brd 10/6-p -...

1

BRD 10/6-P« Evaluation de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au scanner (TEP-TDM au 18FDG) dans le diagnostic de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP)»

Titre abrégé :TIPTEP

Investigateur coordonnateur : Dr Nicolas REGENETPromoteur : CHU de Nantes

2

PlanContexte

Description générale de l’étude

Déroulement de l’étude

Divers (autorisation CPP & Afssaps,e-CRF, monitoring, BPC,contacts à la CPRC)

3

Contexte (1) Les TIPMP :- Tumeurs caractérisées par une prolifération de l’épithélium

canalaire qui sécrète des quantités + ou – abondantes de mucus causant une dilatation des canaux pancréatiques

- Affection initialement bénigne à potentiel malin : Hyperplasie épithéliale papillaire

Dysplasie de bas grade

Dysplasie de haut grade

Carcinome in situ

Carcinome invasif

4

Contexte (2)Indication opératoire (seul traitement curatif des

TIPMP dégénérées) : si patient symptomatique (douleurs abdominales, pancréatite

aiguë, ictère rétentionnel, stéatorrhée, diabète, wirsungorragie)

OU

si risque élevé de malignité révélé par imagerie conventionnelle:- Scanner abdominal- Pancréato-IRM - Echoendoscopie

5

Contexte (3)Problème actuel : Imagerie conventionnelle faiblement

sensible (58 %) et faiblement spécifique (82%)

Ainsi, actuellement ,- Certains patients asymptomatiques sont opérés alors que leur TIPMP est bénigne et qu’ils pourraient justifier d’une résection moins étendue (lourde morbidité des résections étendues) ou d’une simple surveillance

- On laisse peut-être évoluer des TIPMP en stade pré-néoplasique de dégénérescence alors que ces patients justifieraient d’unerésection précoce

6

Contexte (4)Question : L’imagerie par TEP (Tomographie par

Emission de Positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose) couplée au scanner (TEP-TDM) pourrait- elle apporter deséléments supplémentaires dans l’évaluation pré-opératoire de la dégénérescence des TIPMP ?

Principe de cet examen: Détection des tissus tumoraux présentant une hyper consommation du glucose radiomarqué avec un émetteur de positons (fluor 18).Examen TEP combiné à un scanner de repérage anatomique (TDM)

Résultats prometteurs des équipes de Sperti et Baiocchiavec petits effectifs de patients

7

Contexte (5)Volonté de la Clinique de Chirurgie Digestive et

Endocrinienne & du service de médecine nucléairedu CHU de Nantes de réaliser un essai clinique avecun effectif suffisant pour pouvoir répondre à l’objectif principal suivant :

Déterminer la spécificité de la TEP-TDM au 18FDG dansl’évaluation de la malignité des TIPMP chez des patients atteints d’une TIPMP et candidats à une chirurgie, l’examende référence étant l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire

8

PlanContexte




9

Description générale de l’étude (1)

Etude nationale multicentrique (10 centres impliqués)

154 patients* atteints d’une TIPMP avec indication chirurgicale ou pour lesquels on pourra disposer d’uneanalyse anatomo-pathologique des lésions (histologie dela pièce opératoire)

*Spécificité TEP-TDM supposée de 95% (étude de Sperti)Prévalence malignité TIPMP supposée de 50% Précision de 5% de l’intervalle de confiance à 95% de la spécificitéSorties d’étude estimées à 5%

10

Description générale (2) Période de recrutement : 3 ansCentres participants : -- Pr Alain SAUVANET, Hôpital Beaujon, AP-HP-- Pr Christophe MARIETTE, Hôpital Huriez CHRU de Lille-- Pr Patrick PESSAUX, Hôpital HautePierre, CHU de Strasbourg-- Pr Mustapha ADHAM, Hôpital Herriot, Hospices Civils de Lyon-- Pr Antonio SA CUNHA, Maison Haut Lévêque, CHU Bordeaux-- Pr Vincent MOUTARDIER, CHU Nord de Marseille-- Pr Jean-Robert DELPERO, Institut Paoli-Calmettes, Marseille-- Pr Bernard Meunier, Hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes*-- Pr Jean-Marc Regimbeau, CHU Nord d’Amiens-- Dr Nicolas Regenet, CHU Hôtel Dieu de Nantes

- * Le Dr Claire PERY a participé à la rédaction du protocole avant de rejoindre- l’équipe du Pr Meunier au CHU de Rennes

11

Description générale (3) Etude non randomisée

Etude prospective

Durée de suivi par patient : 3 mois.

