bqca. graciela fernández de la puente
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EMERGENCIAS TOXICOLOGICAS. TOXICOCINETICA. Bqca. Graciela Fernández de la Puente JTP Cátedra de Toxicología y Qca Legal FCEQyN. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Bqca. Graciela Fernndez de la Puente JTP Ctedra de Toxicologa y Qca Legal FCEQyN
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Estudia los procesos LADME en situacin de intoxicacin Liberacin de la forma farmacutica Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin
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LADME
*Liberacin
*Absorcin
*Distribucin
*Metabolismo
*Excrecin
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I.V.I.M.S.C.I.D.
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Intravascular *intraarterial *intravenosa Inhalatoria * alveolos * tracto superior
sublingual Mucosa vaginal nasal ocular Intraperitoneal ( sustancias hidrosolubles) Rectal * inferior * superior Intramuscular Subcutanea OralPercutaneaVas de entrada de xenobiticos ordenadas segn la velocidad de absorcin y distribucin
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ADMINISTRACION ORALABSORCION
SUBLINGUAL
GASTRICA
INTESTINAL
COLONICA
RECTAL
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ADMINISTRACION ORALABSORCION
SUBLINGUALORGANOSDIANAHIGADO
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ADMINISTRACION ORALABSORCION
GASTRICAORGANOSDIANAHIGADO pH Comida ClH
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ADMINISTRACION ORALABSORCION
INTESTINALORGANOSDIANAHIGADO
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ADMINISTRACION ORALABSORCION
RECTALORGANOSDIANAHIGADO?
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Toxicocintica
Exposicin
Vas de exposicin
Fenmenos de la exposicin
Absorcin
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos
Grado de ionizacin
Coeficiente de particin
pKa
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad
Mecanismos de transporte
Pasivo
Activo
Filtracin
Endocitocis
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Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva, placentaria, leche materna y parenteral.
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AbsorcinEstudia el paso de los txicos a travs de las membranas biolgicas hasta llegar a la circulacin.Absorcin respiratoria: Rpida y completaFactores: gran tamao de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).
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Principios de toxicidad por va respiratoria (cont.)Suelen ser muy agudas y graves.Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces.No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin.La toxicidad depender : frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.
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Absorcin cutneaTxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicacin aguda:OrganofosforadosAnilinasDerivados halogenados de los hidrocarburos.Derivados nitrados del bencenoSales de talio
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Absorcin gastrointestinalRuta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.Diversos compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas. El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m2).
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Velocidad de absorcin en el I.DVelocidad de evacuacin gstrica.Peristaltismo intestinal.Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad).Presencia de alimentos.
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Factores fsico - qumicospH del mediopK de la droga
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Absorcin
Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas.
Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso:Pequeo radio atmico o molecular.Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada.Paso de la forma no ionizada.
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Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson Hasselbach
NI/I = 10 pKa-PH (para cidos)
NI/I = 10 PH- pKa (para bases)
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Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)
PH
cido benzoico
% no inoizado
Anilina
% no ionizado
1
2
3
4
5
6
7
99,9
99
90
50
10
1
0,1
0,1
1
10
50
90
99
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Liposolubilidad
Depende del coeficiente de particin (lpido/agua)K=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformoA= x(mg)/ml = C en agua
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Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)
> dificultad
< dificultad
Molculas esfricas
> facilidad
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FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan laspropiedades hidroflicas:
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
-OH; -COOH; -NH2
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Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipoflicas (hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftiloligados a las cadenas alifticas y aromticas.
FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIN (cont.)
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TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN LPIDOS.SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE IONIZACIN.SUSTANCIAS DE PEQUEO TAMAO Y PM 100 200.(4 AMSTRONG).
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Difusin pasivaEs el mecanismo de transporte ms importante en la absorcin de los txicos.La velocidad de difusin se basa en la ley de Fick:Vd= KA (C1-C2)/dK: ctte de difusin
A: superficie de la membrana disponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.d: grosorPeso o tamao molecularFormaGrado de ionizacinLiposolubilidad
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Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de pequeo tamao.Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.(PM menor 100)
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Difusin facilitada
CARACTERISTICASSE REALIZA A FAVOR DE UN GRADIENTE DE CONCENTRACIN.NECESITA DE UN CARRIER.NO NECESITA DE ENERGA.
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Transporte activo
CARACTERISTICAS:FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIN.REQUIEREN DE CARRIERSE NECESITA ENERGA. (ATP)
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Endocitosis
CARACTERISTICAS:EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.Ejs.: vitaminas A,D,E
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Distribucin
Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)Muchas se unen a la albmina y otras, las liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.(almacenamiento plasmtico).Slo la fraccin libre se une a los receptores.La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.Tambin influye el coeficiente de particin L/A.El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentracin y tamao de la molcula.
En resumen, la salida de las drogas del torrente sanguneo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregacin ( unin a macromolculas proteicas la reduce).Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del txico al tejido: pues el pH, slo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los rganos.Decir tambin que la estructura histolgica cerebral reduce drsticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tamao, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua.OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICIN DE LOS BARBITRICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P.
