Cancer de lCancer de l’’Ovaire et Ovaire et THSTHS

Prof. M. A. Prof. M. A. BruhatBruhat and Tamburro Stefano and Tamburro Stefano M.D.M.D.

The The SurgicalSurgical TreatmentTreatment

LaparoscopyLaparotomy

Il y aIl y a--tt--il une place pour la coelioscopie il une place pour la coelioscopie dans le cancer de ldans le cancer de l’’ovaire?ovaire?

Manque dManque d’’essais prospectifs randomisessais prospectifs randomiséés. La pratique clinique s. La pratique clinique montre que lmontre que l’’approche endoscopique napproche endoscopique n’’est pas adaptest pas adaptéée e àà toutes toutes les situations cliniques.les situations cliniques.

Etudes expEtudes expéérimentales ne montraient pas toutes un avantage de rimentales ne montraient pas toutes un avantage de ll’’endoscopie.endoscopie.

DifficultDifficultéé de diffusion et dde diffusion et d’’enseignement de la technique qui enseignement de la technique qui reste difficile car faible nombre de cas rencontrreste difficile car faible nombre de cas rencontréés dans la s dans la pratique quotidienne. pratique quotidienne.

Facteurs dFacteurs dééterminants ?terminants ?

Le pLe pééritoine sain: ritoine sain: ImmunitImmunitéé cellulaire et humorale. cellulaire et humorale.

La technique chirurgicale La technique chirurgicale «« hardware hardware »»::Le PneumopLe Pneumopééritoine et outils.ritoine et outils.

La technique chirurgicale La technique chirurgicale «« software software »»::le chirurgien et une mle chirurgien et une mééthodologie stricte.thodologie stricte.

Diagnostic des masses Diagnostic des masses annexiellesannexielles..

The place of ENDOSCOPIC SURGERYThe place of ENDOSCOPIC SURGERY

Cancer de lCancer de l’’ovaire.ovaire.

LLéésions msions méétastatiques tastatiques PPééritonritonééalesales

Borderlines.Borderlines.

LAPAROSCOPIC MANAGEMENT LAPAROSCOPIC MANAGEMENT OF GYNECOLOGIC CANCEROF GYNECOLOGIC CANCER

DiagnosisDiagnosisStaging / RestagingStaging / RestagingTreatmentTreatmentLaparoscopy in Laparoscopy in advancedadvanced ovarianovariancarcinomacarcinomaGuideGuide--line for good practiceline for good practice

DiagnosticDiagnostic«« LL’’approche aux cancer de lapproche aux cancer de l’’ovaire commence par le ovaire commence par le diagnostic de la masse diagnostic de la masse annexielleannexielle »»

LaceyLacey CG, CG, MorrowMorrow CP, CP, DisaiaDisaia PJ, Lucas WE.PJ, Lucas WE.LaparoscopyLaparoscopy in the in the evaluationevaluation of of gynecologicgynecologic cancer.cancer.ObstetObstet GynecolGynecol. . 19781978 DecDec;52(6):708;52(6):708--12. 12.

«« Eviter la ponction autant que possible car la rupture per Eviter la ponction autant que possible car la rupture per operatoireoperatoire est un facteur de pronostic est un facteur de pronostic independantindependant »»

VergoteVergote I et al I et al PrognosticPrognostic importance of importance of degreedegree of of differentiationdifferentiation and and cystcyst rupture in stage rupture in stage I I invasiveepithelialinvasiveepithelial ovarianovarian carcinomacarcinoma..Lancet. 2001; 357: 176Lancet. 2001; 357: 176--82.82.

Les tumeurs BorderlinesLes tumeurs BorderlinesSurvie des patentes trSurvie des patentes trèès bonne.s bonne.

RRéécidives possibles a trcidives possibles a trèès long terme.s long terme.

Gestes possibles mais pas de valeur oncologique au traitement Gestes possibles mais pas de valeur oncologique au traitement des ldes léésions.sions.