12

Description générale (4) Objectif principal:

Déterminer la spécificité de la TEP (tomographie par

émissions de positons) au 18-FDG (fluoro-déoxy-glucose)

couplée au scanner (TEP-TDM) dans l’évaluation de la

malignité des TIPMP chez des patients atteints d’une TIPMP

et candidats à une chirurgie, l’examen de référence étant

l’analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire.

13

Description générale (5) Objectif principal (suite):

Les TEP seront interprétées visuellement et de manière

semi- quantitative par les médecins nucléaires des centres

L’examen sera considéré POSITIF s’il existe une fixation

pathologique du traceur définie comme toute fixation

focale ou diffuse supérieure au bruit de fond de la glande

pancréatique.

14

Description générale (6)Objectifs secondaires de l’étude -Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques

-Sensibilité, VPP et précisions diagnostique de la TEP-TDM après une relecture centralisée* avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques

-Concordance des résultats de la TEP-TDM entre les investigateurs et une relecture centralisée*

* Relecture centralisée des TEP-TDM:Premier lecteur :Dr Catherine ANSQUER (service de médecine

nucléaire du CHU de Nantes)et si discordance entre cette évaluation et celle du centre

Second lecteur : Dr Caroline BODET-MILIN (service de médecine nucléaire du CHU de Nantes)

15

Description générale (7)Objectifs secondaires de l’étude (suite)-Spécificité de la TEP-TDM et spécificité de l’imagerie conventionnelle avec comme gold standard les résultats des analyses anatomo-pathologiques.

-Pourcentage de discordances entre l’imagerie conventionnelle et la TEP-TDM

-Nombre de patients pour lesquels des métastases sont détectées avec la TEP-TDM et confirmées par des biopsies et/ou une imagerie conventionnelle ciblée.

-Etude de corrélation du degré de fixation en TEP-TDM au 18-FDG (défini visuellement et par le rapport de fixation SUVmax tumeur/SUV max pancréas) et degré de dégénérescence de l’analyse anatomo-pathologique.

16

Description générale (8)CRITERES D’INCLUSION :- Patient atteint d’une TIPMP avec indication chirurgicale, ou pour

lequel on pourra disposer d’une analyse anatomo-pathologique des lésions (histologie de la pièce opératoire)

- Age > 18 ans

-Si femme en âge de procréer, contraception orale efficaceobligatoire (pour ces femmes : dosage des -hcg plasmatiques à l’inclusion)

- Consentement éclairé signé

- Patient affilié à un régime de sécurité sociale

17

Description générale (9) CRITERES D’EXCLUSION:-TIPMP sans indication opératoire

-Age < 18 ans

-Chirurgie pancréatique ou radiothérapie en zone pancréatique dans les 4 mois précédant la TEP

-Chimiothérapie dans les 2 mois qui précèdent la TEP

-Poussée de pancréatite aiguë dans les 2 mois précédent la TEP-TDM ou 3 mois si pancréatite grave avec coulées de nécrose

-Diabète non équilibré (vérifié par la glycémie et l’HbA1c à l’inclusion) et/ou glycémie à jeun >7 mmol/l avant la TEP-TDM

Pour éviter faux positifs avec TEP-TDM

18

Description générale (10)CRITERES D’EXCLUSION (suite) :

-Femme enceinte, allaitante ou sans moyen de contraception efficace

-Patients présentant des difficultés de suivi (motivation insuffisante,mutation imminente prévue dans une ville où l’étude ne peut être menée,…)

-Patients incapables de donner leur consentement écrit

-Patients claustrophobes

-Patients récusés sur le plan anesthésique

19

PlanContexte




20

Déroulement de l’étude (1)

M-2 J0(Visite inclusion: consultation de Chirurgie et examensbiologiques)

TEP-TDM au 18FDG et interprétation par médecinnucléaire du centre*)

Consentementéclairésigné

ChirurgiePancréatique(au plus tard 1 mois après La TEP-TDM)