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Modelo bicompartimental : Compartimiento Central :Sangre y rganos muy perfundidos :Corazn, pulmn, hgado, rin Compartimiento Perifrico : piel, grasa msculo, mdula sea
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Acumulacin selectiva de los txicos
Organoclorados y solventes polares
Tejido nervioso y adiposo
Plomo y flor
Huesos
Arsnico
Uas y pelo
Mercurio
Rin
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Parmetros farmacocinticos relacionados con la distribucinVolumen aparente de distribucin
Cantidad de frmacoVd = Concentracin plasmtica
D fVd = Cp 0
Volumen realCaractersticas fsico-qumicas del frmacoPlama 3 LLIC 12 LAIC 40 LPeso del individuo% agua corporal/Kg peso (65% adulto, 85% RN)Unin a protenas plasmticasUnin a tejidos
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Biotransformacin
Transformacin de los xenobiticos en el organismo, resultando en otro(s) productos.El objetivo es transformar los compuestos en ms polares, lo cual facilitara su eliminacin.Se puede llevar en varios rganos: piel, intestino, rin, pulmn, hgado.Biotransformacin mediante mecanismos enzimticos localizados especialmente en lo microsomas hepticos, con la importante participacin de los citocromos.
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Biotransformacin
Sustancia
Puede eliminarse sin alteracin.ProtxicosExperimentar transformaciones que faciliten la eliminacin.Experimenten modificaciones estructurales que aumenten o disminuyan su cualidad txica
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Fases de la biotransformacin
Fase 1: Compuesto txico puede convertirse en uno menos txico o en otro ms txico que el original. Las reacciones qumicas incluyen: oxidacin, reduccin e hidrlisis.
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Oxidacin
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Reduccin
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Hidrlisis
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Biotransformacin
Fase 2Son reacciones de conjugacin.Se unen covalentemente al compuesto: cido glucurnico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos.Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.
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In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction. A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions. As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation). Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate.
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Metabolitos
El proceso de metabolizacin tiene inters toxicolgico:1.Se puede engendrar una sustancia ms txica.Ej . Insecticidas organofosforados.Explica el mecanismo patognico y es de aplicacin al Dx y Tx de la intoxicacin.Ej. Alcohol, superoxidacin etc.
Poner reaccin del paratin oxidado a paraoxon.
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Excrecin
Vas de excrecin: rin, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna.Pulmones: gases y lquidos voltiles.Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromticas.Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas.Orina, sudor, lgrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.
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Excrecin Renal
Filtracin glomerular:Condiciones para el filtrado: tamao molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasarn o sern resorbidas.Secrecin tubular: Paso de numerosas drogas cidas y bsicas por mecanismo de transporte activo.Reabsorcin:Se produce en los tbulos, por mecanismo de difusin pasiva o transporte activo.
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Otras vas de excrecin
Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo.Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).Saliva.Lgrimas.Pelo.Semen
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EXCRECION DE FARMACOS
VIA DE EXCRECION RENALF-P FFFOrinaFF-TFiltracinglomerularReabsorcintubular Secrecintubular pH
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EXCRECION DE FARMACOS
VIA DE EXCRECION DIGESTIVA:
CIRCULO ENTERO-HEPATICOF MF-Glucur M-GlucurGlucuronidasaF-GM-GF-GM-GF GM G
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Parmetros FC relacionados con la absorcinBiodisponibilidadFraccin de absorcin biodisponible AUCev Div /(peso Cliv )f = AUCiv Dev /(peso Clev )Cantidad absorbida = D fConstante de velocidad de absorcin (Ka)rea bajo la curva (ABC)TmaxCmaxSemivida de absorcin (t1/2a = 0,693/Ka)
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D: dosis administrada D.f : cantidad de frmaco absorbida F : farmaco libre FP : frmaco unido a protenas Fex : frmaco excretado Mex : metabolito excretado M :metabolito activo libre MP : metabolto activo unido a protenasHablar de la membrana de los pulmones queHablar de las diferencias entre membranas de estmago e intestino
Biodisponibilidad: la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica.Velocidad de absorcin: nmero de molculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo. Depende de Ka y del nmero de molculas que se encuentre en disolucin en el lugar de absorcin.Ka: Probabilidad que tiene una molcula del frmaco de absorberse en la unidad de tiempo.ABC: es un parmetro que indica el grado o la intensidad de absorcin que se consigue tras la administracin de un medicamento. Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curva que se obtiene al representar las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo.La fraccin de absorcin biodisponible (f) es la fraccin de la dosis administrada que llega a la circulacin sistmica en una forma inalterada, y se obtiene dividiendo el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extra-vascular (AUCev ) por la obtenida por va intravenosa (AUCiv ), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada va y el aclaramiento (Cl) del individuo.Tmax: tiempo necesario para llegar a la mxima concentracin plasmticaCmax: Concentracin mxima plasmtica que se alcaza tras la administracin de un medicamentoLa semivida de absorcin (t1/2a ) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorcin.