botulinum toxins – cause of botulism and systemic diseases?

33
Review Botulinum Toxins ^ Cause of Botulism and Systemic Diseases? H. Bo« hnel* and F. Gessler Institute of Tropical Animal Health, Georg-August-University, Kellnerweg 6, 37077 Go« ttingen, Germany *Correspondence: E-mail [email protected] Bo« hnel, H. and Gessler, F., 2005. Botulinum toxins ^ cause of botulism and systemic diseases? Veterinary Reseach Communications, 29(4), 313^345 ABSTRACT Toxins of Clostridium botulinum (types A^G) are known as `neurotoxins', causing the clinically well- known picture of £accid muscular paralysis. The molecular biological background is the blocking of acetylcholine secretion in neuromuscular junctions by enzymatic cleavage of molecules forming the machinery of exocytosis. Two `non-neurotoxins' (types C2, C3) are produced by some strains of C. botulinum types C and D. These a¡ect the cytoskeleton by ribosylating actin ¢laments. All these toxins are used as cell biological tools for the study of speci¢c actions and e¡ects in di¡erent eukaryotic cells. Pharmaceutical and molecular biological research has shown their in£uence on several crucial organs (or cell cultures thereof) of humans and animals (brain and spinal cord, cerebellum, hippocampus, hypophysis, pancreas, adrenal glands, salivary glands and others). Under natural conditions, botulinum toxins may pass the intestinal barrier and circulate in the bloodstream for a certain time. Carriers occurring naturally in food, such as wheat germ agglutinin, digitonin or saponin, and bacterial toxins such as streptolysin O, perfringolysins, C2 toxin or botulinolysin may also form pores in cell walls. They facilitate the entry of botulinum toxins into cells that may not have natural binding receptors. It is concluded that in vivo actions of di¡erent botulinum toxins after their entry into the organism may contribute to the onset of di¡erent diseases of hitherto cryptogenic origin. Some examples are given and future problems are discussed. Keywords: botulinum toxin, botulism, Clostridium botulinum, systemic disease Abbreviations: BoNT, botulinum neurotoxins; BoT, botulinum toxins; DIG, digitonin; SAP, saponins; SLO, streptolysin O; WGA, wheat germ agglutinin BASICS The species Clostridium botulinum comprises a group of di¡erent spore-forming anaerobic bacteria which are characterized by their metabolic capacity to produce highly lethal exotoxins. At least seven types of botulinum neurotoxins (BoNT) are known (A, B, C1, D, E, F, G). There are some reports of mixed types: two toxins in one bacterium, or moieties of di¡erent toxins in one molecule (for review see Cato et al., 1986; Smith and Sugiyama, Veterinary Research Communications, 29 (2005) 313^345 # 2005 Springer. Printed in the Netherlands 313

Upload: h-boehnel

Post on 06-Aug-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

������

������ ����� � ���� �� ������ ��� �����������������

�� ��� ��� ��� � ��������������� � ���� �� ������ ������� ������������������������ ���������� �� �� ����! �������� �������"#��������$�� �% &����� �'�����(��$�)$�

��� ���� �� ��� ������� �� ����� �������� ������ � ����� �� ������� ��� �������� ��������� *���������+���� � #������ ������� ������ ! � "�

#�$%&#'%

%����� �� #������$��� '�������� (��)�� #��* ��� +��,� �� -�����������.� ������/ ��� ������� ,�0+��,� )������ �� 1����� ������� )�������� %�� ������� ����/��� ���+/����� �� ��� ���+��/ ������������� ��������� �� ������������ 2�������� �� ��3������ ���4�/� �� ������� ������/ ������������ �� ����������� %,� -���0�����������. (��)�� '�� ' * ��� )������� �� ���� ������� �� #)'�������� ��)�� ' ��� 5� %���� �6��� ��� �����+����� �� ����������/ ����� 7������� # ����� ��������� ���� �� �� ����/��� ���� ��� ��� ����� �� �)���7� ������� ��� �6���� �� ��6����� ��+������� ����8������������ ��� ������� ����/��� �������� ��� ���,� ����� ��1����� �� ��4��� ������ ��/���(�� �� ������� �������* �� ������ ��� ������ (����� ��� �)��� ����� ��������� ��))����)�����)�)������ )�������� ������ /����� ���4��� /���� ��� ������*� 9���� ������ ����������� �������������� ��� )��� ��� ��������� ������� ��� �������� �� ��� ���������� ��� � ������� ����� '���������������/ ������� �� ����� ���� �� ,���� /��� �//������� ��/������ �� ��)����� ��� �������� ���������� �� ����)������ :� )������/������� '� ����� �� ����������� ��� ��� ���� )���� �� �� ,��� %������������ ��� ����� �� �������� ������ ���� ��� ���� ��� ��� ��4� ������ ������/ ����)����� ;� ���������� ���� �� ���� ������� �� ��6����� �������� ������ ����� ����� ����� ���� ��� ��/����� ������������� �� ��� ����� �� ��6����� �������� �� �������� ���)��/���� ���/��� $��� ����)�� ��� /�4�� ��������� )������ ��� ����������

������$�% �������� ������ �������� #������$��� '��������� �������� �������

�''����������% ��<%� �������� �����������= ��%� �������� ������= 5;�� ��/������= $#8� ��)�����=$>:� ����)������ := ?�#� ,���� /��� �//������

�#$;'$

%�� �)����� #������$��� '�������� ���)����� � /���) �� ��6����� �)���0������/��������� �������� ,���� ��� ����������3�� �� ����� �������� ��)����� �� )��������/�� ���� ����������

#� ���� ��4�� ��)�� �� �������� ����������� (��<%* ��� +��,� (#� �� '!� 5� @� ��*� %���� ��� ���� ��)���� �� ����� ��)��A �,� ������ �� ��� ���������� �� �������� ����6����� ������ �� ��� ������ (��� ��4��, ��� '��� �� ���� !BCD= $���� ��� $�/������

*��������� +����� � #������ ������� �B (����* ! � "�� ���� $)���/��� 8������ �� ��� <���������

!

Page 2: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

!BCC*� ��<% ���+ ��� ���������� �� ����������� �� ������������ 2�������� ��)��������� ���4�/� �� �� ���� $<#&@ ������� (��� ��4��,� ��� >�/�� �� ���� ��� =$3�� ��� '�������� ��� *� '���/�� �� ��� ��)������� �� ���������������� /���� ������������� ��� ����� �� ,� (E��/ �� ���� !BBF= ���� �� ���� ����*�

$��� ������� �� #) '�������� ��)�� ' ��� 5 )������ �,� -���0�����������.� '� ���' (�������� ��� G����� !B�B= #+������ �� ���� !BCD���� !BCF*� '� �� � ������ ������'� ��� ' ����� �� �,� ��6����� ������� ����� (:/��� �� ���� !BC!� !BC"= G��������� ���� !BB *� '� �� ����/��3�� �� -�����. ��� �� ��� ���� �����7�� �� �������������������� (:����� �� ���� !BC"*� ,������ ��� ��� �� ' �� � 4������� ������ �� ���������� ;� �� ����� ��������� �� �� -�����3���.� ;� ���� ��4��,� ���� ����������� ���'� ��� ' ��� �������� �� �� �������� ������ (��%*�

��<% ��� �� ��� ,�0+��,� ������ )������ �� ������� )������� �� ������ ��������� (-�������.*� ,���� �� ���� �� ��� �������� ���/������ ��� �� ��� ������������� ('5'� !BBC*� :���� �6����� ������ )���� ��������� �� ��� 7��� ���������7��� ������������ (H������ !C��* (��/� -��� �����.*� ,��� ���������� �� ���)��� ���� ����� ��/�/��� ����0�6����� �����/� ���� ,��� ��� ���� ������ ���)���� ��4������ �������+� (E��3�� �� ���� !BF"*� '� �� ���� ��� ����� ����� /�����0)�/� �������+��� ��� ������ ��������� �����������0�+� )���������� �� ���� 4����� (:����� ������ !BC�= :������ !BC ���= :����� ��� 5����)��� !BCF* ��� ���������/�� ��������� �� ��� ��/� ($��)���� !BC�= @����� �� ���� !BB�� !BBD� !BBF*� ' �4�� ��� ������������ �6��� �� ����� )��� ��� (G���� �� ���� !BBB*�

%�� �������� ������/� �� ������� �� ���� )�������/ �� ,���� ��% ��� ����)������� ������� ��� ����� $���� !BDF� ���������������� ��4� ���� ��������� �� ,������% ��� )������� ������ ��� ��������� ����� (��� �������� ������ �������* (&�������� 8���+���� !BDF= G����� ��� #����� !BFD*� ;� ,�� ���,� ���� ��<% ��)� # �� ����������� ����� ��� ��� )�������� ����� ��� ������ )������� �)������ ��� ��������� +����� (G5'H* ��� �� ���� ��� �� ����� (8��+ ��� $��)���� ��� *� ��% �������/�� �� �� �������� 4�� ��� ���������� �� ��� ������������ 2��������� &��� ������� ,���� �������� �� ���������� ��4� ���� ��)������ # ����� ����� ��� ���������� ����� �� ������� )��������

%���� ��� ��)���� ���� ��% ��� ����� ��)�� �� ������ ������� ����� ���� 1�����)�������� �� /����� ��)���� ��� E��3�� �� ��� (!BF"*� $���� ��� $�/����� (!BCC*�H���+ ��� :������ (!BB"*= ��� ������ ������ ����� ��� #���� ��� '��� (!BFB*���� ��� �� ��� (���!�*= ��� �I���� /���� ���+���� ��� %����� �� ��� (!B� *� ������ �� ���(!BBB*= ��� ��� 4������ ������� �� ����� ��� ��� ��� �� ��� (���!�*� #� ,� �� �������������� 2��������� ��% ������/ ����� ��4� ���� ��������� �� ��� ������ ���4���������� ��)����� �� ��� ��))����)�� ��� �������� �� ,� �� �� ��� ������� ������(���+ ��� 5��� !BCF= $��)���� !BCB= >� ��� $��/�� !BBC*� ;� �� )������ �� �������)�������)��� �����/���� ������� �� ��% �� ��� ��))����)�� (>��� �� ���� !BBC*��������� ��� ����/��� (����* )���� ��� ���� ��% ��� ���������� ���� ��� ������������� ��� ������� ����� ������ ��� ���� ������� ��)��� )�������/ ��������� ����/�� �������� �4�� ����� ���� 4���������� ���)������� �+�� ���)����� ��� �, )���������������� (����)���)�����* �4�� �� ,� �� ��)�������� ,��� �������������� ����������� ����������� �� ������� )������� ($��)���� !BC�= '��� �� ���� !BBB*� %������ ��� ��)��� �� )��� ��������� ����������� �� ��� �����/ ������ ���)��� ,��� ��)�

!"

Page 3: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

� ������� �� ������ (G��3 �� ���� ��� *� # /����� ���)��� �� ������� �� ���������� �� � )��������� ��������� �� ��+ ���� (G���� �� ���� ��� *�

;� !BC!� ��<% ,��� ���������� �� �����)����� �/��� �� ����� ���������� ($�����!BC!*� $����I���� )���������� �� ��<% ��������� (-����������4�����.* �� I������6����� �������� ��� �������� (��� G�� ����� ��� ������� ����= ���� �� ���� ����*���,�4��� ���)�������� ��� ��4���� ��������� ����� �� ��+�� ���� ������� (H������� *�

;� ������ ��������� 4������ ������ ��� ������ ��������� �� ��� ���� �) �� ,��+������ �)��+� �� ������ ( ���/��� !BCF*= �� ������� ��<% ��� ��� �� ����� �� ������������� ��� ��4��� ���� ($���� ��� $�/������ !BCC= G���� �� ���� ��� *� �����/������ ��� ����� �� ����� �� ��/ �� ,��+� ����� �)��+� �� ����� ���� (H���+ ���:������� !BB"*� %�� �����)����� �����)������� �������� �� ��<% �� ��� ��������� ����0��)������� ����/ ��/ ��� ��)� # (���0��� �� ����������� ! ����*� ���,�� ����)�� '!� �� ��� @ ,��� ���0�4�� ���� �!�� ��� ��� ���C ����� ���)����4��( ���� �� ���� ��� �*�

;� �������� ��� ����������� �� ��� ����� ���)��� ,�� ���������� �� ����/����4������ ($���� ��� $�/������ !BCC*� &����� ��)���� ���, ���� ����������������� �� �������� �� ��<% ������ �� ������� ����)���= ��, �)����� �� ��� ���4�������� ,� ��+� �4�� ����� ���������� ��,�4�� ����� B� ���� (��<% ��)� #* �� F (��)� * �� � ���� (��)� @* ��� )����� ���4�� ��+� �� ����� ���/��� ��������� ��� ��� �)�������� ��������� ( ���� �� ���� ��� �= G������ �� ���� ��� *�

G:>@'9>#& �;:>:�;'#> &@$@#&'� 9$;<� �:%9>;<9G %:J;<$ #$%::>$

;������4� )��������/��� �������� ��� ��4���� ���� ���������� �� )�������� ���+������� �� ������� �� ����� �� 4������ ��)�� �� ������� � ��� $<#&@ )�������� �����/� ���� I�������� ������ �����,���� (��� ��4��,� ��� ���+ ��� $������!BBF= E��� ��� <������� !BB"= ������ �� ���� ����*� 5�6����� �������� �� $<#&@�������� ���� �� $<#80� � $<#80�� �� $<#80�B� ��� ����� �� ���� ��/��� ������� �������/ ������ )������ ��� �������)������ ��� (&�4��������� �� ���� !BBD=?��/ �� ���� !BBF= >�/�� �� ���� ��� *� %���� $<#&@ )������� ��� ��2�� �����������/���� ��<% ��� ���� �� � ����/��� ��� �� ���������/ ��� �������� ���������(>��/�� ��� ���� !BBC= >����� ����*� '� ��� ' ������ �6��� ���� ��� ��� �������� �� ��� &�� ����� �� #580����������/ ��� ����� 7������ ��� ��� ���� ���������� ��� ���������� )�������� (<���� �� ���� ����= ��� ��4��, ��� #+������ ���?�/���� !BCB= $����� �� ���� !BB"= #+������ �� ���� ����= ?��� ��� #+������� ���!=����� �� ���� ���� ���*�

;� /������ ���� ����� �������� ,�� ��4����� ��� ��������� ,��� ��� ������ ��������� -�������. ��� ��������� ����� ���������� ��� )��������� ���� ������� ��������/��%� )������� ������� �� ������ ��� ���� (����)� �� ���� ������ '� �����*� ��/�� ������//�� ����� )�������� �� ���� ���� ��� �������� �� �//��4��� ������ �������� ��������� ������� )�������� ;� ����� ���� ��% ���� )�� � ������ )������/��� ��� ������������ ,��� ���������� ��� �� ����������

!�

Page 4: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%�� /�� �� ���� ��4��, ,�� �� ���)�� ������ �� )���������� �4����� �� �� ������4� ���� )�������� ����� )��������/��� �� ����� ����/��� ������/� ��� ������/�� ��)��� ���0������� �6���� �� ��%�

8���������� �� ��� ������ ���� ��� ��� ,�� �����)����� ������ �� ������ ������� ������ ����� ��� ��+��/ �6����4� ��% ����)����� ����7���� �� ���2�/����� �� )���0������/ ��2�4����� %�� )���0������/ ���������� ���� (��� ������4�� �������� ����*�� ��� ������� ��� ���� G��� �� ���� ��� ������� ��������/ )�������� ?���� /����//������� ���� ���I����� ����� ��� �� ����� ��� ��� �� ,����� ��� ��� ��/���������� ��������� ��������� )������� ��� ���� ����� )����� %��� ���)������/�� ��) �� �������� ��� )���������� �� ��� ��������� ,� ��� ������� ��� �)��+� ����/�� �������� ,���� �))������ ������ �� ��� �))�� /�������������� ������ ��� ����������� ��� ����/��� ����4��� �� ��� ���� (?��/ �� ���� !BBC= ?��3 �� ���� ���!=?���� �� ���� ����= ����� �� ���� ����*� $���)������ : �� )������� �� ���� ������� ��>����7�� /���) # �0��������� ����)�������� ;� ��� ����� ��������� ��� /����������/� ������������� ������� ��������/ !� ��� ;� ��� �����+ � ,��� 4������ �� ���(���+�� �� ���� !BC�*� 5�/������ �� ��������� ,����� ��� ����� �� ,�������� ���������$�)����� ��� � ��)� �� /������� ,���� ����������� �� )����� :���� ���������� ���� ���)�)������������� (��� ��4��, ��� '���6 �� ���� ����*� )������/����� (� ����� �� #)����������* ��� ����������� (� �����//������ �� #) '��������* ($�+��� �� ���� !BBC*��))������ ��4� ��� ���� ���� �� ������� ����/���� ��� ��� �� )������ ����������� ���������� �� ��� ���������� ��� ��� )�������� ��� ��������� ,� ��� ����4����� (������� !BB�= $��������������� �� ���� ����*� $��)�������� �0����� ��&� ���� ��� ��� ���������� ��� ��� �� )������ (���+�� �� ���� !BBD*� '� �� � �����������= ��� )��� ('�0;;* ����� ������� �� �)�� ������ ���������� ������/ ��� �����)��� ('�0;* �� ���4���� ��� �� �������� ������� ($����� �� ���� !BB"= $���� �� ��������* �� �� ��) ����� )������� ���� �� ' ����� �� �4������ ��� ��������� �������(����� �� ���� !BBC= <���� �� ���� !BBB= ����� �� ���� �����= ��� ��4��, ��� ����� �� ���������= ��� �+�� �� ���� ��� *�

$�������� ��� ������� �� ��<% ��� �)�� �� ������������� �� )������ �����3�������� ����4� �/�� ����� �� ��� ���������� �������� %����� ��� )����������� ��� �4�� ,������ �)���7� ������/ ����)���� ����� ���������� �� ��/ ���� ��� �,������������� �������� ,��� �, �K���� ($���� ��� G���/� !BB�*�

%���� ��/�����/ ��% ������ ,��� ������)�������� �������2������ �� /������������)����� ��� ,��� ������� ���� ���� ��4��, �� ,� �� ' ������ )������� �� #)��������

:L@&L;@?

%�� �6���� �� ��<% �� ���������� �� ��� ������ ���� ����� �� ������������2�������� �� �������� ������ ��� ���,� �� %���� ; �� ;;; (������� ��� ��� ��/������������� ��� ��� ��/���� ��� ���0������� ��� ���0��������� ��� ��� ��/���*�#���� � ��)�� �� ��<%,��� ���� �� � 4������ �� )������ ��� ��������� �� ��������� )��)�������� �������/ ����� ,���� ��� ��������� ��������� �� ��� �6��� ������������� ('������+ �� ���� ����*� $������3��/� �� �� )������ ���� ��<% ���

!D

Page 5: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;

@6�

����

������

��-����������.�����

���

������������

������

�����)�

���

���/�

��

��������

�����

MM

MM

MMM

M:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

�����

$���

)�����

��G��

��#

5�����

�#�������

���

���

������

�����,

���(!BF

C*'�������������

����

)�����

�������

�)�/

#5�����

�N�������

���

?��

��������

�G������

�+�(!BF

D*'�������������

����

)�����

��&��

#5�����

�#�������

������

)������

#�������

�5��

(!BC

C*��

������������0��

����

������

����

'���������

)�����

��&��

5�#

5�����

���������

O��

���+

����

��(!BB

"*'���������

)�����

��&��

#��

�@5�����

�'��

)�����4�����

��/��

����)����

>��

��$��/

�(!BB

C*$�

��)�����

��&��

#�#

�5�����

�$�

�������

<�2��

�����(!B

BB*

$���

)�����

��&��

�5�����

�<����

����

���

H��

����

���(��

��*

$������

�����������

&��

#��

5�����

�5�)

�����������

���/I

������

���(��

��*

8���

���

��8���

�������

&��

@5�����

��0���

�������)

������()����

*O��

�����

���(��

��*

<��

������

;�������

����

&��

5�

5�����

�@6�

����

��'��

P��/�

���

/Q��

�������

���(!B

BB*

8���

���)�

������

���

&��

5�

5�����

�&����/���

�������/

��(/�������*

�����������

������

�()����

*�

@6�

����

'��

P��/�

���/

Q��

�����(���

�*'�������

'�������/���

�����

G��

��'

5�����

�8��4������

���)

�)�������

)�����

�������

���������

�������

����

>����

�����(!B

BF*

'�������/���

�����

&��

#��

�'!�

5�����

�;���������

���4�+

�������������

����

�����(��

� �*

@�

��))�

���)�

�<��4�

����

����

&��

���

#5�����

�#�������

���

<�+

�4��

���(!B

CB*

@�����

���������

�����

&��

��

5�����

�$�

��)���

��4��

L����

�����

���(!B

BB*

#���������

�'��4�/

���

����

)���4�����

@�����

���������

�����

&��

#�'

5�����

�@��

0���

������

�������/

L����

�����

���(!B

BB*

#���������

@�����

���

��

G��

��#

5�����

�&����

����

���

���

4������

����������

���(!B

BB*

������

�����

����

�;�

)�����

�����

���

/����

���

�����

�������

!F

Page 6: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;(���

�����

�*

��������

�����

MM

MMM

MMM

:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

8�������

���

&��

��

5�����

�&����

�����)��

��4�����

��)�

��0

>� ����

����

���(!B

BB*

����

)���

#G

8#����)������

/����

���

<������

���

&��

'5�����

�5�,

���/��������

�)���7��#�#

��������

�N���+

(���

!*����

�������

@�����

���)�

������

������

�&��

#5�����

� ������)�

�������

��������

5��

��I�

���

���(��

��*

$���

)�����

��&��

'!�

@�

5�����

�'������

�����

$��/��

����

���(��

� *

@�����

���������

����

&��

@�

���+

��/����

�����/�

�$���

�+��

���(��

� *

����

��������

$)���

����

$)���

����

������

G��

��#

5�����

����+

������

�������

������

���/�+�

�����(!B

C�*

@�����

����)���

����

���

G��

��#�'

5�����

�������

���/����

���

?���������

���(!B

BD*

$)���

����

���

G��

��#�@

5�����

�������

H�����

�<���

(���

!*8�

�������

����

�����

���

&��

#��

�'�

5�����

�$�

������

�8

?���

�����(��

��*

����

/��/

��������

�8�

�������

����

�����

���

&��

#5�����

���������

8��+�����

���(��

��*

����

/��/

��������

�#��

����

������

������

'��

#5������

�5�6����

�7���/)�

������

G�����>�)

