精神疾患且正在接受抗憂鬱劑治療的患者，同樣應觀察是否出現臨床表現惡化的現象和自殺的意圖。針對總共涵蓋9種抗憂鬱藥物(包括SSRIs與其它藥物)及4400名患有重鬱症(16項試驗)、強迫症(4項試驗)或其它精神疾患(4項試驗)之兒童與青少年的24項短期(4至16週)安慰劑對照試驗所進行的綜合分析發現，接受抗憂鬱劑治療的患者在初期治療期間(通常為最初1至2個月期間)發生意味自殺行為或念頭(自殺意圖)之不良事件的風險較高。在接受一種抗憂鬱劑治療的患者中，發生此類事件的平均風險為4%，在使用安慰劑的患者中則為2%。雖然各種抗憂鬱劑中的風險程度存有明顯的差異，但幾乎所有的研究用抗憂鬱劑都有風險升高的傾向。在重鬱症試驗中所觀察到的自殺意圖風險最為一致，但在其它的精神疾患(強迫症與社交焦慮症)中也有風險升高的徵象。在這些試驗中並未發生任何自殺事件。目前並不確知兒童與青少年患者中的自殺意圖風險是否會延伸至使用數個月之後。綜合分析中的9種抗憂鬱藥物包括5種SSRIs (citalopram、fluoxetine、fluvoxamine、paroxetine、sertraline)與4種非SSRIs (bupropion、mirtazapine、nefazodone、venlafaxine)。另一項針對短期安慰劑對照性抗憂鬱劑(包括SSRIs與其它藥物)試驗所進行的綜合分析顯示，在患有重鬱症(MDD)及其它精神疾患的年輕成人(18-24歲)中，於初期治療期間(通常為最初1至2個月期間)出現自殺之念頭與行為(自殺意圖)的風險也有升高的現象。這些研究並未顯示24歲以上的成人使用抗憂鬱劑時出現自殺意圖的風險會較使用安慰劑者升高；在65歲(含)以上的成人中，使用抗憂鬱劑時的風險有較使用安慰劑者降低的現象。在使用抗憂鬱劑治療重鬱症及其它適應症(包括精神疾病與非精神疾病)的成人、青少年與兒童患者中，曾有發生下列症狀的報告：焦慮、激動、恐慌發作、失眠、易怒、敵意(攻擊行為)、衝動行為、靜坐不能(精神運動性煩躁不安)、輕狂躁、以及狂躁。雖然出現此類症狀與憂鬱症狀惡化及(或)出現自殺衝動間的因果關係尚未確立，但一般還是有此類症狀可能是出現自殺意圖之前兆的顧慮。應告知使用抗憂鬱劑治療重鬱症或其它疾病(包括精神疾病與非精神疾病)之兒童與青少年患者的家人與照顧者，務必監視患者是否出現激動、易怒、行為異常改變、以及前述的其它症狀，還有是否出現自殺的意圖，並應立即將此類症狀向健康照護人員通報。特別重要的是，在使用抗憂鬱劑治療的最初幾個月期間，以及增加或減低劑量的時候，一定要小心監視。開立神寧健的處方時應採用能夠達到良好病患控制效果的最少量錠劑，以降低用藥過量的風險。使用過量引發嚴重疾病三環抗鬱劑(包括神寧健)使用過量可能會引發必須施行積極支持性治療的嚴重症狀，並且有明顯的致死風險。參見「過量」段落。鑒於此項風險，在處方任何的三環抗鬱劑(包括神寧健)之前，醫師應審慎考慮使用在萬一過量時較不會引發嚴重症狀或死亡的抗憂鬱劑類別。如果已決定要使用神寧健，開立處方時應採用最低有效劑量，並應於初期治療期間對患者進行嚴密的監視。孕婦的使用-C級沒有證據顯示三環抗鬱劑和增加胎兒缺陷的發生率有關。然而，有證據顯示，其會干擾老鼠中樞monoamine神經傳導物質。當要使用於孕婦時，需有相當的理由確認其使用。授乳期婦女的使用有限的資料顯示，神寧健及其活性代謝物─去甲基神寧健(desmethyldoxepin)會分泌於乳汁中，曾有服用神寧健母親哺育之嬰兒發生窒息及倦睡之報告。由於對授乳嬰兒有潛在的副作用，因此在神寧健治療期間之婦女不建議以母乳哺育幼兒。兒童的使用針對18歲以下之兒童使用神寧健治療鬱症或其它精神疾患的安全性與療效尚未充分確立。因此神寧健不可用於治療此年齡群的鬱症或其它精神疾患。老年患者的使用老年患者使用神寧健的劑量，應依照病人的狀況謹慎調整(請參閱禁忌)。腎臟及肝臟功能不全患者的使用神寧健應謹慎使用於肝臟或腎臟功能不全的病人。對駕駛及機械操作之影響由於使用神寧健可能會發生困倦或運動整合失調，因此需警告病人此可能性，並告知患者在服用神寧健期間，開車或操作危險機械時應特別注意。也應該告知病人在服藥期間，可能加強其對酒精的反應。當長期使用神寧健後，突然中斷藥物會有造成戒斷症狀的可能性，應該謹記於心。