Limites: Limites: signes de malignitsignes de malignitéédiamdiamèètre de la masse.tre de la masse.

(deux travaux multicentriques (deux travaux multicentriques ManeoManeo et et FauvetFauvet))

Tumeurs invasif stade prTumeurs invasif stade préécocecoce

Technique chirurgicale stricte.Technique chirurgicale stricte.

Limiter le traumatisme de la tumeur.Limiter le traumatisme de la tumeur.

NNéécessitcessitéé dd’’autres autres éétudes prospectifs.tudes prospectifs.

Restaging possible mais, dans centres Restaging possible mais, dans centres spspéécifiques.cifiques.

Tumeurs invasif de lTumeurs invasif de l’’ovaire stade avancovaire stade avancééEvaluation de lEvaluation de l’’opopéérabilitrabilitéé des cancers de ldes cancers de l’’ovaire ovaire quand quand debulkingdebulking impossible.impossible.

Second Look. Second Look. ((CanisCanis M., M., ChapronChapron C, Mage G, C, Mage G, PoulyPouly JL,JL,WattiezWattiez A, A, BassilBassil S, Raymond F S, Raymond F and and BruhatBruhat MA. Technique and MA. Technique and preliminarypreliminary resultsresults in secondin second--look look laparoscopylaparoscopy in in epithelialepithelial malignantmalignant ovarianovarian tumorstumors. J . J GynecolGynecol ObstetObstet BiolBiolReprodReprod. 1992; 21: 655. 1992; 21: 655--63)63)

RRééduction risques complications (duction risques complications (needleneedle--scopescope) ) Audebert AJ, Gomel V. and Franchi M et al.Audebert AJ, Gomel V. and Franchi M et al.

Inspection pInspection pééritoine dans cas difficiles et aprritoine dans cas difficiles et aprèès s cytorcytorééduction. duction.

The The MedicalMedical TreatmentTreatment

WHI WHI StudyStudy: : 16608 patients16608 patients

MWS MWS StudyStudy716738 patients716738 patients

JAMA JUILLET 2002JAMA JUILLET 2002

RiskRisk and and BenefitsBenefitsof of EstrogensEstrogens Plus Plus ProgestinProgestin in in HealthyHealthy

PostmenopausalPostmenopausal WomenWomen

Principal Principal ResultsResults FromFrom the Womenthe Women’’s s HealthHealthInitiativeInitiative

MMééthodologiethodologie

Une Une éétude prospective, randomistude prospective, randomiséée, contrôle, contrôléée :e :

-- DurDurééee prpréévue : 8,5 ansvue : 8,5 ans•• Bras nBras n°°1 : femmes avec ut1 : femmes avec utéérus, n = 16 608rus, n = 16 608•• Bras nBras n°°2 : femmes sans ut2 : femmes sans utéérusrus

-- TraitementsTraitements•• Bras nBras n°°1 : ECE 0,625 mg + MPA 2,5 mg1 : ECE 0,625 mg + MPA 2,5 mg

traitement continu, sans rtraitement continu, sans rèèglesglesversus placeboversus placebo

•• Bras nBras n°°2 : ECE 0,625 mg2 : ECE 0,625 mgversus placeboversus placebo

DDéécision dcision d’’arrêtarrêt

Le 31 mai 2002, le comitLe 31 mai 2002, le comitéé de surveillance de surveillance ddéécide cide ll’’arrêt prarrêt préématurmaturéé du bras ndu bras n°°1 1 (CEE + MPA) en raison d(CEE + MPA) en raison d’’un rapport un rapport bbéénnééfices/risques dfices/risques dééfavorable :favorable :

risque de cancer du seinrisque de cancer du seinrisque cardiovasculairerisque cardiovasculaire

Le bras nLe bras n°°2 (CEE seuls) se poursuit 2 (CEE seuls) se poursuit normalementnormalement