�3��

���(!B

B"*

G����

������

&��

#5������

����

��)

��/�

����

���

��+�)�

���

E��/

�����(!B

BF*

�����

��0���������0/���

0������

)�)�����

� ��

��)

��/�

����

���

������

���������

���������

�����

�,�0

��/�

����

���

���������+����

G����

������

&��

#5������

����

��)

��/�

����

���

���

,��

���

���

���(��

��*

��/�

����

���

)���

�������

��/���

������

�����/���

�����

'��

���/��/

���

�����

�0)�/

#5�����

�;���������

������

)���

����

��������

�������

�����(��

� *

!C

Page 7: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;(���

������*

��������

�����

MMM

MMM

MM

:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

#����

0#�������)������

�����

P&��

#5������

�<��������

��������

#/�

�����

���(!B

BD*

��)�

)�����

��

#�%0��

G��

��#�#

�5������

�#��

������������)�

����

����

�#/�

�����

���(!B

BF*

#�������)������

����

&��

$>

:�

����,��

����

���

E����������

���(!B

BF*

;�����

������

<����������

������

���

&��

#5������

�<��������

��������

#/�

�����

���(!B

BD*

��)�

)�����

<����0

<���������������

�4�����

����

&��

#�

5;�

�L���)

������

5����

�������

��(!BB

�*��

)�)�

����

�R���������

���

���������S��������

���=

�R����

��6

����

� 5������������,���

�������

)���������

,���

?�#

(,��

��/���

�//������*=$>

:(����)

������:*=5;�

(��/���

���*=$

#8(��)

����*

�>�/��

�����

� #����

������

����

����2������

�#���4����

���������������

!B

Page 8: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;;

@6�

����

������

��-���

�������.�����

���

������������

����

���������)�

���

���/�

��

��������

�����

MMM

MMM

MM

:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

8���

����

�;%

&��

���

#�@

$>:

��

;�����

$���

���

���(!B

B�*

�������

8���

������

�0����;<$0!

&��

�$>

:�

�;�����

&�/�33�

�����(!B

B�*

8���

������

�������

&��

'!�

#�

$>:

��

;�����

?��

���

�����(!B

BD*

�;%

0%!�

���

����

'!�

@�'

!�$>

:�

;�����

>��

/��

���(!B

BF*

�;%

0%!�

���

����

#�

?�#

��

;�����

'��

����+��

���(��

��*

�;%

���

����

@$>

:�

;�����

���

��0�

��)�

����

���(��

��*

�%'D

G��

��@

5�����

���������

O��

�����

���(��

�!*

#�����

/��

��'����

�K����

����

���

��4

���

55�����

�'������

�����

H��/�

����

��(!BC

�*G������

���

��4

���

#��

�55�����

�'������

�����

H��/�

�(!BC

D*'����

�K����

��4

���

#�#

�$>

:�

�'������

�����

$�����

���

���(!B

CB*

'����

�K����

��4

���

#�@

�#� �

�� �@�

5;�

��

'������

�����

���������

���(!B

CB*

8'!�

&��

#�#

�5;�

�<����

����

���

G�;��

����

�5��

(!BB

�*8'

!�&��

#5�����

�<����

����

���

$���

���

�G���

/(!BB

�*8'

!�&��

��

5������

�<��������

�������

8�)���

�����(!B

B�*

��

Page 9: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;;

(���

������*

��������

�����

MM

MM

MM

MM

:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

8'!�

&��

#5;5

�'������

�����

$���

�3�+

����

��(!BB

D*'����

�K����

��4

���

#��

5������

�'������

�����

#5;�

�'������

�����

>�,

����

���

���(!B

BD*

'����

�K����

��4

���

'!�

5� �@�

5;�

�'������

�����

����

������/�

���(!BB

D*'����

�K����

��4

���

#5;�

��

'������

�����

��������3

�����(!B

BF*

8'!�

&��

#�@

5��������

�<����

����

���

�����

���

���(��

��*

(�*8'

!�&��

#�

?�#

��

<����

����

���(��

��*�/

�����

(���*

'��

����

+��

���(��

��*

(��*$�

0$O�O

���

��#

(���*�$

'������

�&��

8'!�

&��

@5�����

��0#

�)������

<�+

����+�

�����(��

�!*

8������

8���

���������

���

&��

�5�������

�#�����

$>:

�2���

0O����/�+�

�����(!B

BD�!

BBC*

�R����������

�����������S��������

���=

�R����

��6

����

� 5������������,���

�������

)���������

,���

?�#

(,����

/���

�//������*=$>

:(����)������:*=5;�

(��/���

���*=$

#8(��)

����*

�#���4����

���������������

� >�/��

�����

�5���4���4���

�0������

��/������

� G����

�����

�����)

���

�!

Page 10: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;;;

@6�

����

������

��-����������.�����

���

������������

��6�

����

���0������

���

���

�0����

���������)�

���

���/�

��

��������

�����

MMM

MM

MM

M:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

8������

8���

���������

���

&��

�5�������

�#�����

�2���

0O����/�+�

�����

$>:

(!BB

D�!B

BC*

����

@�����������

���

��#

�5�����

�������/

��������������

�2���/���

���(��

��*

<���

���

���

G��

���

/��

�������

�0)�/

#5�����

�#)�

)�����

&��

�������

���(��

�!*

>��

/�@��

������

���

&��

�5������

�&����

����

������

�������

$���

��3����

���(!B

B�*

�������

��������

H�����

G5'H

'��

���

@$>

:�

�%�������������

��������/

#)�

����

�����(!B

BD*

G5'H

'��

���

@$>

:�

�%����������

�������/

>��

�/��

���(!B

BC*

;���

����

����

���

����/

&��

#�@

5������

��

P0#

%8�

�����

��2����

���(��

�!*

����

���

9����

�����

���

8������)�

������

������

������

�0)�/

#5�����

�@������������)��

��G��H��

3����

���(!B

C�*

���

���

�����

$)������3

�����

��#�'

�@�

$>:

��

$)���

����������������

%����

�����(��

��*

L��

��������

$���

��������

�����

�0)�/�

#5�����

�<������

������������

�����

���$)

��3��

(!BF

*���

��

9�����

G��

�������

&��

#5�����

�G��

������

����4

������3�

�����(��

� *

9������

��������

#����

����4���������

�����

�0)�/

#5�����

�<��������

���������������������

G�������

���(��

�!*

������

���������

��/�

����

�;���

�������

���������

9������

���������

$��)�

������

4�����

���������

�����

�0)�/

#5�����

�<���)

���)

�����

G�������

���(��

��*

4���

��4�

������

;��������

�����

@��

������

���

�����

�0)�/

#�

5�����

�������/

����

��������

��

�2���/���

���(��

��*

G����4��

�����

�0)�/

#�

5�����

�������/

�������4��

��

Page 11: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;;;(���

�����

�*

��������

�����

MMM

MMM

MM

:�/��

'���)

������

�:��/��

%�)�

;�)�

�@6�

��

&������

��

;��

���/

�����

$���

����������

�����

�0)�/

#5������

�$���

��������

�������/��������

�G��H��

3����

���(!B

C�*

;���������

$���

����������

�����

�0)�/

�5������

�'��

����������)��

���� T�U���

���

:/����

����(���

�*#��

�����/��

���

����

��������

&��

#5������

�$���

��������

����������/��

G��H��

3����

���(!B

C�*

������

������

;����)����

���

G����)��)

�������

&��

���

#5�����

�#�������

���()������

)�������

;���+�

,���

���(��

��*

���4�����

����*

�$�

������

�8(���/�����

���4���

���/

*

��

������

% 0>!

G��

���

$>:

��

%���

����������

�>9%"(������0

%��������

��(!BB

D*���)��

��4�

/��

�������

�)�����*�

/��

�������

�)�������4

���

�R����������

�����������S��������

���=

�R����

��6

����

� 5������������,���

�������

)���������

,���

?�#

(,����

/���

�//������*=$>

:(����)������:*=5;�

(��/���

���*=$

#8(��)

����*

�/��

�����

�#���4����

���������������

� 8��/�����������,���

����

�//������

�#����

������

��������2������

Page 12: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

�����)����� ���������� ���� ��� ����� ���� ������� ����� ������ ����������� %����������� ��������/ ���������� ��� ����� )�������S������� ��� )��4��� �� ��)��������� ��� ��4����� ���4�� ������������ �� �������� ��������� $���)������ : ������)�������� �� #) ���������� ������ ���� ��) �� �4������ ��� ������������������ ;� ��� ������ ���4��� ������ �� ��� ��� ����� ��� ������4� �������� ������)���� ��� ��%� ��)����� �� ��� ��))����)�� ��� ��� ��������� �����/� ������)��+� �� ������ ��� ��� )���������� ���� ������ ��� �� ���������� (���+ ��� 5���!BCF*� ;� ��4��� ����� �� ,�� ���,� ���� �)���7� ��)�� �� /��/������� ���������������� �� ��<% ($����/���� �� ���� !BB *� %�� ������ �� ����� ,��� '� ������6�����/ ����� 7������ �� ��� �� �+����� �� ��6����� ��/��� �� �� ������� ��� /�4���� %��� ;L� $)���7� ������� �� ' ����� ��� ���)��� �� %��� L�

#����/� �� ������������/ �� ��� ���������� ��������/ ����� �����4������ ������� �����)���� ����� ��� ��K����� ���� �� ��//��� ��1������ �� ������ ���������:,��/ �� ������������ �� �)��� �� ���� �4��4��,� ��� ���)��� ����� ������ �����)�������4�= ��� ������� �� �� ��������� �� ������ )������/��� ��� ������ ����0���+�� #�� )����������� �� ��/������ ��������� ��)������ �� ���� ��� ��� /�����������������/� ��� ������ ��� ���)� �� ���� ��4��,�

%���� �� � ,��� ���/� ���,��� ���)��� ��� )����� ���+�/� �� ����������� %���6���� �� ������ ������� ��� �� ��6����� ���� ����� �� �� ������ (?������� �� ����!BBD*� #� ���,� �� %��� ; �� ;;;� ��<% ��� ��������� ,��� ���� )������/������������ ��,�4��� ��� �6���� �� ��6����� ����� ��)�� �� ��6����� ��/��� �� ��6���������� �)����� ��� ������ ������ �� ���)���� �������� <�� �4��� ��)� �� ��<%,�)������ ��� ���� )������/��� ������ �� ���� ����� ��� �� ��6����� �6���� �� ��<%�%�)� � ���������� ������ ������/ �� �I��� ���4�� ,������ ��)� 'S5 ������ �������� ���4����� �� ����� (H���+ ��� :������� !BB"*� %�)� #,� ������ ��� ���������)���� �� ���4��� �4��)��������� �� ������ ,��� ��2����� ������� ���� ������4��� /���� (@��� �� ���� ��� *� ;�2������ �� ��)� # ���� ��� ��� ������� ����� ,����, ��6����� �6���� ��������/ �� ��� ���������������� (G��H��3�� �� ���� !BC�* ��������4����� ($���� �� ���� ��� *� ,������ ��� ������� �� ��<% ��)� ' ��� �������� ���I���� ��������� �� ����� (H���+ ��� :������� !BC"= G���� �� ���� ��� *�

����� )������� ��� ���� -���)���. �������� ��� ,� ����)��� �� ��� ������ ���4��������� )����������� %�� ���� )�������� �� ���� ��4��,� ��,�4��� ��� ��K����� ���������� ��� ���4��� �����)��� ;� ��� ���,��/� ���������� ��1������ �� ��% ����6����� ��/�� ������� ��� /�4�� �� ����)���

#������ ��$ ���������� ������� �������

;� ��� ������ ���4��� ������� ������ �� ����������� �� ������������ ��/�� �����+��� #���� �����)���� �� ��� ����� ���� ��� ��������� ������ ��� ������ ���4�� ����6����� 7���� ������/ ��)�)�� ��� ������ )�)��� 8���)���� ���4�� ��� �6����� �����7��� ������/ ���)������� �� ������� ������ (����+�,� ��� H�������� !BFB= �����0��� �� ���� !BCC= >�4������ �� ���� ��� *� ;� �� )�������� ���� ���+�/� �� ��/�� ���������� )�������� ��� �� ' ��/�� ���������� �� ��4��� ����� ������/��� �������� ($������� ���� ����*� G������� ���������� ��� �� ����4����� �� ������ ��� ��1��������

�"

Page 13: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;L

@6�

�����

������

��'�����������

���

�����

7��

������

������+�����

����6�

����

��/�

��

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

@�����

@�����

���

'���+��

5�����

�&��

����/�)

�����

&�������

���(!B

CF*

8�������

�;%0%!�

���

���

��������

5�����

�;�����

>����

��(!BB

"*)�

��������

����

#����

�/��

��O0!