與其它藥物的交互作用MAO抑制劑某些藥物同時與MAO抑制劑併服，已有嚴重副作用甚至死亡的報告。因此在使用神寧健至少二個星期前必須停用MAO抑制劑，而實際時間長短需視所服MAO抑制劑的種類，服藥期間及服用劑量而定。透過CYP450 2D6代謝的藥物部分高加索人(約7-10%)的P450 2D6(debrisoquin hydroxylase)生化活性較低。這些個體稱為低代謝活性者，當這些病人使用三環抗鬱劑時，即使是使用一般劑量，其藥品血中濃度可能會較預期高。CYP450 2D6抑制劑當給予一般代謝活性者CYP450 2D6抑制劑可能產生和低代謝活性者一樣的情形。抑制CYP450 2D6的藥物包括一些不是透過此酵素代謝者(quinidine, cimetidine)及CYP450 2D6受質(許多其他抗鬱劑、phenothiazines、及type 1C抗心律不整藥物，propafenone, flecainide)。併用三環抗鬱劑和CYP450 2D6抑制藥物時，三環抗鬱劑或CYP450 2D6抑制藥物可能需要使用較一般劑量低的藥物。當需停掉這類藥物時，可能需要調高三環抗鬱劑的藥量。當併用三環抗鬱劑和CYP450 2D6抑制藥物時，建議監測三環抗鬱劑的血中濃度。肝臟酵素誘導劑活化肝臟monooxygenase酵素系統的物質(如barbiturates, phenytoin, carbamazepine)可能降低三環抗鬱劑的血中濃度且減低其效果。此外，併用三環抗鬱劑和phenytoin, carbamazepine等，會造成phenytoin, carbamazepine血中濃度升高。若需要併用，應調整此類藥物劑量。選擇性血清素回收抑制劑選擇性血清素回收抑制劑(SSRI)，例如fluoxetine, sertraline和paroxetine會透過抑制CYP450 2D6而導致三環抗鬱劑(TCA)血中濃度升高。兩者間交互作用的程度會因抑制的程度及SSRI藥物動力學特性不同而有差異。當併用兩類藥物或置換其中藥物時須特別注意。病人之前曾使用fluoxetine，若要開始使用三環抗鬱劑時，需間隔足夠的時間(至少五週)，因為fluoxetine及其活性代謝物半衰期長。擬交感神經作用劑擬交感神經作用劑，如adrenaline, nonadrenaline和安非他命(包括鼻部滴液和含有類交感神經作用的局部麻醉劑)，對心血管的影響可能會因併用三環抗鬱劑而增強。抗膽鹼作用劑三環抗鬱劑和抗膽鹼作用藥物或有抗膽鹼作用的鎮神劑(如phenothiazines)併用

10毫克：衛署藥輸字第021162號 25毫克：衛署藥輸字第021159號

品名：神寧健膠囊10毫克神寧健膠囊25毫克神寧健(doxepin hydrochloride)是一種有效成分為dibenzoxepin類的三環抗鬱劑，其結構式如下。

化學名：11-[3-dimethylaminopropylidene]-6H-dibenz[b,e]oxepin hydrochloride分子式：C19H21NO•HCl分子量：316CAS number：1229-29-4Doxepin hydrochloride是dibenzoxeipin的衍生物，由約15-18%的順異構物及82-85%的反異構物混和所組成。為一種白色結晶體，易溶於水，而較不溶於酒精和氯仿。SINEQUAN膠囊內含doxepin hydrochloride，相當於10毫克與25毫克的doxepin，其無活性成分如下： 10毫克膠囊： Starch - maize; Lactose; Magnesium stearate; Sodium lauryl sulfate; Gelatin; Erythrosine CI45430; Brilliant Blue FCF CI42090; Sunset Yellow FCF CI15985; Titanium dioxide.25毫克膠囊： Starch - maize; Lactose; Magnesium stearate; Sodium lauryl sulfate; Gelatin; Erythrosine CI45430; Brilliant Blue FCF CI42090; Titanium dioxide.藥理作用神寧健的作用機轉尚不清楚，它不是中樞神經興奮劑，亦不是單胺氧化酉每(MAO)抑制劑，目前假設其臨床作用是基於對突觸腎上腺素活性的影響，防止正腎上腺素被神經末稍再攝取而失去活性。動物研究顯示doxepin HCl不會中和guanethidine之抗高血壓作用。在動物的研究中，其對平滑肌的抗膽鹼作用，抗serotonin及抗組織胺作用已被證實。在動物使用高於一般臨床的劑量，則正腎上腺素的反應會被加強，但於人體則未被證實。神寧健用至一天150毫克的臨床劑量可以同時和guanethidine及相關的藥品併用，並不會產生阻斷降高血壓作用的情形。當每日用量超過150毫克，曾有阻斷這些藥品抗高血壓作用的報告發生。