ETUDE JAMA AVRIL ETUDE JAMA AVRIL 20042004

EffectsEffects of of conjugatedconjugated equineequine

EstrogenEstrogen in in postmenopausalpostmenopausal womenwomen

withwith hysterectomyhysterectomy

The WomenThe Women’’s s HealthHealth Initiative Initiative RandomizedRandomizedControlledControlled TrialTrial

Etude WHIEtude WHIRecrutement : Recrutement : -- absence de symptomatologieabsence de symptomatologie

-- bas niveau sociobas niveau socio--ééconomiqueconomiquePPéériode de Washriode de Wash--out out »» 3 mois3 mois

Traitement Traitement àà dose fixe sans interruptiondose fixe sans interruption

Sorties Sorties éétudetude -- 42 % groupe trait42 % groupe traitéé-- 38 % groupe placebo38 % groupe placebo

Autre traitementAutre traitement -- 6,2 % groupe trait6,2 % groupe traitéé-- 10,7 % groupe placebo10,7 % groupe placebo

Total fracture non pris en compteTotal fracture non pris en compte

Etude WHIEtude WHIFiasco de la simplification extrêmeFiasco de la simplification extrême

Voie orale / transdermique (surcharge hVoie orale / transdermique (surcharge héépatique patique x 20 x 20 àà 40)40)

EstrogEstrogèènes nes ééquins quins ½½ vie > E2vie > E2

MPA Effet CV diffMPA Effet CV difféérent de la P naturellerent de la P naturelle

Existe tt simpleExiste tt simple voie oralevoie orale

Existe tt physiologiqueExiste tt physiologique E2 transcutanE2 transcutanééP. vaginaleP. vaginale

MILLION WOMEN STUDYMILLION WOMEN STUDY

Lancet AoLancet Aoûût 2003t 20031.084.110 femmes convoqu1.084.110 femmes convoquéées par le National es par le National HealthHealth Service pour mammographie de 1996 Service pour mammographie de 1996 àà20012001Questionnaire sur un Questionnaire sur un ééventuel THSventuel THS

MILLION WOMEN STUDYMILLION WOMEN STUDY

Etude de grande ampleurEtude de grande ampleurMAIS MAIS éétude dtude d’’observation et non observation et non dd’’intervention:BIAIS +++intervention:BIAIS +++RR spontanRR spontanéé de K du sein < en postde K du sein < en post--mméénopause vs prnopause vs préé--mméénopause: nopause:

Risque sous Risque sous éévaluvaluéé? ? (Car contraire (Car contraire àà toutes les toutes les

donndonnéées es éépidpidéémiologiques)miologiques)

ETUDE INSERMETUDE INSERM

DiffDifféérence entre les progestatifs rence entre les progestatifs Pas de risque avec progestPas de risque avec progestéérone naturellerone naturelleAugmentation du risque de 40 % avec les Augmentation du risque de 40 % avec les progestatifs de synthprogestatifs de synthèèsese

Pas de diffPas de difféérence en fonction du mode rence en fonction du mode dd’’administration des oestrogadministration des oestrogèènesnesMais parmi les femmes traitMais parmi les femmes traitéées avec es avec association, les 3/4 recevaient des association, les 3/4 recevaient des progestatifs de synthprogestatifs de synthèèsese

ControversiesControversiesonon

HRT HRT

ActionActionPost-menopausal HRT decreases the secretion of pituitary gonadotrophins, although not to pre-menopausal levels.(Larsson-Cohn et al., 1977).If the ‘gonadotrophin’ hypothesis applies to

epithelial ovarian cancer a reduced risk is expected, unless a protection follows only with a more pronounced gonadotrophin suppression.

Oral Contraceptive treatment and protective role.

