n s , Stephenson y P a t ó n f u e r o n d e t e r m i n a n t e s .

Por o t r a p a r t e , e n l a p r i m e r a m i t a d d e l siglo xx, las infecciones bacterianas e r a n difíciles de c o n t r o l a r p o r q u e n o h a b í a antibiót icos o e r a n m u y escasos. A n i v e l m u n d i a l , l a fiebre p u e r p e r a l era c o m ú n y la n e u m o n í a , m e n i n g i t i s , sífilis, y p a r t i c u l a r m e n t e la tuberculosis , eran enfermedades frecuentes que a m e n a z a b a n la v i d a h u m a n a de-

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO

b i d o a la carencia de t r a t a m i e n t o s adecuados. El d e s c u b r i m i e n t o de la p e n i c i l i n a y de otros ant ibiót icos , así c o m o la s íntesis de compues­tos con a c t i v i d a d a n t i m i c r o b i a n a , i n i c i a r o n la é p o c a de la terapia con antibiót icos y desde entonces el p a n o r a m a de las infecciones p o r g é r m e n e s p a t ó g e n o s h a c a m b i a d o de m a n e r a signif icativa . En este c a m p o , Gerhard D o m a g k , A l e x a n d e r F l e m i n g y Selman A. W a k s m a n , e n t r e o t r o s invest igadores , h i c i e r o n c o n t r i b u c i o n e s de g r a n i m p o r ­t a n c i a . A l respecto, las s u l f a m i d a s , sustancias s i n t é t i c a s derivadas de la s u l f o n a m i d a , f u e r o n los p r i m e r o s f á r m a c o s b a c t e r i o s t á t i c o s ú t i l e s e n el t r a t a m i e n t o s i s t é m i c o de infecciones bacter ianas . Es­tos c o m p u e s t o s t a m b i é n f u e r o n precursores de la r e v o l u c i ó n de los a n t i b i ó t i c o s e n la m e d i c i n a h u m a n a y v e t e r i n a r i a . La p r i m e r a s u l -f a m i d a , el p r o n t o s i l (co lorante azoico que c o n t i e n e u n g r u p o s u l f o -n a m í d i c o ) , fue s i n t e t i z a d a p o r Josef K l a r e r (1932) y p r o b a d a p o r el e q u i p o d i r i g i d o p o r D o m a g k .

A s i m i s m o , e n l a segunda m i t a d d e l siglo xx, l a a p l i c a c i ó n de l a b i o l o g í a m o l e c u l a r a l a g e n é t i c a h u m a n a p r o p o r c i o n ó nuevas h e r r a m i e n t a s a los invest igadores p a r a e n t e n d e r y d iagnost icar d i ­versos p a d e c i m i e n t o s . En efecto, l a i d e n t i f i c a c i ó n y c l o n a c i ó n de a lgunos genes relacionados c o n varias p a t o l o g í a s h a dado b u e n o s i n s t r u m e n t o s p a r a avanzar e n e l c o n o c i m i e n t o de la s u s c e p t i b i l i d a d a l a e n f e r m e d a d y , lo m á s i m p o r t a n t e , p a r a e n t e n d e r la fisiopato-logía m o l e c u l a r de las alteraciones de la s a l u d . M á s r e c i e n t e m e n ­t e , la r e v o l u c i ó n e n la m e d i c i n a m o l e c u l a r ha generado t a m b i é n el e n t u s i a s m o p a r a d i r i g i r los esfuerzos de la n u e v a m e d i c i n a hacia l a terapia g é n i c a . A c t u a l m e n t e , los avances de l a f a r m a c o l o g í a m o l e ­c u l a r y de la f a r m a c o g e n é t i c a p r o m e t e n ser los f u n d a m e n t o s de la f a r m a c o t e r a p i a e n el siglo xxi.

