BRONQUIOLITIS AGUDA HIDRATACION DEL LIQUIDO DE

LA SUPERFICIE DE LAS VIAS AEREAS (ASL)

Prof. Roberto Razon Behar

Universidad de Ciencias Médicas de La Habana

Cuba

INTRODUCCION• En los últimos 5 años se han obtenido importantes

avances en conocer los mecanismos del Aclaramiento Mucociliar (MC) en las vías aéreas

• Se ha demostrado el papel de la hidratación del líquido de la superfice mucosa (ASL) en condicionesfisiológicas y patológicas, y la importancia de la rehidratación mediante la inhalación de soluciónsalina hipertónica.

• Se sugiere que el fallo del MC es un factor dominante, no solo en la FQ sino en la mayoría de lasenfermedades de las vías aéreas y la hidratación es la variable dominante que gobierna el MC en todasellas.

• Las exacerbaciones de muchas enfermedades de las vías aéreas, intermitentes o severas como en la FQ, son el resultado de fallos del MC por la deshidratación del ASL, frecuentemente desencadenadas por infecciones virales.

• El tratamiento para mantener la hidratación del ASL es probablemente importante en la FQ y en todas las enfermedades crónicas de la vías aéreas.

Esquema del compartimento liquido de la superficie de lasvías aéreas cuando el volumen del ASL está regulado

óptimamente. Se representan también, la capa mucosa (MC), el líquido periciliar (PCL) y la velocidad del transporte mucoso.

POSIBLES MECANISMOS DE LA DESHIDRATACION DEL LIQUIDO DE LA

SUPERFICIE MUCOSA (ASL)EN LA BRONQUIOLITIS VIRAL

• El aclaramiento eficienterequiere la interaccióncoordinada de dos capasseparadas.

• La capa transportadora de mucus (ML) y la capa cercana a la superficiecelular, denominada líquidopericiliar (PCL).

• Dado que el epitelio de las víasaéreas es permeable al agua, esta se moviliza paraequilibrar las concentracioneselectrolíticas que se producenpor la absorción activa del Na através del ENaC, seguida porla excreción del clorotransportado por los canalesCFTR y el canal activado de Calcio (CaCC); por lo tantohidratando el ASL.

Cuando hay exceso de líquido en la superficie de las víasaéreas (ASL),el canal de Na+ (ENaC) que controla la

absorción del mismo, es dominante (izq.). El Cl- se absorbepasivamente por via paracelular, Cuando el volumen del ASLestá disminuido (derecha), el ENaC se inhibe; el potencial

de la membrana apical es más negativo, y se genera una fuerza positiva para la secreción del Cl-

Mediante la activacion del receptor A28 (rojo), la adenosina estimula el CFTR para segregar Cl y atenuar la actividad del ENaC, y por lo tanto hidratar el ASL En vivo, particularmente por el movimiento de los pulmones, se incrementa la concentración del ATP quien activa el receptor P2Y2 (azul), estimulando el CaCC para segregar tambien Cl.

En el caso del incremento del movimiento del flujo aéreo (inflación/deflación de los pulmones y particularmente durante la aceleración/desacelaración),conduce a que las células epiteliales liberen ATP extracelular, por lo tanto hidratando el ASL.

Este mecanismo es muy vulnerable al daño producido por las infecciones virales, particularmente las infecciones por VSR.

Mantener la altura normal del PLC (alrededor de 7 ɥm) escrucial para lograr el aclaramiento mucociliarnormal de las vias aéreas(MCC) y que el movimiento de los cilios contacte con el margen inferior de la capatransportadora de mucus (ML).

Ello se mantiene por la ML, que actúa como un reservorio del agua, queselectivamente la reabsorbe en respuesta a una hidrataciónexcesiva, incrementado el MCC a valores sobrenormales.

Estos valores se demuestran en sujetos normales queinhalaron aerosoles de soluciones salinas hipertónicas.

Contrariamente, cuandoocurre una deshidratacióndel ASL en respuesta a infecciones relativamenteligeras por VSR, lasconcentracionesextracelulares del ATP se depletan, y comoconsecuencia se deshidratael ASL.

La ML entonces, dona aguapara presevar al menosalgún MC y mantener la altura del PCL cercana a lo normal (± 7 ɥm) dandocomo resultado unadeshidratación de la ML. (Fig. 1B)

Cuando estemecanismo estaexhausto, la ML no tiene mas agua paradonar y el PCLcomienza a contraerse al puntoque el MCC esimposible.

(Fig. 1C)

Como el epitelio de la FQ carece de la actividad CFTR, estotalmentedependiente del ATP.

La contracción del PCL ocurretempranamente en las vías aéreas de la FQ expuestas a un daño relativamentemenor de unaafección viral en la exacerbaciones de esta enfermedad.

(Fig. 1D).

Esquema que muestra la absorción aumentada delNa+, Cl-, y H2O; y los mecanismos celulares para el aumento

del transporte de Na+ en el epitelio de las vías aéreas en la FQ. La ausencia del CFTR en la membrana apical, libera el canal de Na+

por una inhibición tónica y limita la secreción basal del Cl- (izq.).Esquema que representa la depleción del PCL, y la formación de una placa mucosa adherente en la superficie de las células epiteliales

de las vías aéreas en la FQ (derecha).

• En lactantes que sufren de bronquiolitis severapor VSR, la alta carga viral en los bronquiolos, probablemente causa unareducción considerable del ATP extracelular quees crucial en el mantenimiento “in vivo” de la hidratación del líquido de la superfice mucosa (ASL).