MECANISME DU MECANISME DU RISQUE THS/K. OVAIRERISQUE THS/K. OVAIRE

Saignement rSaignement réétrograde trograde (absence risque si hyst(absence risque si hystéérectomie 1.06/1.5)rectomie 1.06/1.5)(risque diminue si traitement en continu)(risque diminue si traitement en continu)

Action directe sur les rAction directe sur les réécepteurs cepteurs

DifficultDifficultéé dd’’interprinterpréétation des rtation des réésultats due sultats due àà la faible la faible incidence KC ovaire. incidence KC ovaire.

HRT and Ovarian Cancer HRT and Ovarian Cancer

«« SurvivorsSurvivors »»apraprèès cancer de s cancer de

ll’’ovaireovaire

Risque cancer de l’ovaire.

HRT & Risque

THS et KC OVAIRETHS et KC OVAIRERodriguez, C., Calle, E.E., Coates, R.J., Miracle-McMahill, H.L., Thun, M.J. & Heath Jr, C.W. (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer.American Journal of Epidemiology, 141, 828–835.

«« TheseThese data data suggestsuggest thatthat longlong--terme use of terme use of estrogenestrogen replacement replacement therapytherapy maymay increaseincrease the the riskrisk of fatal of fatal ovarianovarian cancer cancer »»

Cancer Endométrioide

R.R = 2.2 si traitement > 10 ans. R.R = 2.2 si traitement > 10 ans. Rodriguez 2001Rodriguez 2001

Armstrong K et al.Armstrong K et al.Hormone replacement Hormone replacement therapytherapy and life and life expectancyexpectancy afterafterprophylacticprophylactic oophorectomyoophorectomy in in womenwomen withwith BRCA1/2 BRCA1/2 mutations: a mutations: a decisiondecision analysisanalysis..

J. Clin. J. Clin. OncolOncol. 2004. 2004

GludGlud E et al.E et al.Hormone Hormone therapytherapy and the impact of and the impact of estrogenestrogen intakeintake on the on the riskriskof of ovarianovarian cancer.cancer.

Arch. Intern. Med. 2004Arch. Intern. Med. 2004

THS et KC OVAIRETHS et KC OVAIRE

HRT & RisqueHRT & RisqueCase-control study conducted in the

Delaware Valley from 1994 to 1998. Cases aged 45 or above at diagnosis (n 484) werecompared to community controls (n 926) frequency matched by age and area of residence. information on HRT formulation, timing, and duration wereobtained by in-person interview by trainedinterviewers. HRT formulations wereclassified as opposed (estrogen progestin) or unopposed (estrogen alone). They werefurther categorized according to the estrogen component as either conjugatedequine estrogen (CEE), the most commonformulation, or non-CEE.

Our results did not suggest any consistent pattern of altered risk for EOC and the overall use of HRT by specific formulations of HRT.

THS et KC OVAIRETHS et KC OVAIRE

Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH et al.

Menopausal hormone replacement therapy and riskof ovarian cancer.Journal of the American Medical Association 2002; 288: 334–341.

Reported a strong relationship between durationof ERT use and risk of ovarian cancer.

THS et KC OVAIRETHS et KC OVAIRELaceyLacey JV et alJV et al

MenopausalMenopausal hormone hormone therapytherapy and and varianvarian cancer cancer riskriskin the National Institutes of in the National Institutes of HealthHealth--AARPAARP DietDiet and and HealthHealth StudyStudy CohortCohort..J. J. NatlNatl. Cancer . Cancer InstInst. 2006 Oct.. 2006 Oct.

«« Long Long durationduration of use of use unopposedunopposed estrogenestrogen and of and of estrogenestrogen plus plus progestinprogestin, , especiallyespecially sequentialsequential regimensregimens, are , are associatedassociated withwithincreasedincreased ovarianovarian cancer cancer riskrisk. . »»

Pas de relation THS et risque de rPas de relation THS et risque de réécidive cidive EelesEeles 19911991

Conclusion:

Risks of EOC were elevatedamong ever users as comparedwith never users of both ERT (OR = 1.43, 95% CI = 1.02 to 2.00) and HRTsp (OR = 1.54, 95% CI = 1.15 to 2.05); risks wereelevated for serous, mucinous, and endometrioid subtypes.