Todos estos a c o n t e c i m i e n t o s , y m u c h o s m á s , f u n d a m e n t a r o n las bases de l a t e r a p é u t i c a r a c i o n a l de l a e n f e r m e d a d y p e r m i t i e ­r o n e l c r e c i m i e n t o de l a i n d u s t r i a f a r m a c é u t i c a , l a c u a l c o n sus a m p l i o s p r o g r a m a s de i n v e s t i g a c i ó n y d e s a r r o l l o a s e g u r ó l a d i s p o ­n i b i l i d a d de u n n ú m e r o creciente de f á r m a c o s para el t r a t a m i e n t o y p r e v e n c i ó n de las enfermedades . F i n a l m e n t e , conviene s e ñ a l a r que los f á r m a c o s se i n t r o d u c e n e n la t e r a p é u t i c a p o r diferentes c a m i n o s , e jemplos: la casual idad, el t a m i z a d o general (screening), la e x t r a c c i ó n de p r i n c i p i o s activos de fuentes n a t u r a l e s , p o r s íntesis plani f icada y p o r el a p r o v e c h a m i e n t o de los efectos colaterales. M e d i a n t e algunas de estas estrategias fue posible aislar y s intet izar ant ibiót icos y m u ­chos m e d i c a m e n t o s que m e j o r a r o n la terapia de las enfermedades a p a r t i r del siglo xx.

Definición de conceptos básicos

Habiendo analizado los antecedentes históricos de la f a r m a c o l o g í a , conviene def inir ahora algunos conceptos b á s i c o s relacionados con esta ciencia. A l respecto, f a r m a c o l o g í a es u n vocablo integrado p o r dos palabras de or igen griego: tpapucncor) ( f á r m a c o o veneno) y Xoyos (estudio). Por lo t a n t o , desde e l p u n t o de v ista e t i m o l ó g i c o , la f a r m a ­cología es la ciencia que estudia a los f á r m a c o s . Sin embargo, esta def inic ión a ú n es i n c o m p l e t a , ya que se requiere d e f i n i r ahora lo que es u n f á r m a c o . En el sentido a m p l i o del t é r m i n o , f á r m a c o es c u a l ­q u i e r sustancia que interacc iona con u n sistema biológico m o d i f i ­cando su f u n c i o n a m i e n t o . Sin embargo, para los fines de las ciencias b i o m é d i c a s , los alcances de la f a r m a c o l o g í a son m á s reducidos que los indicados p o r la def inición a n t e r i o r . Por lo t a n t o , la a c e p c i ó n m é -

FARMACOLOGÍA GENERAL

dica de la p a l a b r a f á r m a c o es: c u a l q u i e r agente q u í m i c o e m p l e a d o en la p r e v e n c i ó n , d i a g n ó s t i c o o t r a t a m i e n t o de las enfermedades . Esta ú l t i m a def inic ión se refiere a las sustancias que h o y e n día co­nocemos c o m o m e d i c a m e n t o s . Por e l lo , la f a r m a c o l o g í a estudia las interacciones e n t r e los m e d i c a m e n t o s y los sistemas vivos.

Otros t é r m i n o s usados c o m ú n m e n t e e n f a r m a c o l o g í a son xeno-biót ico , droga y t e r a p é u t i c a . La palabra x e n o b i ó t i c o denota u n a sus­t a n c i a e x t r a ñ a a l o r g a n i s m o , pero capaz de i n t e r a c t u a r con él . Se da el n o m b r e de droga a los m e d i c a m e n t o s e n su f o r m a n a t u r a l o c o n a l ­g u n a p r e p a r a c i ó n . La sustancia responsable de la a c c i ó n se d e n o m i ­n a " p r i n c i p i o activo" , e j e m p l o de ello es la a t r o p i n a que es el p r i n c i p i o act ivo de la b e l l a d o n a (droga). Como y a se describió , el desarrol lo de l a q u í m i c a , la fisiología, l a b i o q u í m i c a y l a t e c n o l o g í a a n a l í t i c a h a p e r m i t i d o aislar p r i n c i p i o s activos de los recursos n a t u r a l e s y dise­ñ a r y s intet izar nuevos compuestos , así c o m o a n a l i z a r sus acciones y efectos e n los seres vivos . El t é r m i n o t e r a p é u t i c a se relaciona c o n el estudio de los medios o m é t o d o s que p u e d e n ser empleados p a r a la p r e v e n c i ó n , a l iv io o c u r a c i ó n de las enfermedades . A s í , la t e r a p é u ­t ica f a r m a c o l ó g i c a u t i l i z a a los m e d i c a m e n t o s y la t e r a p é u t i c a f ís ica emplea m é t o d o s f ísicos ( luz, calor , ejercicio, etcétera) p a r a esos fines.