G��

��5�����

�;�������

���������������

'��

������

�����(!B

B�*

'����

�K����

��4

���

5�����

�5�����������

�����7��

����

������

�����(!B

BB*

8'!�

&��

5�����

�$�

���0����

�����������

/0����

G�������

���(!B

CB*

��������

����

������

����������

����

4����

@��

������

���

8�/

5�����

�'��

�/��

������������)�

��/

��$���

�������

���(��

�!*

����������/�

)����

������

��������

���

#��

����

��>

����

��5�����

�5���

������

���

�����

�����(!B

BB*

����

@�����������

���

������

������

4����

5�����

�'��

�/���

�//�����������

�����

��/

$�/���

��H�3

�+�(!B

B�*

����������)

)��)

�����

�<�����)

���

&��

5�����

�;���������

��)�

�/������������

��������

#0G

����

����

���(!B

CF*

����

���������4

�����

<�����)

���

���

��5�����

����+�/���

��/�����

������

��������

<��/�

�����

���(!B

CC*

:�)���

������

<�����)

���

���

���

5�/����

����

������

�����

���������

<��/�

�����

���(!B

CB*

<�����)

���

���

��5�����

�;�������

��������������)��

���

�������/����

���(!B

B!*

<�����)

���

���

��5�����

�G��

�7�����

���

�����

�+�����

E���

�����(!B

B *

<�����)

���

���

��5�����

�8�

���������

���

���3���������

?��

3�0$��������

���(!B

BF*

����

���

��5�����

����+�/���

��)�����������

G���

����

���(!B

B!*

����

���

��5�����

�;���������

��@)�������

���4����

G���

����

���(!B

B"*

����

���)�����������

����

���

��5�����

�8��4��

������

��������

��7��

������

�����

G���

����

���(!B

B�*

��

Page 14: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;L

(���

�����

�*

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

&�>0�� 0��

!&��

5�����

�5�/����

����

������

����

����

/����

8��)

�����

���(!B

BC*

���)�

��/

����������

������

�����

���������

���������

����

���

��5�����

����+��/��/�

������)

�)�����

G���

����

�������

(!BB

B*8������

���

��5�����

�#��

����

����

�����

�������

7��

���

#+��������

���(!B

CD�*

C'O%:$:

>$B

���,

��+

>��

)�����

������

$"B

G��

��5�����

�;���

�������

#580�����������

#+��������

���(!B

CD�*

>��

)���

����

G��

��5�����

�&��

����/��

�������

�������

����4

�����

L������

����

�����(!B

B�*

�?0:

0>�!

�����4���4���

��

8��/������

G����)�

�/��

G��

��5�����

�;���������

��)���

��)�

�������

�������

�E����

���(!B

BD*

)��/������

����4

���>B�

BG��

��5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*

G��

����/��

� ����������

���

��5�����

�'��

�/���

���)�

��/

�����)

����/�����

�&V�

��40E�����

���8�

������

G��

7��������

(!BB

D*

>��

/�@��

������

���

&��

���

5�����

�:��

�������

�����

@��

�����

���(!B

B�*

@��

������

���

&��

���

5�����

�5�����������

���

��)��

������

�����

@��

�����

���(!B

BD*

�����������

����

@��

������

���

&��

���

5�����

�;����������1

�������

��������

����

����

@��

�����

���(!B

BF*

���������

#4��

���)

������

&��

5�����

�;�������

��)�

��)�

�����

���������

&�����

���(!B

BB*

��)�

;;���

#�������

�������

8�/

5�����

�;�������

��)���

�������

$�����)��

���(!B

B!*

���

>�4��

>�4��

���

&��

���

5�����

�;���

�������

#580������������

����

�����

#+��������

���(!B

CD�*

�������

4��������

�������

��)

��������

&��

5�����

�'��

����

������

���

�/��

�������

����

�&����

���

���(!B

B!*

#:

&��

5�����

�5���)

)�����

����

�����7��

����

?��/���

�����(!B

B!*

9

�D

Page 15: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@;L

(���

������*

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

H�����

L���

�����

���

+��

5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*��H0�!S?;0�

���

����

5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*&H!

&��

���

5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*L���

�����

���

+��

5�����

�;���

�������

�������������

�)��

�����

����

�����(��

�!*

���������

����

��

;��������

;��������

���

G��

��5�����

�#����

��������

1���

��������������������

:������

��:��

/���(!BC

"*(��

����*

��1�

��������

4���

��������

�)���

����

��

;��������"�

F���

��5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*

8�������

��G������

G��

��5�����

�;���������

������

�����/���

��������

�?��

�����(!B

BF*

�����������������

���)��

�������

����

��������

����

�����/���

��������

��������

���

��

������

% 0>!

G��

��5�����

�5�)

���

���3�������

�����

7��

����

$���

����

���(!B

BC*

#�����

>

���

��5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*9�����

��>

����

��5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*:4���

'�:0H

!���

����

5�����

�&��

����/��

���

:��������

��(!BC

"*

�R����������

�����������S��������

���=

�R����

��6

����

� 5������������,���

�����

�F

Page 16: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@L

@6�

�����

������

��' ����������

���

�����

7��

������

������+�����

����6�

����

��/�

��

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

$)���

����

5�������

�/�

�/��

�'���+

�8���

�������

�������

���/��,��

��

�������

���(��

� *

;���

����

:����

�������

�����

�0)�/

5�����

�'��

������

)�7�����

���

��������

������

H�����

�����(��

��*

Q��

�/��

���(��

� *

8�������

#����

����

&��

5;�

�#�����

H����

���

���(��

��*

#����

�/��

��'����

�K����

��4

���

5�����

�;�����4

����/��

&��

��/�

���

/������

�����(!B

BB*

8'!�

&��

5�����

�5���)

)�����

����

�����

������

7�����

'��

����

�����(!B

CB*

����

4����

�9L@'

���

��5�����

�;���

�������

�)�)

�����

��))�

�������

���(��

��*

����

���/

�)��

����

��@��

������

���

���

��5�����

�8��4��

������

��,���/��������

�<:$

@��

�����(��

�!*

����������

$���

����������

&��

5�����

�&����

����

��#�/

;;����

�����)�������

�� ��

�+����

�����(��

�!*

���

���������

����������

�)������0!

#�����

�)������

���

8�/

5�����

�5���������

,��

��������

>��

��������

�(���

�*#�����

����

������

��

��4

���

5�����

�#%8������

H��

�����

���(��

�!*

#�����

����

������

��

G��

��5�����

�;�������

������

�����<

:������

���

>��

����

���(��

��*

����������������

���

�1�

,�GL@'

���

��5�����

�;���������

��;>

0C����

���4������

$�����

��������

�����(��

�!*

)���

�������

<�����)

�����

9L@'

���

��5�����

�%��������

������

�/�����

�������

$����

�����(��

��*

)������3������

���

���;;

7��

�������

������

���

����/

�������)�

��)�

��������

>��

/���)

0����

��5�����

�8��4��

������

����

���������

7���

����

�����

��,

����

���(��

�!*

#��,���

#��,��

����

��0�

�������

&��

5�����

�&����

�����6����

#���

���(��

��*

�C

Page 17: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@L(���

�����

�*

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

����

8������

���

��$>

:�

%����

���0����

����//��/�����

<�����+

���

���(��

�!*

8������

���

��5�����

�8��4������

��)�����

����4

�����

&��3����

���(��

��*

8������

���

��5�����

����+�/���

���)

�����

/�&��3����

�@����(���

�*

>��

)�����

������

<;�

%

G��

��5�����

�5���)

)�����

����

�����������

7�����

'��

����

�����(!B

CB*

����

���/

�)��

����

��

8�������

��G������

&��

$>:

����+�/���

���������

$��4����

���(!B

BB*

>�4��

#:

&��

5�����

�5���)

)�����

����

����7

����

���

?��/���

�����(!B

B!*

9

����

���/

�)��

���

GG

!&��

�;���������

��)���

��)�

�������

�����

;���

�����

���(!B

BB*

GG

!&��

5�����

����+�/���

����

��������/�����

�O�����+

���

���(!B

BB*

$�����

���

&��

$#8

�;���������

�����)��

����

�4��

��2���

5�$

����

�����(��

��*

��)

��������

&��

5�����

����+

����/�

��4���/�

������

�4��

;+��

���

���(��

� *

��/���

�����

H�����

L���

�����

���

+��

5�����

�5���)

)�����

����

�����������

7�����

'��

����

�����(!B

CB*

����

���/

�)��

����

��G5'H

'��

���

5�����

������

7��������

�����

H��

�����

���(��

��*

>>'08H!

5�����

� �

0���

�������)

��+��

#��

�������

���(��

���

$���

��������

�)�)

�����

�B

Page 18: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

%#�>@L(���

�����

�*

:�/��

'���)

������

�:��/��

;�)�

��@6�

��

&������

��

;���������

;��������

����

����������

&��

���

5�����

�&����

��)�

��)�

��)���5

����4

���G�������

���(��

�!*

;@'0D

&��

5�����

�&��������

������/�����

�&��

�����(��

�!*

'���

�%�B

���

���

��5�����

����+�/���

����

�����4�����

������

#����

���

���(��

��*

:4���

�����

���

���

&��

5�����

�&����

�����4�4�

�����6�

����������

$�����

�����(��

� *

@��

��������

5������

���

���

��5�����

�>�����

�����������

7���

����

������

$���+�

,���

���(��

������

���/

�)��

�����

��������

������

���/��,��

%��)�

������

���

��5�����

�;���������

����/������

$���+�

,���

���(��

��*

G��

����/��

�G' 0F

���

��5�����

�@��

����������/

������)���

����4

�����

$���

���(��

�!*

��

������

% 0>!

G��

��$#

8�

;���

�������

�>9%!��

��>9%"

4����

����/�

���

���(!B

BD*

����

��������(��

����

���)��

��4�

/��

���

����

�)������*

�R����������

�����������S��������

���=

�R����

��6

����

� 5������������,���

�������

)���������

,���

$>:

(����)

������:*=5;�

(��/���

���*=$

#8(��)

����*

Page 19: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

��� ��� ��� �� �6����� �� ��% (��� >�/�� �� ���� ��� *� %���� ��� �4�� �� ��������6���� ��� �� �����/���� ������� �� ��� ������ ���4��� ������ ���� ��� ����� ���)����� ��� ��������� ������� (?��/��� �� ���� !BFD= #����� ��� 5�� !BCC= G�����>�)�3 �� ���� !BB"= ������ ��� &�2�� !BBD*� &����� ������� ���,�� ���� ���������� �������� ��� �������������/�� )���,��� ��� ��� �� )������� ����/�� �� ����������������4������� ��������������� ��������� ������)��4� ��� ������ ��������� (8��0��� ��� Q������ ����*� %�� )������ ������� �� � ���+�/� �� ��� ���)������� ���4��������� ������ �� )��������� ��,�4�� (G������� �� ���� ���"*� ;� ����� �� 4�������������� �6����� ��,� �))��� ���� ��� ���� �� ,��� ������� ��/������= ��� ,������� )������� � �����/� �������� �� ��� ������ ��� ����� (�� $��,�/����+� )�������������������*� $��� ������ ��� ������ ,������ ��� ��4����� ��� ��4����������� ������ ���, � ���//����/ /��� ���� �� ��6����� ���� ������� )�������� %�������� �� � ���������� ���,��� ��% �6���� �� ��� )������� ��� ��/����4� ��)����������� �� � ��+��/ ����������0�������� �� �� ��)����� ��� ��)� ;; �������� (��,��� ��� =$���� �� ���� ��� *�

&����� ������� ������

5���/� �� ��� ������� ���4��� ������ �� ��� /�� �� ��% ��� ��1����� ���������������� ��� ��������� ����������� ��������������� ��� ������ ��� ��1��������)��������� ;� )��������� ���� ����+�� /������� ��� )������� ��� �� �6������ ������������ ��� ������)����� ��� �� ���� (��� ��4��, ��� ������� ��� �����*� #����/���� �)���7� �� ��%� � ����� )�����/� �� ��������� ������)����� �� ��)������3��(Q�))� �� ���� !BBC= E������� ���!*� ��% ��/�� �4�� �� ���)������ �+� ����� ���������������� �� �� ��������� ,��� ���� ����� �� ������ ( ���/�� �� ���� ����*� �� ��� ���������� ��)������3�� ��� ��� ������ ������� ����� (����� !BBC*�

&�$� ���� ����$�� �� � �� ��� ����

5������� ��������� �����)���� �� ��������� ���/�� �� � ,�0+��,� ��� ,�0����������3�� ������ ������������� (L���+ �� ���� ����*� #���� � ��)����� �������0����� ��������� ,��� ���� ������� ��� �� ������ �� �� ���������� �� ��%� �������/ �����)�������� �� � ������ ���� ,����� ��� ������ ���4��� ������ ��� ��� ��������)������� �� �������� (@�I���� ��� G������ ��� *�

;� � ��� )���)����4� ����� �� ����� ������ �������� ����� �� #) '�������� ,�������� �� ��� ����� �� ���� ��� �� 74� )������� ,��� ��������� :�� �� !� ������� ,��������������� �,� ,��� )�����4� ��� ��<% ��� ����� ��� �������� ����� ($���3� H��� /������ ��� ���� ��)������� ����� ���!*� &����� ������� ���,�� �� ��������� ����������������� )���������� �� ��)� ;; �������� �4������ ��+�� ,��� ��/����4� ��)�������(G������ ���!= $���� �� ���� ��� = ��,��� ��� * ��� �� �6��� �� ��/� /����� ��������� �������4� ������ (@4��� �� ���� ��� *�

!

Page 20: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

+���������� ��� �

;� ��� 7��� ������)����� '� ,�� ���,� �� ����� ��/ ������ �� ������ %��� �� ���� �������� ������ �� ,� (:����� �� ���� !BC�= $��)���� !BC�= :������ !BC ���= :����� ���5����)��� !BCF= $���� ��� $�/������ !BCC= @����� �� ���� !BB�� !BBD� !BBF*� %��)������� �)������� ��� ��� �� �� ����� )��� ��� ��<% ,������ ����������� �� ������ (8��+ ��� $��)���� ��� *� '� ����� ��� ����� �������/ �� �)������ ���� ���������������/ ��� ����� �� ����� ������� #�)������� )�������� ��� �� )������� �� ������/�� ��� ������ �����/ �� � ������ ��������� ��� ���� ��� ��� ������

������� ��� �� �� ��$��� ��������

&������ ��4��/ ����� �������� �� ��4��� )������ ��������� ��� ������ ��4������ ����� ������ ��� ���I����� ���� �� ����� �� 4������ �������� %��� ���� �� ��� ��������� ������� ������ ��� ���� ��))�� ��� ���+�/� �� ������� ������� (G������� ���� ���!� ����*� &������ �������� �������� �� ��6����� ��)�� �� ��<% (%���� ������ ����*� ������� ���4�4� �� /������� ��� �� ��� �4��� ($����� �� ���� ��� * ������������ ������ ���/��,�� ($���+�,� �� ���� ����*� ���� ��������� ,��� ' ���������� �� �� ��)������� ��� ������� ��������� ��<% ��)� � ��� ��4� �� ��1����� ��������� ����������� �� ������ (E��3�� �� ���� !BF"= G��3 �� ���� ��� * �� �� ,�� ��)������� � ����0�6��� �� ��<% ��)� # ��������� (8�)�����+��+�� �� ���� ����*� $����������� ���)���� ,��� �����4�� �� � ������ ,�� ���,�� ���������� �/����� ��<%��)�� # ��� � (��)������� ����*� %�� ��1����� �� '� �� 7�������� (&V���40E�������� 8�������� !BBD*� ��/����� ,��� ������� ������� �� ��� ���� �)������� ������ ������� �� �� ��������� ������ �� ����� �� ��������� %���� �� ��� ��)��� �� �� ����������0��������� �������� ,��� )��������� �� ��<% ��)� � (��� ��� �� ���� ���"*� ,������ ������� �� �4������ ��� �������� �� ����� ���� ��� ���� ���� ��� ��+ (G���� �� ���� ��� *�

-���$ ���� ��$ '���$ �������

.���� ������� %���� �� ��)� �4������ ���� ���� ��� ��� �6����� �� ��%� ,��� ������ ��/���4� �6��� �� )��/�������� (��� %���� ;;; �� L*� '���/�� �� ����������)���/� �� ��������� ��� ($�������� �� ���� ���!*� ������������� �� '� ����������/���� ��� ���� ($�����) �� ���� !BB!*� ��� ������� ���� )������� ��� �� ��������� ��� ��������� �� ������� ��/���4� 2�/��� 4��� )�������� ������ ��������($��,�/����+� ���"* ��� ���� ������ �+�� ��)�/��������� (G� #���/��� )�������������������*�

������� ��$ ��/�������� �0� ������ $�������� 8 ��� ��������� �������� �� ��������0����� ,������ ������������ ������� ������ +��� �� ����4���� '� ��/������ ����1������ �� ��� �))����� ��������� (>��/ �� ���� ��� *� '� ����� �� ��)����� �� ��1���������� ��/������ �������� ��� ����� ��� ���, �� ��������������� ���,��� ������ ����������������� ������� (��� %��� ;L*�

Page 21: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

1��������������$� ���� ������ ������ <����0������0��������� ������������ ��� �����//���� �� ��% (������4�+� ��� �� &��� !BBD= G�2�� ��� H���/��� ����= ��� ��4��,��� #��� �� ���� ���!*� # �����/���� ��1����� ��� ���� ��� ���� �� ��� ������ ������ ����% ��2����� ���� ������ ����/�� ��� )������/� �� ������)�����/ �����������(G����� >�)�3 �� ���� !BB"= E��/ �� ���� !BBF= ���� �� ���� ����*�

%���� ��� ��)���� �� -����7���. �6���� �� ��%A ������� @)���������� 4����)����������� ,�� ��������� �� '�� ' ������ �� �4��� �������� �� ���� ������ �����/�� �� ���)������� �������� 4���� 7������ �� ����� ������ (��)0�* ��� (G������� ���� !BB"= ��,�� �� ���� ���!= G�'���� ��� ������� ��� *� ' ��� ��4� ����7����6���� �� ��������� ����+�� (>���� �� ���� ����* ��� ��� ������ ��� ��4���4����� ������� ��� ��� ��)����� ��� (����� �� ���� !BBB= ;������ �� ���� !BBB= O�����+� ������ !BBB* ��� ����� �4����� ������ ��� ($�,��� �� ���� ����*� <�/���4� ��/������ ����/��������� �� �4�� ��� ��� ����� ��� �� ��2���� ����� ��� �)��� ���� ��� ���+���� ' (;+��� �� ���� ��� = ������� �� ���� ��� *� 5����������� �� �������)������ ��� �����/��� ��� �� �6����� �� ��% (��� >�/�� �� ���� ��� *�

#����/�� ����� ������ ����������� ����� �������������� �� ���� ��� ��� �� ����/� �� �����/ ���� �� ��� ��)����� )��������/��� ������ ��� �, ��% ���������0����� ��� ��� ��6��� �����/� ��� ���������� ������� (����6 ��� '���� !BF�*� ����������� �)��+� �� ����� �4�� ,��+� �� �4�� ������ ���� ��� �� ���)������6����� ������ )�������� ;� ,�� ��� � ��/ ���� ����)��� ���� �� ������� �� ��������������� �/����� ��% ,��� �� �� ������ �� ��� )�����)���� ���� ��� ����� �4� ,���,�� ���� ��� ����/���� �4�� %�� ������������� �� ���������� ����� ���������������� (:����� �� ���� !BFB* ��� �� 4������ ������� (��� ��� �� ���� ���!�* ������������� 4��� �, ����� �� ��% �� ��4� ������ �� ��� ���� ������� ,������ ��4���� ��������������

%���� ��� �� ��)���� �� ��� ������ �6���� �� �, ����� �� ��% ��� ��/0���������)���� �� �4����� ��/0���� �������� �� ��� ���� ���,� ��� ����� ���������/�������������� ���������� �� ������ (���� �� ���� ��� *�

:����+

��� !BBF �� ��� ��� ��������� �����4�� ����� ! ��� ���)�� ��� ������� �������?� ������ ��� ��� )������� �� �������� ����������� ��� �������� ����� �� ���)�� �������S������ ��� ��/��� ��������/ �� ������������ ��������� ('5'� !BCC*� #����!��� �������+� �� ����� ,��� ���7����= BDD ,��� )�����4�� ��� �� ��������� �F���� ��� �� �������3�� �� �4����� ����������� %���� ,�� �� �������� ���� D� ����� ��!BBB �� CF �� ��� � #�������/ �� 4��������� )������������� ��� ������� ��� ������� ��������)���� �4� (��� ��� ��� ������� ��� *� ��� ��C ����� ������ BD ,���)�����4� ��� !" ���� ��� �� �������3��� $�4��� ����� �� ���/����� ������� ��� ����������� ,��� �������� ����� �� �������� ;� ����� ����� ,��� ���)��/���� ���/������� �� ����� �� ����)� �������� �� �������� ���)��/���� ������/��� �������������������� ��� ����� ����������� �� ������ )������� ������ 4����� �� ������� ��������� ��� ������ ����� �� � )������ ,��� �������� ,������ ,� ����� ��� )������� ����% �� ��� )�������. ������ ;� B ��� �� "B �))������ ������ �������� �� ���� ,������

Page 22: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

��4���� ������ ���)����� ��% �� �������� ����� �� #) '�������� (74� �������3�� ������������* ,��� ����� �� ��� ������ (��)������� ������*� ���� ��� �6���� �� ��%��4� ���� ��)������ �� ���)��/���� )�����/��� ��� ������ ����/�� ���� �� ��4������ ������� �� ����� (��� ��� �� ���� ���!�* ��� �I���� /���� ���+���� �� ������(%����� �� ���� !B� = ������ �� ���� !BBB= ��� ��� �� ���� ��� *�

;� �� /������ ����)��� ���� ����� ���+ ,� �������� ,��� ���������/ ������ ��)����/���� G��� ���������� ���� ��� ������ �� �� ����7��� ��� ��� ��������� ����������� ��� ������� ���4� ���� �� �������� �)���� ��� �4�� ������ (8�)�6 ���#�/����� !BB�= ��� ��� ��� >���� ����= ��� ��� �� ���� ����= ��� ���� ����*� '����0I������ ��� 4������� �)������/ �� ��������� #) '�������� �� ��� ��4�������� ,���� �� )������ �������/ �������� )�)�������� ?���� ��� ���� ��� ������ ������� ,������ ,� �������� ��� ����� ���+� G����� ,���� ����/����� )�������� �� ,�����/�������� ����� ��� ���� �� ���)��/ /������ ��� �������/ )������� ���� ���������)��� � ������ �� ����� ��� ����� ������ ����� ��� �� ��� �������

������ ��� ������ �� �������0����/��� �������� �������� ���� ��%� ���� �����0����� ��� ���0����������� ��1����� ���������� ��� ��� ���������� �+����� ����+������� ��� ��� ��� �������� �� ������� ����)����� �������� ���������� %����/0���� ������ ���� -�������. ��/�� ��� �� ��)���� �� 1����� )������� �� 4�������������� ��� ��� /����� ������������/ ��� �� �� ��������� �� -��6����� ��������)�������� �� ��� �������� �������.� %�� ���������/ ������� �� ����0�)���7� ���S���������� ���� ��+��,� ��)�� �� #) '�������� �� ��� ��4�������� ,� �������� ������� ������ ��� ��)�� �� �������� �� ��������� �� ������ ��� ������� #������������������ �� ������ ��� ��� �� #) '�������� �� ��� ���������� �� ��� ������� ������������� ��, ����� ����/����� ������� ���� �� �� ����� �� ������ ��� ��)��� �� #)'�������� �� ����� ��� ����� ������

&@ @&@<'@$

#���� &�� ����� 5�>� ��� '����� <�� ���!� .�� ������������������ �� ���� 4�� !� (#������� 8����� $��5��/�*

#/����� �� G�2�W � ��� &��30G������� ��� '����� E�G�� '�����4�� #�� G����� E� ��� ����� E�� !BBD�@�)������� �� ����)������0���������� )������ $<#80�� �� ��������� �������� )�������� ����&������� 2������ � #��� -������� ��� �!� �B

#/����� �� ������� >�� G�2�W � ��� G����� E�� ������ E� ��� ����� E�� !BBF� &�/����� ��������� ����)����� �� #�%0�� ��������� ��� ����� ����������� ,��� �������� ���������� ��)� # �/�� ������2������ � -������ �� #��������� � �� �D�����D��C

#+������� H� ��� ?�/���� #�� !BCB� #580����������� �� ����� �� ��������� ������� 2������ � #��� -�������!"�� ! C��! CF

#+������� H�� #�+�������� %�� $������/� �� ��� E�+���� H���� !BCD�� #580����������� �� )����� ����� ���������� '� ������ &������� 2������ � -�� ��������� !�!� !���!D�

#+������� H�� ��� ������ G�� :������ ;�� %������� $�� E�+���� H��� ��� ���������� @�� !BCD�� ��������'� ����� #580���������� ������ 1������ #��� B�� B�

#+������� H�� ?���� 9� ��� '����,�� ��$�� !BCF� #������$��� '�������� ��)� ' )������� � ��4� #580����������������� �������� ���� �������� '� ������ 3&-4 5������� �!�� !�B�!!

#+������� H�� $������� �� ��� E���� ;�� ����� &�� �%8���� �� ���/��� �� �������� )������ ������� -������ ��#��������� #$!� "�!�"�D

#0G������� �#�� :������ ;� ��� ������ G���� !BCF� �������� '� ����� )���������� ����4����� �� ���������)�� �������� 3&-4 5������� �!�� "��""

"

Page 23: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

#�� $�$�� >�������� &�@�� >��� E�� &�/���� &�#� ��� ������/� E�E�� ����� $��6���� ����/�� �� ����������,�� ������ ����� ���� ����� �� 2������ � .���������� �$#� 'FB��'C�!

#�������� &�E�� &��� '�E� ��� 8�)�6� G�&�� ����� @4������ ��� &�� )������ ��/������ �� ���� �������)������ �� ��������� ��$��� �������������� %$� !BBD����D

#)������ ��� '������� G����?���������� $�?�� 5����)��� ��&� ��� G����4� H�@�� !BBD� &��������������� ������������ �� $>:0)��������3�� G5'H ���� ��������� �� �� <$ 0��)������ ������ ���������,��� ��� �)��� ������� �� G5'H ���� &6-7 2������� !%� !"F!�!"C!

#����� $�$� ��� '���� E�� !BFB� %�� ������ �)������ �� ������ �������� +����� � ��� ����� ,�������� !�D!"�D�"

#������ #�'� ��� 5��� E�:�� !BCC� '���������3����� �� ��� ���������� ������ �� �������� ���������� ��)�# �� ��� ������ �� ��4��� ������������ ���� ��� �������0������� ����)�������� 2������ � 1���� ���������� %"� !C�C�!C!D

#������ $�� &�4��� '�� &����/���� $�� 4�� �������� $�� ������ G�� �������� @�� >��4��� '�� H���)������ G��#����� %�� G����� G�� G������ E� ��� ���)���� '�� ����� %�� �0+�� �������� +����� ��������� $%;�F! ����������� ������ �����)�� #�� �� +����� �� ��� "CFB�"CC

���������� '�� ���3� &�� ������ ��� #+������� H�� ������� G� ��� 8�)�6� G�&�� ���!� ;���������� ��#������$��� '�������� '� ����� ,��� �)�� ������ ��������� ��� L��� ���� ���������� �� �������������� �� �����I���� ��� ������ ���)����� �� ����� ��� ������������ �� ����� 3�4&- 2������� !%�!D�C�!DD�

�����2��� #�� >�� ��� #�������� @�#� ��� $��,���3� E���� ���!� &�� �� $<#80� �� ���K�+��/ �� �P0#%8��� �� ������� ����� ������� �������/ ���� ���� ����� �� 2������ � .��������� ��$ #���.���������� �$"� 'FF��'FC!

������ ��� �������� �� :���+� '�� E���� ;� ��� #+������� H�� !BBC� %�� <0������� )��� �� ��� ��3������)����� '�;� �� ��� ������ #������$��� '�������� '� ����� ��������� ,��� ��� ������/ ���)�����'�;; ��� ��������� �� � ������� ������ ��� ��� #580����������/ ' 0�+� ������ ������ ��� ���� ��$��������� ��� ! D"�! DB

������ ��� H��/��� G�� #+������� H� ��� H��3�� L�� !BBB� #������$��� '�������� '� ����� ����� ��������� ������� ��� ����4����� �� ) "���� +����� ��� �����0' )���)������ �� ��>� ���� ��� ���� ��$��������� � � ��C ���B�

������ ��� ��� �+��� 5� ��� #+������� H�� ������ %�� �)��+� ��������� �� ��������� ����� #580����������/ ������ � �� ���4��� ������ ��� ������ )������� ��� )��)�)���� ���/�� 1������4 ����$�'���8� �� ���� � .����� ������ #��� ��!��!�

������ ��� &�����/� &�� ���3� G� ��� #+������� H�� ������ %�� ������ #������$��� '�������� '� ����� �� �)������ ���4��� ������� 2������ � -������ �� #��������� � � ��F"���C!

������� G� ��� &�2�� ����� !BBD� @�����)������/��� ������� �� )������� ,��� ��)�����)���� ������ �������� �������� # �����)�� 2������ � 1�������� �� 4 ��� �� !#%� F"�FF

��������� #�� ����� � ��� '����X � #�� ����� @6���� �� �������� ����� ��)� # �� ������ ���4��� ��������������� ;�A G� � ����� G� ����� ��� E� E��+�4�� (���*� 4 �����9 ��$ ��������� ���� �� �-���������:��� (>�))������ ?����� ���?�+���� 8�����)���*� !F!�!FF

���/I����� �� <��3�� ��$� ��� <���������� ��� ����� @4������ ��� ��6����� ���������� )���,��� �� ������������ ������� ��)����� ������ �� ����� -���� +����� �� �%"� �"����

������4�+�� ��:� ��� �� &��� #�� !BBD� ;�����0�����0��������� ������������� ����� ��� ��)��������&�$� ���� +������� ! � D"�!��

���+��� $�� %�����0E������ E� ��� $3��/����� #�� !BC�� G�������� �� �������� ����/� �� ����)������0:� ��� ���� ��$ ��������� � � ���D�

���+��� $�� ������ ��� L��4�� #�� ?��4� ;�� ?�+��� ��� ?���� 9�� H����� G� ��� 8����� G�� !BBD�$��)�������� �)��0������ ����)������0:� ��� &� ���� ��� ��� ��������� )������)�� �� )���0������/�������� ���������� �� ���� � 6� ��'������� !�%� F �FB

��/�+�� ��� 5������ � ��� ���/��� ��� !BC�� �������� # ���������� �������� ���0�������/�� ����)��������������� �� ����� �)��� ���� ������� �� ������� -���� +����� �� #�"� !C� �"

�������� G�#�� 5����)��� ��&� ��� ��3� &�?�� !BCB� ;������ �/�� ������ �� �������� ������������������ ����������� 2������ � -������ �� #��������� ���� !� �"�!� D�

���+� E�5� ��� 5��� E�:�� !BCF� $�����4� ������� �� ����)���� ��� �������� ���������� # �� ��� ��������� )���)���� ���4��� �������� 1����� ��� �� �#� FDF�FFB

��� �+��� 5�� ���������� '�� ���3� &�� #+������� H� ��� ������ ��� ��� � '����� ��������� �� ��� ������/���)����� �� #������$��� '�������� '� �����A /������� �F �� '�;; �6���� ������ )��)������ �� �������� )�0��)������ '�; ������������ �� ����� -�� ��������� ��� � DC�� FF

���+� E��� ��� $������ &���� !BBF� # ������ �� ��, ������ 1������ #$ � ! �! ���� ���� ��� ����� �������� ���,���� ���������� (���0����* � )������� ���������� ��� #������$���

'�������� ��� �������� ������������;����� ���� ��$ 4��� .��������� !�"� �� "!