M3 (ou<M4)Consultationpost-opératoireavec résultatsanatomo-pathologiques pièce exérèse

En fin d’étude (après dernière visite du dernier patient inclus) : relecture centralisée des TEP-TDM au 18FDG)

Examensd’IMAGERIECONVENTIONNELLE

* Si fixation pathologique 18FDG compatible avec métastases : biopsies et/ou examens complémentaires à réaliser. En cas de confirmation de métastases : annulation chirurgie pancréatique

Délai de 2 mois (3 mois Max)

21

Déroulement de l’étude (2)Entre M-2 et J0 : Examens d’imagerie conventionnelle

(scanner abdominal, pancréato-IRM, écho-endoscopie)Informations devant être notifiées dans le CRF :- Siège et taille de toutes masses tumorales- Dilation canal principal & canaux secondaires- nodules muraux - Bourgeons endolumineux-Calcifications- Sténoses canal principal, - Adénopathies -Envahissement vasculaire-Infiltration graisse péripancréatique-Présence de métastases

22

Déroulement de l’étude (3)Entre M-2 et J0 :

TDM, pancréato-IRM, écho-endoscopie

Pas de signe direct de malignité

Signes directs de malignité (syndrome de masse principalement)

Lésions des canaux secondaires, sans critère péjoratif, patient asymptomatique Hors protocole

Indication pour chirurgie pancréatique

Surveillance

Lésion à risque (atteinte du canal principal)

Lésion douteuse (atteinte du canal principal et des canaux secondaires, nodules) possiblement maligne

Non extirpable

Extirpable

Preuve histologique Hors protocole

Traitement nonchirurgical

23

Déroulement de l’étude(4)J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques

Consultation chirurgicale/visite d’inclusion :- Présentation étude au patient, vérification critères inclusion/excl.

- Recueil consentement éclairé signé

- Notification symptomatologie TIPMP et résultats imagerie conventionnelle dans CRF

IMPERATIVEMENT, faxer la fiche d’inclusion complétée à: - service de médecine nucléaire du centre - CPRC CHU Nantes- Service Dr Regenet CHU Nantes

24

FICHE D’INCLUSION Essai clinique BRD 10/6-PA faxer au CHU de Nantes [Cellule de Promotion de la recherche clinique ET service du Dr Regenet (coordonnateur) : Fax:: 02 53 48 28 36 et 02 40 08 30 36 ] ETau service de médecine nucléaire de votre centre (Mr/Mme…………….. : Fax : _______________) puis ranger dans le CRF

Titre étude : Evaluation de la tomographie par émission de positons au 18 fluoro-déoxy-glucose couplée au scanner (TEP-TD au 18FDG) dans le diagnostic de dégénérescence des tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP)

Date de naissance du patient : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|Jour Mois Année

Première lettre de son nom : |____|

Première lettre de son prénom : |____|

Date de signature du consentement : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|Jour Mois Année

Je confirme que le patient satisfait à tous les critères d’inclusion et d’exclusion

Date d’inclusion : |____|____| |____|____| |____|____|____|____|Jour Mois Année

N° d’inclusion dans le centre: __ __ - ______(N° de centre) (N° d’inclusion incrémenté par ordre chronologique

en commençant par le n°1)Nom de l’investigateur :………………………………

Centre de : ………………………………………………………………...(indiquer ville du centre)

Signature :

25

Déroulement de l’étude (5)J0 (consultation chirurgicale et examens biologiques)

(suite)Examens biologiques obligatoires pour tous les patients :- Glycémie à jeun (doit être <7mmol/l pour permettre l’inclusion)- Dosage HbA1c

Examens biologiques non obligatoires mais qui, si effectués parles centres, sont à recueillir dans les CRF :Amylasémie, lipasémie, dosages sériques C19-9 et ACE

Programmer la visite TEP-TDM :Dans un soucis de rentabilitélogistique (pour le patient) et financière , il est Très recommandé deprogrammer l’examen TEP-TDM en même temps (le même jour) que la visite de consultation avec l’anesthésiste.