• Adicionalmente, los impactos no específicos de la infección por VSR, como los efectoscitotóxicos celulares y la liberación de citoquinas, dan como resultado el taponamientomucoso de las vías aéreas pequeñas.

• Se supone que el efecto de protección del reservorio ML y aquel que todavía funciona en lascélulas epiteliales restantes no dañadasmasivamente por la inflamación causada por el VRS, no es suficiente, y por lo tanto, se depleta no solamente el contenido de la capa mucosa, sinotambien la arquitectura del ASL epitelial, por la tanto se reduce la altura del PCL y se afecta la MC

• Todo ello contribuye a los tapones mucosos, la obstrucción, hiperinflación y atelectasias quecaracterizan la infección severa por VSR.

Se supone que en alguna etapa, los bronquiolos de estoslactantes severamenteafectados por el VSR , el impacto de la infeccion sobre el ASLse encuentreprobablemente en los estadíos señaladosentre las figuras B y D ó entre las condicionesextremas entre un individuo no infectadoy un Fibroquístico con infección viral (Fig. 1A–D).

USO RACIONAL DE AEROSOLES CON SOLUCIONES HIPERTONICAS DE ClNa EN EL TRATAMIENTO DE LA

BRONQUIOLITIS POR VSR

• Los lactantes con bronquiolitis aguda viral tienensibilancias, pero la patofisiología es muy distinta a la del asma bronquial.

• La respuesta a los brondilatadores y esteroides esmuy pobre.

• En la bronquiolitis viral existe una infiltraciónmonuclear peribronquiolar, una necrosis de lascélulas epiteliales, un edema de la submucosaprofunda, un incremento de la secreción de mucus y por lo tanto un incremento en la relacionmucina/agua lo cual produce una deshidrataciónrelativa del ASL.

El VSR por incremento de los niveles de la ATPasa, disminuye el ATP extracelular y como consecuencia pérdida de la inhibición del ENac(aumenta la absorción del Na), y disminución de la secreción hacia el exterior del Cl. El agua se moviliza desde el ASL hacia la submucosa conjuntamente con estos electrolitos. Como resultado, mayor deshidratación del ASL y disminución de la altura de la capa mucosa.

Hipotéticamente, en las áreas bronquiolaresseveramente afectadas, el mecanismo protector de la hidratación del ASL se bloquea, por tanto se depleta el contenido de la capa mucosa de agua y se daña también el ASL y la arquitectura epitelial .

La disminución de la altura del PLC, dificulta el MC

• El tratamiento mas adecuado sería la hidratación del ASL y la disminución del edema submucoso, lo cualmejora las propiedades reológicas del mucus (elasticidad y viscosidad) y por lo tanto mejora la MC

• La Solucion Salina Hipertónica pudierateóricamente, revertir algunas de estasanormalidades fisiopatológicas en la bronquiolitisaguda viral.

• In vitro, esta solución incrementa el espesor de la superficie aérea, disminuye el edema epitelial, mejora las propiedades reológicas del mucus y acelera su velocidad de transporte.

• In vivo, la inhalación de solución salina hipertónicaincrementa la velocidad del transporte mucociliar aúnen sujetos normales sin evidencias de deshidratación, hipersecreción mucosa o edema subepitelial.

Otros modos importantes de accion

• La Solución salina hipertónica rompe las uniones iónicas con el gel mucoso, mejora la reología del mucus e incrementa la frecuencia del movimiento mediante la liberación de la prostaglandina E2.

• Eleva la concentración iónica en el mucus y se conforma unamacromolécula mas compacta que pueda expulsarse másfacilmente con la tos.

• La hiperosmolaridad de la superficie del líquido puede liberar mediadores capaces de incrementar la actividad ciliar.

• Absorción de agua y reducción del edema de la mucosa y submucosa

• Inducción de la tos y movimento de las secreciones, mejorando la obstrucción aérea.

ESTUDIOS CLINICOS EN BRONQUILITIS POR VSR

• En tres estudios aleatorios a dobleciegas, (Mandelberg et al., 2003, Sarrell et al.,2002 y Tal et al., 2006) confirmaron la eficacia de la Solución Salina Hipertónica (3%) inhalada, en la mejoría clínica y duración de la hospitalizacion en lactantes con bronquiolitis por VSR.

• Kuzik et al. (2007), publicaron un estudio prospectivo aleatorio a doble ciegas realizado durante 3 años en tres centros, que confirmaron los resultadosanteriores.

• Zhang et al. (2008), (publicado por la base de datos de Cochrane), sugiere que la solución salina hipertónicanebulizada al 3% y utilizada conjuntamente con broncodilatadores es un tratamiento efectivo y seguroen lactantes con bronquiolitis viral.

• Al-Ansari K (2010) y cols. Realizaron un estudio en 187 lactantes con bronquiolitis agudapor VSR.

• Un grupo utilizó Solución Salina Hipertónica en aerosol al 5%, otro grupo al 3% y un tercer gruposolucion salina al 0,9%.

• En los tres grupos se observó mejoría clínica, aunquesuperior en el que utilizó solucion al 5%.

• No se observaron efectos secundarios en ninguno de los grupos.

• Como conclusión señalan que las nebulizaciones con Solución Salina Hipertónica al 5% es segura y puedeser ampliamente utilizada.

CONCLUSIONES

• Las Nebulizaciones con Solución Salina Hipertónica al 3% pueden ser consideradascomo un tratamiento efectivo y seguro en lactantes con bronquiolitis aguda de etiologíaviral.

• En lactantes ligeramente afectados es másconveniente utilizarlas tempranamente, en volumenes relativamente pequeños.

• Deben realizarse otros estudios para confirmar o rechazar estas hipótesis.