適應症焦慮狀態，憂鬱病。

禁忌神寧健忌用於對三環抗憂鬱劑(TCA, tricyclic antidepressants)，即doxepin，或其他成分過敏的病人。對青光眼或有尿滯留傾向的病人也忌用，特別是老年病人。

注意事項重憂鬱症(major depressive disorder, MDD)和其他精神障礙之短期研究，發現小孩、青少年和年輕人服用抗憂鬱劑相較於安慰劑可能增加自殺意念及行為。任何人考慮使用神寧健或其他抗憂鬱劑於小孩、青少年和青年人時應評估臨床用藥之風險與效益。短期研究對於大於24歲以上之成年人服用抗憂鬱劑並無顯示有增加自殺意念或行為之風險，而對於65歲以上之老年人服用抗憂鬱劑，反而較服用安慰劑降低自殺之風險。憂鬱症或其他精神障礙疾病，本身即有自殺傾向之風險。無論任何年齡層之患者開始服用抗憂劑時，健康照護者應嚴密監視其臨床病徵惡化、自殺意念或不尋常的行為改變，並隨時與醫師聯絡。即使是三環抗鬱劑的治療劑量，也有可能造成心律不整或對心臟傳導造成影響，且此影響是和劑量有關的。使用神寧健於有心臟疾病的病人需特別注意。間發性病人或服用其他藥物治療之病人於使用神寧健時應小心調整劑量，尤其病人正接受其他抗膽鹼作用藥物治療時特別重要。和其他抗鬱劑、酒精或抗焦慮藥物併用時，需考慮這些藥物可能會加強作用的可能性。例如MAO抑制劑已知會加強其他藥物的作用，因此若病人曾接受MAO抑制劑應停藥並間隔兩週，才能使用神寧健。若精神病症狀增加或轉移成躁症症狀，則需考慮是否需要降低劑量或加一鎮靜性藥物。雙極性疾患與躁症/輕躁症的引發重憂鬱症發作可能是雙極性疾患的初期表徵。一般認為，有雙極性疾患風險的患者單獨使用抗憂鬱劑治療這類發作，會增加混合型/躁症發作的可能性。開始使用抗憂鬱劑治療前，應該對患者做適當的篩檢，以評估是否具有雙極性疾患的風險。篩檢應包括詳細的精神病史，包含自殺、雙極性疾患與憂鬱症的家族史。和精神疾患有關的臨床表現惡化與自殺風險出現自殺意圖乃是鬱症本身固有的風險，且此風險可能會一直持續到病情明顯緩解為止。對所有的鬱症患者都應考慮此項風險。不論是否使用抗憂鬱藥物治療，鬱症患者都可能會經歷憂鬱症狀惡化及(或)出現自殺之念頭與行為(自殺意圖)的問題，且此風險可能會一直持續到病情明顯緩解為止。由於病情在最初幾週或更長的治療期間可能不會有所改善，因此應嚴密監視患者是否出現臨床表現惡化的現象和自殺的意圖，特別是在剛開始進行治療期間，或是改變劑量的時候，不論是增加劑量或減低劑量。如果憂鬱症狀不斷惡化，或患者的自殺意圖很強烈、發生得很突然、或並非患者原來的表現症狀時，應考慮改變治療的方式，包括可能要停止藥物治療。應囑咐患者(及患者的照顧者)務必注意是否出現症狀惡化的現象及(或)自殺的念頭/行為或自殘的想法，如果出現這些症狀，應立即就醫。對併有鬱症和其它