Ever users of ERT and HRTspbut not HRTcp may be atincreased risk of EOC.

HRT & Risque HRT & Risque

THS et RISQUE KC OVAIRETHS et RISQUE KC OVAIRE

Cas TCas Téémoinsmoins Type of HRTType of HRT R.R. R.R. KaufmanKaufman E + (P or T)E + (P or T) 0.70.7

PurdiePurdie E + PE + P 1.341.34

RischRisch E + P/E + P/yearyear of useof use 1.021.02

RimanRiman E + E + sequentialsequential PPE + E + continuouscontinuous PP

1.541.541.021.02

SitSit CEE + PCEE + PNon CEE + PNon CEE + P

1.061.061.021.02

Etude de CohorteEtude de Cohorte

Etude randomisEtude randomisééee

LaceyLacey ER + PER + P 1.11.1

WHIWHI CEE + MPACEE + MPA 1.581.58

Two studies have found HRT to protectagainst epithelial ovarian cancer:

(Smith et al., 1984; Hartge et al., 1988)

One (Hartge et al., 1988)a significant 40% risk reduction emerged.

HRT & Risque HRT & Risque OvarianOvarian CancerCancer

HRT & HRT & SurvivorsSurvivors

•Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, Fryatt I, A’Hern RP, Shepherd JH, et al.Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovariancancer. BMJ 1991;302(9193):259– 62.

•Guidozzi F, Daponte A.Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: a randomized controlled trial.Cancer 1999;86(6):1013– 8.

« Postoperative estrogen replacement therapy did not have a negativeinfluence on the disease free interval and overall survival of ovariancarcinoma survivors »

HRT & HRT & SurvivorsSurvivors

HRT & HRT & SurvivorsSurvivorsBebarBebar S et alS et al

Hormone replacement Hormone replacement therapytherapy afterafter epithelialepithelial ovarianovarian cancer cancer treatmenttreatment..Eur. J. Eur. J. GynecolGynecol. . OncolOncol. 2000. 2000

«« HRT HRT doesdoes not not seemseem to have a to have a noteworthynoteworthy effecteffect on the on the progression of progression of epithelialepithelial carcinomacarcinoma of the of the ovaryovary »»

HRT & HRT & SurvivorsSurvivorsMascarenhasMascarenhas C et alC et al

Use of hormone replacement Use of hormone replacement herapyherapy beforebefore and and afterafter ovarianovariancancer cancer diagnosisdiagnosis and and ovarianovarian cancer cancer survivalsurvival..

Int J Cancer 2006 Sept Int J Cancer 2006 Sept

AfterAfter 5 y. 45% EOC and 93% BOT 5 y. 45% EOC and 93% BOT werewere alivealive..For For womenwomen withwith BOT BOT therethere werewere no associations no associations betweenbetween HRTHRT--use use prepre or or postdiagnosispostdiagnosis and and survivalsurvival..

Conclusion:Conclusion:HRTHRT--use use priorprior to to diagnosisdiagnosis of EOC of EOC doesdoes not affect 5 not affect 5 yearsyearssurvivalsurvival, , exceptexcept for a possible for a possible survivalsurvival advantageadvantage in in serousserous EOC. EOC. WomenWomen usingusing HRT HRT afterafter diagnosisdiagnosis hadhad a a betterbetter survivalsurvival thatthatwomenwomen withwith no use.no use.