Áreas de estudio de la farmacología

En las carreras d e l á r e a b i o m é d i c a (med i c i na , o d o n t o l o g í a , v e t e r i n a ­ria, e n t r e otras) el estudio de la f a r m a c o l o g í a se enfoca hacia los as­pectos y propiedades de los f á r m a c o s cuyo c o n o c i m i e n t o sirve para f u n d a m e n t a r su e m p l e o c l ín ico de m a n e r a r a c i o n a l ( f a r m a c o l o g í a m é d i c a o c l ínica) . En este sent ido , la f a r m a c o l o g í a representa u n es­tado m á s avanzado de c o n o c i m i e n t o q u e e l e m p i r i s m o y p r o p o r c i o n a los f u n d a m e n t o s de la t e r a p é u t i c a m e d i c a m e n t o s a . En este c o n t e x t o , el c o n o c i m i e n t o obtenido m e d i a n t e la i n v e s t i g a c i ó n de los f á r m a c o s e n los animales y e n el h o m b r e u s u a l m e n t e se presenta de la s iguien­te f o r m a :

a) H i s t o r i a y or igen del f á r m a c o . b) E s t r u c t u r a q u í m i c a y su r e l a c i ó n c o n la a c t i v i d a d f a r m a c o l ó ­

gica. c) A c c i ó n f a r m a c o l ó g i c a y m e c a n i s m o de a c c i ó n . d) F a r m a c o c i n é t i c a . e) Interacciones f a r m a c o c i n é t i c a s y f a r m a c o d i n á m i c a s . f) Efectos adversos. g) Contraindicaciones . h) Indicaciones y p l a n de a d m i n i s t r a c i ó n . i) Preparados, v ías de a d m i n i s t r a c i ó n y dosis.

Por lo a n t e r i o r m e n t e expuesto, la f a r m a c o l o g í a t iene diversas áreas de estudio . La f a r m a c o d i n a m i a anal iza las acciones de los fár­macos sobre los organismos vivos y los m e c a n i s m o s i n v o l u c r a d o s e n ellas. A c t u a l m e n t e , la f a r m a c o l o g í a m o l e c u l a r estudia d e t a l l a ­d a m e n t e las int er ac c i o nes e n t r e las m o l é c u l a s de los f á r m a c o s y las m o l é c u l a s receptoras de las c é l u l a s ( m e c a n i s m o s de a c c i ó n ) . Por o t r a p a r t e , l a f a r m a c o c i n é t i c a e s t u d i a el curso t e m p o r a l de los f á r m a c o s e n el o r g a n i s m o y d e t e r m i n a los procesos de a b s o r c i ó n , d i s t r i b u c i ó n , b i o t r a n s f o r m a c i ó n y e l i m i n a c i ó n . La f a r m a c o g e n ó m i -ca invest iga las variaciones g e n é t i c a s que d e t e r m i n a n respuestas a n ó m a l a s a los f á r m a c o s ( c u a l i t a t i v a s o c u a n t i t a t i v a s ) . A su vez, el

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO

e s t u d i o de la r e l a c i ó n e n t r e las dosis de los f á r m a c o s y la m a g n i t u d de las respuestas b i o l ó g i c a s que g e n e r a n es el objeto de e s t u d i o de l a f a r m a c o m e t r í a . La f a r m a c o g n o s i a describe e l o r i g e n de los m e ­d i c a m e n t o s y sus c a r a c t e r í s t i c a s f í s i c a s y q u í m i c a s . La f a r m a c i a se encarga de l a p r e p a r a c i ó n de los m e d i c a m e n t o s e n f o r m a s adecua­das p a r a ser a d m i n i s t r a d o s c o n fines t e r a p é u t i c o s .