HCl

神寧健 ® 膠囊 10毫克, 25毫克

Sinequan® Capsules 10 mg, 25 mg

時，可能會增強抗膽鹼作用、興奮過度狀態、精神錯亂、青光眼、尿液滯留或麻痺性腸阻塞的情形。CimetidineCimetidine已被報告在臨床上能引起各種三環抗鬱劑之穩定狀態血清濃度的波動。嚴重的抗膽鹼作用症狀(如嚴重口乾、尿滯留和視力模糊)與cimetidine治療引起之三環抗鬱劑血清濃度增加有關。病人如同時接受cimetidine治療，可見三環抗鬱劑會高於預期的濃度。對於以三環抗鬱劑控制良好且同時服用cimetidine的病人而言，如終止cimetidine治療，會降低三環抗鬱劑之穩定狀態血清濃度，而危及其治療效果。酒精酒精的攝取可能增加蓄意或不小心過量使用神寧健本身的危險，應該謹記於心。尤其是對於常使用大量酒精的病人需特別注意。抗高血壓藥物Guanethidine和相關藥物的抗高血壓作用會因為併用三環抗鬱劑而降低或失效(見藥理作用)。Tolazamide有一病例報告提到一位第二型糖尿病病人持續服用Tolazamide (1克/天)，加入doxepin (75毫克/天)11天後，發生嚴重低血糖症狀。

不良反應注意：以下所舉的一些不良反應，並不一定是使用神寧健而引起的，不過，由於三環類抗憂鬱劑都有類似的藥理作用，所以在處方神寧健時，還是要考慮到這些反應的可能性。抗膽鹼作用口乾、視力模糊、便秘和尿滯留已被報告。如果這些症狀在繼續治療後仍沒有消退或變得更嚴重時，則必需降低劑量。曾有病人有眼壓升高情形。中樞神經系統影響倦睡是最常見的副作用，此種現象在繼續治療後會消失。有報告提到失眠和有惡夢的情形。其他不常見的中樞神經系統副作用有迷惑、定向力障礙、精神激動、幻覺、麻木、感覺異常、運動失調、錐體外病症、癲癇發作、遲延性運動困難、震顫、焦慮、神經質和激動反應。類似NMS症狀曾發生於一位有憂鬱症併有精神病症狀，以鋰鹽和doxepin合併治療的病人身上。心臟血管對心臟血管的影響，如低血壓、高血壓、心跳加速偶而有報告。造成心電圖參數改變(QRS 和PR區間變寬)的情形很少見。過敏皮疹、面部水腫、光敏感、搔癢和蕁麻疹偶而會發生。血液方面有些病人有嗜伊紅白血球增多症，偶而有骨髓受抑制而呈現顆粒性白血球缺乏症、白血球減少症、血小板減少症和紫斑等之報告。少有溶血性貧血。胃腸方面噁心、嘔吐、消化不良、味覺障礙、腹瀉、厭食和口瘡性口炎曾被報告(請看上述抗膽鹼作用)。內分泌方面服用三環類藥物曾報告有性慾增強或減弱、睪丸腫脹、女樣男乳、女性乳房增大、乳漏等，以及血糖升高或降低，和不當抗利尿荷爾蒙分泌等綜合病徵。戒斷症狀在長期服用後突然終止治療，可能產生噁心、頭痛和身體不適。但這些並不是成癮的現象。慢慢停用神寧健應該不會有這些現象。其他頭暈、耳鳴、頭痛、體重增加、出汗、寒顫、疲倦、衰弱、面紅、黃疸、禿髮、氣喘加劇和體溫過高(和chlorpromazine有關)偶而有報告。肝炎、肝功能不正常和增加食慾則少見。

用法用量理想的口服劑量視疾病嚴重度及病人反應而異。治療劑量由每日30毫克到300毫克。一般每日服用三次，當調整至理想劑量，可以以一天一次，最高150毫克的方式服用。對於症狀輕微的病人，可以由每天30毫克的方式開始，大部分的這類病人每天使用30-50毫克就會有不錯的效果。可視病人反應調整劑量。對大部分中度到重度病人的日劑量，建議由不超過75毫克開始並分多次給予，許多病人對於此劑量反應都不錯。若病人反應不好，可依情況調整劑量。對於更嚴重，尤其是以憂鬱為主要症狀的病人，可能需要逐漸增加到300毫克的日劑量以達到臨床效果。如失眠是病人困擾的症狀，則可推薦將總日劑量分開服用，而在夜間給予較高比例的劑量，但不超過150毫克。當劑量已調至理想劑量，可以於每日晚上服用150毫克，一天一次的方式服藥。如果倦睡是治療所造成的副作用，神寧健也可以這種方式服用，或者降低劑量。(見注意事項)當病人達到理想效果，於維持療法時可以降低劑量。老年人與肝功能障礙之患者可考慮減量使用。抗焦慮效果會比抗憂鬱效果早出現。理想的抗鬱效果可能要2到3週後才會出現。