Page 24: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

��� ���� �� ��� ������� �� ��� � ������������/���� ���� !BB�� @�� @�������/��������� -������� ��$6�! � ����� ����! �<��� ��;� ���� ����� !!�� �DB��F

��� ���� �� ��� >���� H�� ����� #������$��� '�������� ��� ������)���� # ������������ �� ��� ������� ��)������� ����� ��3���� ������ �� ���0,���� �������/� 2������ � *��������� 6�$� ��� -� � � FC��FB�

��� ���� ��� $��,�/����+� �� ��� ������� �� ���! ��L������ ������� � � ��, ���� �� ��4��� #������$���'�������� ����������� 2������ � *�������� 6�$� ��� �� �$� F�� C

��� ���� ��� �������� $�� >���� 8�� >���� H� ��� ������� �� ���!�� ;� ����� � ��+ ���,��� ������ ���������� ������ ������ ������ ���������/��� ������ �������� �� '����� �������� &������� 2������ �.�$����� �� !�"� D� �D�C

��� ���� ��� ������� ���� ��� ������� �� ����� G������ ��� ����� ���+ ���������� �� #������$���'�������� �� ���0���)���� ;�A �� ;����� <� &������� ��� $� H����� (���*� 6� ��'������ �#���������� ($)���/��� ��������/*� �!F���D

��� ���� ��� ?������� 9� ��� ������� �� ��� � %,� ����� �� �I���� /���� ���+���� ,��� �4������ ��� �������� ���/�� ��4�4��/ �������� ����������� 2������ � *��������� 6�$� ��� -� %"� !FC�!C�

��� ���� ��� <������ �� ��� ������� � ���"� �������� ���������� ��)� � �� ��+ ���� � ��, �6����� ��4������ �������� �� *��������� 2������� ����!��!�!DS2��42����"��!���D

����� @�&�� !BBC� #����� ��� #������$��� ������� 6�$� �� ����������� %!� ! �!""����6� 5�#� ��� '���� ��$�� !BF�� :� ��� I������� �� )���������� �� ��� ���������� ������� �� ��<%�

������������� �� ���� � ������� ��$ ������$ ����������� �$� "B����"��,��� E�L� ��� � ���������� ������� )���������� �� ��)� ;; ��������� 2������ � 1��������� 1�����������

��$ .�� ������� �� D����� G� �� ������ G� ��� E��+�4��� E� (���*� ����� 4 �����9 ��$ ��������� ���� �� � -�������� �:���

(>�))������ ?����� ��� ?�+���� 8�����)���*'���6� G�� H�������� 5�� '�4����� E�0G� ��� ���6���0'�4����� <�� ����� $�������� ��� ���������

������� �� �������� �)�)�������������� 6� ��'�� ��$ ��� ����� �� B!��B�D'���� @�8�� ����/�� ?�>� ��� ���/��� $�G�� !BCD� ����� #������$��� 8��3��,�+� !CC�� ;�A 8���#�

$������ <�$� G���� G�@� $���)� ��� E� ��� (���*� -�����8� 6����� � 4�������� -� ���������� 4�� ��(?����� ��� ?�+���� ��������*� !!"!�!���

'5'� !BBC� ������� �� ��� 9����� $������ !CBB�!BBD� ���$'��= �� &��$������������ #���� ����� ��$5�'�������;��=���� ('������ ��� 5������ '����� ��� 8��4������� #������ �#*

'������+� E�#�� 8��+���� E�&�� ����� >�G�� ���������/�� E�5�� 5�//��� G�E�� ��+�� $�E�� $����� '�'��N����� '�8� ��� ������ H�#�� ����� ;��������� �� 4������� ��������� �� ���� ������� ��� ������������� �� � �����/���� ����)�)������ ����4���4� �� #������$��� '�������� ���������� ��)� #� ��� ���� ��$��������� �$� ��CF���B

'������� 8�� ��I���� 8�� G������ 8�� 8�)�6� G�&�� &����� &�E� ��� ��� 5�G�� !BCB� %�� �������� �)������ ���' �� #580���������� �� #������$��� '�������� �����3��� ' ��� �6���� ����� �����7�0����� �� L��� ���� &6-7 2������� $� !�CF�!�B�

'���� E�%�� '���� '�'�� >��� H�8�� ?��/� $�E�� ?�� Q�#� ��� >���� H�H�� !BBB� �������� ����� ����4��������� ���)������� �+�� ���)������ ��� )���� ����)���)������ #���$��� 2������ � 1�������� ��4 ��� �� ��� !� �!�D

'��������� &�L�� $��)���� >�>� ��� $���,��� E�&�� !BB�� �������� '� ����� ��� ������� )��������� �������� O0! ���� ��� ��� �� �����7������ �� ��� �����0������� �������� �� ������� ������� 2������ �.����� ����� ��$ &:���������� ������� ��"� C�B�CD"

5��������� ��� #�����0��/��� ���?���� 9�� <�������� E�E� ��� ����3� G�� !BB�� &����� �� 4���)���������� ������� )��������3�� �������������� ���4� �������� �� ���+�� �� ��� �/�� ����� �� ��������# ������ 1����� ��� �� #�� F!!�F!�

5����I��� G�� &�)����� #�� ���I� ��� H����4� ;�� ���0#��� O� ��� #��+�3��2�� >�� ����� 8������������������ ������������� �� � '��P0 ��� $<#&@0����)������ ������ �� �#�# ��� /�������)���� �� ����)�� ���������� 1������ #�� !��!�!�D!

5� $����� #�� ������� @�� $4�/����0������� ��� G��3����� G�� &���7� �� %��33�� >�� 9/��� >�� $����������$�� E�3�I��� #�G� ��� ���������� #�� ����� &������/����� �� ��� �����+���� ���,��+ ������� ��)�����0����4�� /��,�� ������ �� ��� ��)���� ������ ���� ��� �� ��6����� ���������� ��/����/)���,���� 2������ � ����������� #�� !FB�!B�

@���� G�� >��+�,�� &�� &�������0L����� $� ��� #�/���� '�� ��� � 9)0��0���� ��)��� �� �������� ����������)� �� )������� ,��� ������/ ������ �� ��6����� �����/���� 2������ � 7��� ��$ 6�:����� ���4������� �!� "�"�"�F

@�I����� E�H� ��� G������ E�<�� ��� � &�����+��/ ��� ������ ������ �� ��������� 1����� 6�$� ���� �� D"��D"F

D

Page 25: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

@������ >�� ���� �+���� ��� ?������� 5�� �������/��� �� #+������� H�� $�����)� <�� 5���+��� ��&� ���$��/��� ?�� !BB�� &�� �� ��������� �����+����� �� ��/�0)���������� ����� ��� �� �������� '������ �� )������� ������ ��/�� ����� �� 2������ � .���������� ��$� >F� �>FD!

@������ >�� &�� ���/� &�� ������� %�� $���� ���� ��� #+������� H� ��� $��/���?�� !BBD� 5�6������� ��� �� ������� ��/ ��������� ��� �)������ ������� )��)������ �� )������� ������ ��/�� &������� +����������2������� �� B �BB

@������ >�� 5���+��� ��&�� ���� �+���� ��� �������/��� �� ������� %�� &�� ���/� &�� #+������� H� ���$��/��� ?�� !BBF� 9������������ ����/�� �� ��/ ��)���� ���������� �� ���)���� �� �������� '������� 2������ � ������$ .���������� $�� C�� CC

@��� G�� ��������W �� '�� &���/��� >�� H�3��� %�� E���� ��� O��/� Q� ��� >�� ������ %�� ���!� %���������))������ ��������� ������ ����� �������� ��� �)��/����� ���������0���4�����/ ��3���0! ��)���0���� �� �������� )���,���� &�� �� &��S&:'H ��� ����/��0����4���� )������ +������ #�� �������+����� �� $�� �C ��B�

@4���� E�>�� ���7��� ;�5�� G������ ��#� ��� �����+�� ��G�� ��� � #�� �������4� ������0����4������/����/ )���,��� ��������� �� ������ ���������� ��� ����0�� ������������ ,��'����� %�� !�C

���/��� $�G�� !BCF� ������'� -� ����� �� ����� ,������� (#������� 8����� <�, O��+* ���/��� $�G�� G�������� 5�� $��/� O�� >��� '�� L�������� G�0>�� ����� @�� G�%��/��� G�� $������ &��

?����� ��� G���,�� @�G�� '����� G�5�� >�,���� 8�#�� $�������� 8�� �������� G�� %��3���+��%�E�� &���� @�� E������� @�� &���� &�� <����� 8�� $���� ��� ���+�� 5�#�� G�����/� 8� ��� H��� #������� ��������������� �����1��� ������� �� ���0����� ������� #���� �� ��� ����� ,�������� #%($�))�0���� !*� $D�$!D

����� 8���� 5�4���4� �� ��� G������� �#�� ��� �� ������/ ������ ��4��/ �/��� ����� �������� �����A��4� �����)����� �����/��� ���$� �� 6��� ���� 6�$� ���� �� �B!��BB

����� 8���� G�������� <�� >��+� ��:�� <�/,����� $�� >�,������ ��?�� E������� @�� $����� >�� #�+��H�&� ��� 5��� E�:�� ��� �� @4������� �� ��� �����)����� ��������� �� �������� ���������� �� '!�@� ��� ���)���� ,��� ��� ��/ �����/ ��)� #� 2������ � -������ �� #��������� � $� ! D �! F!

�������� #�@�� %�+�3�,�� ��%� ��� $������������ $�G�� ��� � &�� +����� ���������� �������� �������/��������� �� ��� ��2���� '<$� 2������ � 1����� ��� �� �#� !"!D�!"�

�2���/�� O�� ;����� H�� <������ %�� $���+�� E�� G��4���� E�'�� 8�)�6� G�&�� H�3�+�� $� ��� :/���� H������� ;�����7������ ��� ����������3����� �� ��������� �������� �� #������$��� '�������� ��)� #)��/������ ����� ��4�4�� �� ������/ �� ��������� �����4�� ��� ������������� 3&-4 5������� �� � !FB�!C

�2���0O����/�+�� E�� 5��+�� O�� ����0O�+������ G�� H������ O�� H�3�+�� $�� �������� $� ��� $�/������� !BBD� L����� ���������� �������� )������ � �� �������� ��� �#G80��/����� ���������� �� ���)������ ������ ���� ��� ���������� �� �#G80��)������ ������ ������ �� �������� ���������� ��2������ � -������ �� #��������� � !� ! ! ��! ! "

�2���0O����/�+�� E�� 5��+�� O�� ����0O�+������ G�� �������� $� ��� $�/���� ��� !BBC� $���� )��������������� ��� ����� #G80��/����� ���������� �� ���4��� /����� &������� 2������ � 6����������#�($�))�����*� "D�"B

���+�����O�� ;���+�� %�� $����+�,�� ��� @/������� H�� %�+���� H�� H�������� H�� %�+���� G��O���������%� ��� %�+������� #�� ���!� &��0+����� �������� ��/�������� ;;0������� �������� ���������������)������0! ��)������� �� ��� 4������ ������ ����� ���� ������������� #$� !���!�"

������ �� $��,��3������ #� ��� ?����� G�� ����� >�����0�������� ���/ ���4���� ������/ ��� �)��+� ���$#0?�# ���2�/���� ����/ ��� '���0� ����� ������������� 2������ � .����� ���� �� �# � ��F�� B

���3�� E�E�� 5�,����� '�5�� '������ <�� G����� %�E�� ��� ��3�� 5�:�� ��� � #������$��� '�������� ������������� ��������� ����4��� �� �����A )������ �))������� �� ��� )��4������ �� )������ ���� ����� �������/���� 2������ � .�$����� 4������� #$� �!!��!