A h o r a b i e n , para su estudio, la f a r m a c o l o g í a se divide e n f a r m a ­cología general y f a r m a c o l o g í a especial. La f a r m a c o l o g í a general (el objeto de este l ibro) t r a t a de los f u n d a m e n t o s , leyes y conceptos que se apl ican a la t o t a l i d a d de los f á r m a c o s . Por su parte , la f a r m a c o l o g í a es­pecial se ocupa de los efectos de los f á r m a c o s sobre objetos biológicos específ icos, p u d i e n d o ser éstos u n aparato o sistema del organismo o b i e n , los microorganismos o parásitos infectantes; algunos autores se ref ieren a ella c o m o f a r m a c o l o g í a p o r aparatos y sistemas. Por lo t a n ­t o , la f a r m a c o l o g í a especial estudia grupos de f á r m a c o s en p a r t i c u l a r y estos grupos se i n t e g r a n de acuerdo a diferentes criterios (mecanismo de a c c i ó n , a c c i ó n m á s i m p o r t a n t e , apl icación c l ínica y con el t i p o de estructura q u í m i c a ) .

Relaciones de la farmacología con otras disciplinas científicas

La f a r m a c o l o g í a es u n a ciencia i n t e g r a t i v a que aprovecha el conoci­m i e n t o y los m é t o d o s de estudio de otras disc ipl inas afines. Por e l lo , establece relaciones estrechas c o n l a fisiología y la fisiopatología, y a q u e si c o n s i d e r a m o s q u e los f á r m a c o s s o n capaces de m o d i f i c a r e l f u n c i o n a m i e n t o de las c é l u l a s , se p u e d e u t i l i z a r este p o t e n c i a l p a r a c o r r e g i r estados de f u n c i ó n a l t e r a d a p o r l a e n f e r m e d a d . La f a r m a c o l o g í a t a m b i é n t i e n e nexos c o n l a b i o q u í m i c a p o r q u e e l es­t a b l e c i m i e n t o de los m e c a n i s m o s de a c c i ó n de los f á r m a c o s r e ­q u i e r e d e l c o n o c i m i e n t o de l a b i o q u í m i c a celular .

Dado que los ant ibiót icos y los agentes ant iparasi tar ios a l t e r a n la f u n c i ó n de los m i c r o o r g a n i s m o s infectantes , el c o n o c i m i e n t o de la m i c r o b i o l o g í a y de l a parasi to logía apoya el desarrol lo de la f a r m a ­cología . U n a ciencia estrechamente relacionada c o n l a f a r m a c o l o g í a es la toxicología . Ello se debe a que los f á r m a c o s t i e n e n a m p l i a s y eficaces acciones b i o l ó g i c a s , p o r lo que su uso i m p l i c a el riesgo de t o x i c i d a d ; e n efecto, n o h a y m e d i c a m e n t o que n o la posea en m a y o r o m e n o r grado. F i n a l m e n t e , queremos aprovechar este espacio para r e c o r d a r que el estudio de las m a t e m á t i c a s y de la estadíst ica p r o ­p o r c i o n a u n a f o r m a c i ó n m á s c o m p l e t a y sól ida , debido a que s i n su concurso l a c o m p r e n s i ó n de los f e n ó m e n o s biológicos es i n c o m p l e t a , al carecer de u n lenguaje lógico que describa el o r d e n c u a n t i t a t i v o de estos f e n ó m e n o s .

FARMACOLOGÍA GENERAL

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En adelante, se anota como "bibliografía original" las fuentes a partir de las cuales se elaboró cada capítulo.

LA FARMACOLOGÍA Y SU CAMPO DE ESTUDIO