過量三環抗鬱劑使用過量可能會導致死亡，包括服用15-20 mg/kg (含)以上之劑量便可能會致命的doxepin。由於本品吸收迅速，且發生心臟毒性與中樞神經系統毒性的時間很快，因此應盡快將患者送往醫院接受即時的監視與治療。在蓄意過量使用三環抗鬱劑的案例中，同時服用多種藥物(包括喝酒)的情形相當常見。由於處置的方式很複雜且常有變更，建議醫師向毒物資訊中心洽詢最新的治療資訊。徵象與症狀：症狀與徵象的表現要視劑量與服藥後所經過的時間而定。由於TCAs的吸收相當迅速，因此會使最初僅出現輕微症狀的患者急遽惡化，並發生可能危及生命的毒性反應。患者在服藥3小時後若未出現任何症狀，通常便不會發生重大的毒性反應。輕度的毒性反應通常都屬於抗膽鹼作用的表現，如睏倦、視覺模糊與極度口乾。不過，重大的毒性反應可能會在6小時內迅速發生，從而引發嚴重的神經症狀、抗膽鹼症狀和心血管症狀，包括：呼吸抑制、精神狀態改變、譫妄、痙攣、癲癇發作、CNS抑制(包括昏迷)、心律不整(心搏過速[一種常見的抗膽鹼反應與初期擬交感神經作用反應]、上心室性與心室性心搏過速、房室傳導阻滯、torsade de pointes與心室震顫)、低血壓、以及ECG變化(如QRS變寬及QTc延長)。其它的徵象還可能包括：意識混淆、注意力混亂、短暫幻視或幻聽、激動、精神恍惚、尿滯留(膀胱無力)，胃腸道活動力降低(麻痺性腸阻塞)，高體溫或低體溫、高燒、瞳孔放大、反射亢進、肌肉僵直、以及嘔吐。處理與治療：如果已知服用劑量不高(<5 mg/kg)，且僅出現輕微的症狀，則只須進行至少6小時的ECG監視與支持性療法，並觀察是否出現CNS或呼吸抑制反應及心血管影響的徵兆。如果在這段期間出現毒性反應的徵兆，建議延長監視時間。如果不知用藥過量的程度、狀況因同時喝酒或服用多種藥物而顯得複雜、或症

狀已出現惡化的現象，則必須懷疑有嚴重的毒性反應。最大肢導(limb-lead) QRS間期≥0.10秒可能是最佳的指標。處置的方式應包括透過心臟監視檢測ECG異常的情形、插上靜脈輸注管(輸注生理食鹽水)、以及確保患者呼吸暢通。在服藥後1至2小時內投予活性碳或可降低藥物的吸收量。對意識不清或作嘔反射減弱的患者，應考慮透過鼻胃管投予活性碳，以免傷及呼吸道。不可引吐，因為可能會出現神經症狀及血液動力學表現快速惡化的現象。對心血管的影響：靜脈輸注高張碳酸氫鈉，使血清pH值維持於7.45-7.55的範圍內，或可使心血管影響恢復正常。如果pH反應不足，亦可採用過度換氣法，但同時進行時一定要特別小心，以免出現pH>7.60或pCO2<20 mmHg的現象。所有的1a類與1c類抗心律不整藥物都禁止使用，而1b類藥物也可能會加劇心律不整的症狀及鈉通道阻斷的作用。有極少數的個例顯示，血液灌注法或有助於改善出現急性毒性反應之患者的急性頑固性心血管不穩定現象。不過，由於doxepin具有極高的組織結合率與蛋白結合率，因此血液透析、腹膜透析、換血及強迫利尿都無法產生明顯的效益。心血管影響可能會持續48小時以上。CNS抑制：對出現CNS抑制反應的患者，建議及早進行插管，因為症狀可能會突然惡化。如果出現癲癇發作的現象，應使用benzodiazepines予以控制，如果無效，則使用抗痙攣劑(如phenobarbitone、phenytoin)。除非是為了治療會危及生命且對其它療法無反應的症狀，否則不建議使用physostigmine，因為會產生可能致命的不良作用。只有在向毒物資訊中心諮詢過後才可使用physostigmine。神經作用可能會持續24至48小時。追蹤：由於服藥過量常為蓄意行為，患者在復原期間可能會試圖以其它方式自殺，因此可能必須轉介精神科。

包裝神寧健®膠囊10毫克：6-1000粒盒裝神寧健®膠囊25毫克：6-1000粒盒裝

貯存請貯存於30°C以下® 註冊商標本藥須由醫師處方使用版本：Australia LPD 20130114-2

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