HRT & HRT & SurvivorsSurvivorsOvarian Cancer:There is no conclusive evidence that HRT actsas an initiating or promoting factor in women whosubsequently develop epithelial ovarian cancer. Epidemiological data on the association between HRTuse in menopause and incidence or death from ovariancancer are inconsistent, but it is unlikely that estrogensplay a relevant role on this tumour. If we consider the two most recent metanalyses on the subject, one shows no increase in RR of ovarian cancer in women takingHRT (RR = 1.1; 95% CI, 0.9–1.3), while the othershows globally a fairly small, but significant, increasein risk (RR = 1.15; 95% CI, 1.05–1.27). Also the association with therapy duration is controversial: in a metanalysis [11] the use of estrogens for over 10 yearsgives a RR of 1.27 (CI95%, 1.00–1.61), while in the more recent one there isno significant correlation with the duration of use.

Maturitas 48 (2004) 333–346

Best Practice & Research 2003

HRT and CancerHRT and Cancer

HRT and CancerHRT and Cancer

Maturitas 43 (2002) S35– S52

There is no contraindication to HRT prescription in survivors of colon cancer, endometrial cancer, epithelial ovarian cancer and of breast cancer.

HRT and CancerHRT and Cancer

This is a comprehensive systematicreview of the evidence concerningHRT in ovarian cancer patients. Until more evidence becomesvailable, it appears that HRT isacceptable for patients with ovariancancer as part of supportive and symptomatic therapy.

THS et BORDERLINE TUMEURTHS et BORDERLINE TUMEUR

THS et BORDERLINE TUMEURTHS et BORDERLINE TUMEUR

The OR for The OR for everever use of use of HRT HRT waswas 1.39 1.39 comparedcompared to to nevernever use.use.LongLong--TermTerm use (>10 use (>10 yearsyears) ) increasedincreased riskrisk (OR (OR 1.62)1.62)althoughalthough the trendthe trend--p p value for value for durationduration of use of use waswas of of onlyonly borderline borderline significancesignificance..In In thisthis studystudy, use of HRT , use of HRT isisassociatedassociated withwith an an increasedincreased riskrisk of EOC. of EOC.

THS et BORDERLINE TUMEURTHS et BORDERLINE TUMEURMascarenhasMascarenhas C et alC et al

Use of hormone replacement Use of hormone replacement herapyherapy beforebefore and and afterafter ovarianovariancancer cancer diagnosisdiagnosis and and ovarianovarian cancer cancer survivalsurvival..

Int J Cancer 2006 Sept Int J Cancer 2006 Sept

AfterAfter 5 y. 93% BOT 5 y. 93% BOT werewere alivealive..

Non Hormone sensitive Non Hormone sensitive tumorstumors

Symptoms

Hormone sensitive Hormone sensitive tumorstumors

breast Endometrium

Symptoms Symptoms

1st choice:Alternative treatmentSSRsMegestrolHRT?

1st choice:Alternative treatmentSSRsMegestrolHRT or ERT?

Osteoporosis

TamoxifenRaloxifenDiphosphonates

TamoxifenRaloxifenDiphosphonates

Osteoporosis

Cardiovascular risk Cardiovascular risk

StatinsLifestyle modification

StatinsLifestyle modification

TyroidOvaryHematologic MalignColon LiverKidneyLungVulva

HRT not controindicated

BladderGastric HRT caution

Meningioma

Cervix

Endometrial storma sarcoma

Progestin controindicated

No HRT controindicated adenoca

No HRT controindicated

Conclusion Conclusion Pas dPas d’é’évidence et donnvidence et donnéées suffisant pour exclure a priori le es suffisant pour exclure a priori le traitement HRT aprtraitement HRT aprèès cancer de ls cancer de l’’ovaire.ovaire.

HRT est possible pour EOC avec association (Progestatif HRT est possible pour EOC avec association (Progestatif naturel).naturel).

HystoHysto--typetype du cancer. Endomdu cancer. Endoméétrioide et mucineux. trioide et mucineux.

Possible pour les Borderlines ?Possible pour les Borderlines ?

AmAméélioration des symptômes lioration des symptômes ««post mpost méénopausiques nopausiques »» et la et la qualitqualitéé de vie.de vie.

NNéécessitcessitéé dd’’autres autres éétudes prospectifs.tudes prospectifs.