26

Déroulement de l’étude (6)Dans le mois suivant l’inclusion : TEP-TDM au18FDG

(Dans un soucis de rentabilité logistique et financière, il estrecommandé d’essayer de programmer la TEP-TDM le même jour que la

-Produit utilisé : 18FDG (Flucis® ou Glucotep®) commandé selon les procédures habituelles de chaque centre

-Vu l’existence d’appareillages TEP-TDM de générations différentes, paramètres d’acquisition et de reconstruction des images = fonction des appareils.

27

Déroulement de l’étude(7)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)Préparation du patient :

-Patient à jeun 6 heures avant l’examen

-Mise en place voie veineuse périphérique au pli du coude

-Glycémie à contrôler avant l’injection du Flucis® (besoin <7mmol/l). (si >7, reprogrammer examen après traitement adapté)

-Activité du 18FDG à injecter adaptée en fonction poids patient et sensibilité caméra TEP

- Faire boire au patient un grand verre d’eau

- Administration du traceur par injection IV

28

Déroulement de l’étude(8)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)Surveillance des réactions secondaires:Patient à surveiller pendant 60 min après injection IV du traceur

Technique d’imagerie:-Images à réaliser 1 heure après l’injection (images couvrant une région allant du cou à la racine des cuisses)

-Temps d’acquisition des images scintigraphiques par la caméra = défini dans chaque centre selon équipement

- Couplage de ces images à un scanner de repérage anatomique pour correction d’atténuation et repérage anatomique des foyers de fixation

29

Déroulement de l’étude(9)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)Analyse des images TEP-TDM:

- Analyse visuelle et semi quantitative par médecin nucléaire ducentre

- Description de tous les foyers pathologiques de fixation en précisant leur LOCALISATION, NOMBRE et INTENSITE

- Sera considéré comme pathologique tout foyer pancréatique supérieur au bruit de fond de l’organe (pancréas) ou tout foyer extra-pancréatique correspondant à un site anormal (non physiologique)

30

Déroulement de l’étude(10)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)Analyse des images TEP-TDM (suite):

- Gradation intensité fixation des foyers pathologiques pancréatiques via comparaison visuelle de l’intensité de la fixation à celle du foie.

But : permettre de différencier des foyers pathologiques d’intensité inférieure ou égale au foie des foyers pathologiques d’intensité supérieure au foie.

31


- Mesure de SUV max niveau lésion pancréatique, glande pancréatique extra-lésionnelle et foie

But : calculer les rapports :- SUV max lésion pancréatique/SUV max pancréas- SUV max lésion pancréatique/SUV max foie

(limitation des biais de mesure des SUV liés à l’utilisation d’appareillage de sensibilités différentes)

32


- Indication nom commercial du 18FDG administré activité de 18FDG injectée poids, taille, glycémie du patient délai entre injection et début acquisition images durée d’acquisition par pas type d’appareillage mode de reconstruction utilisation ou non du temps de vol

33

Déroulement de l’étude(13)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)Sauvegarde des images TEP-TDM:

Sauvegarde des données de reconstruction sur Cdrom* en mode DICOM (avec une hautre préférence pour le mode DICOMDIR) pour permettre la relecture centralisée de l’examen.

Une attention particulière sera portée à ce que les données reconstruites soient normalisées en BQML.

* Les Cdroms vierges seront fournis aux centres par le CHU de Nantes.2 Cdroms anonymisés seront sauvegardés par examen réalisé:

- 1 à conserver dans le classeur investigateur du centre- 1 à envoyer à la CPRC du CHU de Nantes

34

Déroulement de l’étude(14)M1: TEP-TDM au18FDG (suite)

TEP-TDM au 18FDG

Absence de fixation pathologique

Fixation pathologique au niveau du site de TIPMP

Découverte de fixation(s) pathologique(s) compatible(s) avec des métastases

Chirurgie pancréatique + analyse anatomo-pathologique de la pièce

Imagerie conventionnelle ciblée +/- biopsies de ces sites. Si métastases avérées: contre-indication chirurgicale

35

Déroulement de l’étude(15)M2: chirurgie pancréatiqueType de chirurgie (sera à indiquer dans le CRF):-Pancréatectomie caudale (avec ou sans splénectomie)-Pancréatectomie intermédiaire-Pancréatectomie céphalique (avec ou sans conservation duodénale)-Enucléation-Autre geste (à préciser)

Examen extemporané de la tranche de pancréatectomie afin de ne pas laisser en place une lésion cancéreuse

36

Déroulement de l’étude(16)M3: visite de consultation post-opératoire avec

résultats anatomopathologiques pièce exérèsePour chacune des lésions, indication:-Localisation-Taille-Degré de dysplasie (dysplasie légère, dysplasie modérée,

dysplasie de haut grade, carcinome infiltrant)

Scan pour l’e-CRF du compte-rendu anatomopathologique

37

Déroulement de l’étude(17) Biopsies et examens d’imagerie complémentaire

post TEP-TDM au 18FDG si suspicion de métastases- Biopsie(s): Indiquer sur CRF date & localisation biopsie +

résultats anatomopathologiques

- Examens d’imagerie complémentaires : Indiquer sur CRF pour chaque examen, localisation taille et aspect lésion(s)

38

Déroulement de l’étude(18)EI et EIG :EI (Evènement Indésirable) = Toute manifestation nocive chez un patient participant à un essai clinique. Module spécifique dans le CRFSi l’EI est Grave : Compléter en plus le formulaire d’ EIG et le faxer immédiatement à la CPRC(Critères de gravité : décès, mise en jeu pronostic vital,Incapacité ou

invalidité temporaire ou permanente ou anomalie congénitale,Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation, événement jugé par le médecin investigateur comme médicalement important (= nécessite prise en charge pour éviter aggravation vers un des stades ci-dessus))

NB: L’ hospitalisation pour la pancréatectomie à M2 prévue par le protocolen’est pas à déclarer en EIG (sauf si décès)

39

Déroulement de l’étude(19)Critères de sortie/exclusion d’étude-Décès du patient-Retrait du consentement en cours d’étude-Grossesse déclarée après inclusion-Diabète non contrôlé &/ou glycémie à jeun>7mmol/l avant TEP-TDM-Patient ne se présentant pas à son RV de TEP-TDM -Perdu de vue avant obtention données nécessaires-Pathologie intercurrente en cours d’étude nécessitant

radiothérapie en zone pancréatique dans les 4 mois avant TEP-TDM ou chimiothérapie dans les 2 mois avant TEP-TDM

Besoin accord combiné Investigateur ET Promoteur pour toute sortie d’étude

40

Déroulement de l’étude(20)

Possibilité pour le patient de participer simultanémentà d’autres essais cliniques: Oui si ceux-ci n’impliquent pas de modifier les résultats de la TEP-TDM (modification du

métabolisme du glucose)

41

PlanContexte




42

- Par CPP Ouest II d’Angers le 26 octobre 2010- Par l’ AFSSAPS le 22 octobre 2010

Divers (1)Autorisation essai clinique par Afssaps & CPP :

Complétion du CRF électronique :

Codes d’accès spécifiques pour la connexion au e-CRF

Incohérences vérifiées automatiquement – questions immédiates

43

Divers (2)

• Accès aux dossiers médicaux• Armoire fermée à clef:

– CRF– Documents relatifs à l’essai

• Archivage pendant 15ans– Protocole et amendements– Convention de recherche datée et signée– Traitement informatisé des données– Correspondance avec le promoteur– Originaux des consentements des patients– Documents sources de tous les patients

Bonnes pratiques Cliniques Monitoring: risque B (proche de celui des soins usuels)

44

Divers (3)Frais engendrés spécifiquement par l’étude :Côut PET Scan incluant le forfait technique de la machine : -si la machine a réalisé moins de 1000 examens, côut = 1089.54 €-Si la machine a déjà réalisé plus de 1000 examens, côut = 589.54 €

DONC PAS de fiche de remboursement SS à donner au patient

- Forfait ARC par CRF complet : en cours d’élaboration

45

Médecin Pharmacovigilant : Dr Anne CHIFFOLEAU02 53 4 8 28 42 / [email protected]

ARC gestionnaire de l’essai : Monique MARGUERITE02 53 4 8 28 32 / [email protected]

ARC de Monitoring : Pierre PLANEL 02 53 4 8 28 16 / [email protected]

Fax CPRC : 02 53 4 8 28 36

Divers (4) Contacts à la Cellule de Promotion de la Recherche

Clinique du CHU de Nantes