������� $�� '��������0���3� $�� 8�)�6� G�&�� #����� 5� ��� ������ G� �� !BBB� ;�4�4����� �� &���%8���� �� ������0��/����� ���������� ���� ������ ������K� ���� 2������ � #��� 4 ��� �� !!��"FD �"FF!

������ %�� $�+������ G�� ;������ %�� #��+���� ��� H�2���� G�� <�������� $� ��� ���������� $�� !BBB� '�������� �������� �� ��� ��� ��� ���0���������� )������ +����� )��� � ������� ��� �� �������)�������������� �� ����� ��)�������� ���������� ����������� #"� !��F�!� D

������� &�&�>�� >������ @�'�� H�,����+� E�#� ��� G������ %� �E�� ����� %�� ' �������� �� $<#8�� ���������� ��� '��P0��)������ ������/ �� ����)����/��� �� $<#&@ ���)����� 2������ � -������ ��#��������� � %� D �C�D D

�������� ;�>�� E����/� 8�� %��� @���� G�����,� $�@�� G������ E�>�� ��� � ������/������ ��)������� ��$<#80�� ��� ����)��� 4����� )������� �� ������ ��� )���)���� ��)��� �� ���)������� ��������2������ � #���������� 1��������� �%�� ���"

F

Page 26: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

����� 5�@� ��� ���/����� &�5�� !BBD� �������� ���������� �/�� ������ ������� ���� '��P0������� ����%8 ����/��0������� ������������ ������ ���� )����������� ������ ������K� ���� 3&-45������� #$�� ! F�!"�

�����0���)���� '�� G������� G�� ������ 8�#� ��� $����� H�� ����� G������� ����3����� �������/��� ����4���� �� $<#80�� �������� ������� �� ������0��������/ ���� 2������ � #��� 4 ��� �� !!#� !BF� ���

��,��� %�>�� 8��)��� G�@�� '����� 8�>� ��� ������� ��$�� ���!� &��# �� ����4���� �����/ ���)��������������� 4���� ����������*�������� �$#� !CC�!BD

������� G�@��?���������� 8��?����� G�'� ��� ���/����� &�5�� ����� G������ ������� �� $<#80���������� �� ����������� ������ � ��� 1��>��= � �$��� � 4 ��� ��� � !� �!����!

������� 8�@�� !BB�� #������$��� ���������� ������ ��4�4�� �� ���� )�������/� ������������� 2������ �3��$ 6� ��'������� !"� !�!�!!�

�������/��� �� $������� 9�� #+������� H�� E���� ;� ��� $��/��� ?�� !BB!� $�))������� �� �����+�����������/����� �� ����4���� ����� ������)��� �� �������� '� ������ ;�)��� �� ����� ��/��������������� 2������ � -������ �� #��������� ���� !B�FD�!B�C�

������� ��� ������� E�� %�))� &�� H�����+�� E�� ��������� G�� ������ ;�� ��� ���0Q�� ��� ����3� G� ������/����� G�� !BBB� $<#80�� ��I�������� ��� ��������� /��,�� �� ��))����)� �������� 2������ �1����� ��� � +����� �� %�� � B��"D

���������� '��� ��� ��,���� ��5�� !BFC� %�� �6��� �� �������� ����� �� ����������� ��������� ������� ����� ����� ��� ����)�������� 2������ � 1���� ��������� #!� !����!�!

��������� E��� ��� G����� H� �� !B�B� %�� ���������� �� ���0����� ������� �� #������$��� ����'���������2������ � ��� ����� ,�������� #�� FB�C�

��������3� >�G�� &����� E�� �����0G������ #�L�� '���4��� E�G� ��� G����� G�� !BBF� # )�)���� ���������� ��� '0������� ��I����� �� $<#80�� �������� ��������� 4����� ���+��/ �� ������K� ����2������ � -������ �� #��������� � �� �D "��D B

��������� @�� G�� ��� �� ��� %���� G�� !BCC� %������ ����� ��� �������� # ��� ' ����������� ������������������� ������ ���� ������� ����� ������ 2������ � 1���� ��������� %!� ������F

������� ����� ��� �� %�� ������� ���4��� ������ ;A ��/��������� ��� �����7������� .����� ����� ��$�:� ������ ��� !���!!

������� ����� ��� �� %�� ������� ���4��� ������ ;;A /�������������� ���������� .����� ����� ��$�:� ������ ��� �"B���F

������� ����� ��� �� %�� ������� ���4��� ������ ;;;A � ���/�� ��� )��������/��� ���������� .����� ������ ��$ �:� ������ �#� !�!

����� G�� L�����)� 8�� ������0$����� 8� ��� G���+� H�� ��� � $���� ��� ��/ ���� �������� ����������,��� ��������� �������� /�������������� ����������� ��/����� ����� ������ -������ 6�$� �� 2������� #��� �F� D�

��))������� $�� $�����+� ��� <.�������� 8�5�� $������ E�� H��� � G�� 8��������� H�� @����0$�������� '�L���� $�����)� <�� ����� &�� )������ ������4����� ������� �)�)����� �� ������� ����� ��������� ��������� �� 2������ � .���������� �$#� >C ��>C C

����+�,�� <� ��� H�������� G�� !BFB� ������/ �� #������$��� '�������� ���������� �� ��� )������)����������� �� ��� ������ ���4��� ������� 2������ � #��� -������� $!� " �"B

������ G�@� ��� $)��3��� <�'�� !BF � #����� �� �������� ����� �� ������������ ���� ���)����������4�� �� ��� 4�� ��������� -������ 2������ � .����� ������ � � " !�"

������� <� ��� N���+� G�?�� ���!� $������� !# �)0��/����� �#�# �����)����� ��)������� �� ����������������������� 6��� ���� 6��'���� -������� !$� B�""

����� #�G�� 8����� '�� >��������/� %� ��� ���/������ E�0G�� ����� @�+�)���� ��� � � �����6�������� ��/����� �� ��� �)��� ������������ ����� ����������4����� ,��� �������� ������&:���������� 1��������� !�!� D!� F�

������� >�'�� G���� E�H� ��� 8������ ;�&�� !BBB� %�� ����������� �� #������$��� '�������� ��)� ' ,����I���� /���� ���+����� � ���������������� &?���� *��������� 2������� #!� "B�� BB

;+���� ��� $����� ��� O������ G�� ;����� O�� %������ %�� #���� G�� %�2���� H�� <�/������� H�� G��+�,����� O���/�� <�� O������ O�� $�+������ $�� %�+�,�� O�� :/���� ;�� H������ $� ��� �2�,���� H�� ��� �#���)���������4� )��)���� �� �)���/����� !0)���)���� �� ��� ��)�������� ��4�4�� ����4����� �� &�� 4��@�/0�� ����������������� !��� "�B�"DB

;������� �� G�+��� G�� #��+�� G�� %�+������ H�� ������ %�� $���+��� H�� <�+������ �� ��� #+���� ���!BBB� ;�4�4����� �� ��� �%8���� &�� ��� &�� �� ��� ��4����� �� ��� ������� ��)����� ���� #���� ����$ &:���������� 6���������� ! � !"!�!"C

;���+�,�� ��� G������ O�� O��������� %�� G������� H�� #�+�� $�� G�+���� H� ��� $����3�� H�� �����8������)��� �6���� �� �������� ����� ��)� # �� ��� �������� �4�+�� ���)���� �� ����� ���)�/������ ������ ���� �)������� ��� ������ ������� 2������� 2������ � 7������������� ��� !�D�!�B

C

Page 27: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

E��������� ��� ��Y +������� G�0>�� �����/� #�0>� ��� G������� ��� !BBF� �������� ���������� � �L#G80�)���7� ����)�)������� �������� '��P0��������� �� ��������� ���� ��� )�������� ����+��������� .����$��� !� F�""

E���� &� ��� <������� ��� !BB"� G������ ���������� �� ��������� ������������ ������ � ��� 1��>��=� �$��� � 4 ��� �� ##� �"�����

E��3��� ��� G����������� G�� >����� ��8� ��� &������ �� !BF"� ��������� %�) �� ������� �� ��� ����L������������ ��� 4��,��/��� ��������� ;����4���������� ���/��� 4 ����<�� 6�$�<���� �� ;� ����� ����� !"�� DC��DB

E������� @�#� ��� �������,� G�� ���!� #������$��� '�������� ��� ��� �����������A � �������� �������� )���)����4�� �:� ��� #B� !F� �!F��

E������� $�� ���!� '�������� ������)�����-� ����� )�����/�� 6�$� �� ����������� %�� � ��� DE��� '�5�� ���� G�H�� H��� 9��� ��� '���/� ��%�� !BBD� <����� ����� ������� #580����������� �� �����

�� ������ �����)��/��� ����������� ,��� ��� ���������� �� )�����)���� ���������� )��/������ ����4������� ��������� �� � ������ ����������� #������� ����������� ! �� ��� "

E��/� ����� >��������/� %� ��� ���/������ E�G�� !BBF� @�)������� �� ���������������� /���� �� ��� �)��������������� ����� ����������4����� ,��� �������� ������ 1����� ��� �� $� "DB�"FB

E���� ;�� ?��� G�� '��)������� '� ��� #+������� H�� !BB � ������������ ���)�� �� ���/�� ��� #580����������� �� #������$��� '�������� '� ����� �� ������ ����� ������)���� &������� 2������ �.����� ����� @ 6��� ���� .����� ����� 4� ����� ���� �B ��BF

H������ �� Q���/� G�� 9������� &� ��� H������ ��� ����� &�� �%8���� ������� ��� ��/������ ��������� ����� ���� �� ������� �� ������������ 2������ � -������ �� #��������� � %� �C�����C���

H���� E�@� ��� <���� @�#�� ���!� %�� ��� �� ��� ����)��� )������ $<#80�� �� ��� )������ �� ������������������ ��)� #� 2������ � -������ �� #��������� � �� ! "FD�! "C�

H������ H�� ���3�/� H��� ��� �� ���� 9�&�� ����� ''H0��������� ����/�� �� )��������� ���������)���/� ��� �������� �� ���� ,��������� �%� "F���

H������ E�� !C��� 1�� 7'���������� �� � 5����� ����:� ����� '� ��� #���������� � 4��=�$ 4�������� 7������������ ��;�! ����'��� �� �������� (@ :�������� %�� ���/��*

H���� #�?�� ��� � '��)��������� ��4���� ���������� ��� ����/��� ,��� ��� ��� �� �������� ������,���������� 4������� ��� �"B���D

H��/��� 5�@�� !BCD� �������� ����� ��)�� #� � ��� 5 ������� ������������ ��������� ���� ��4��������� ������� ���� 3&-4 5������� �"F� ������D

H��/��� 5�@�� %��/�� 5�#� ��� ��+��� 8� �� !BC�� ;��������� �� ���������� �� ��4��� ������ ������� ����� �������� ����� ��)� 5� 1������ #! � F!B�F�!

H������ #�� G���3�+�� %�� �+������ #�� H�+��� G�� ;��������� G� ��� %�+���O�� ����� ;�4�4����� �� ��$�80�0&�� ��� � )������ )���,�� �� ��)������� /��,�� ������S������� ������0������� �� ���������/�6��� ���� -������ � ��� #���� !!� ��D����F�

H����� %�� H������O� ��� H�3�+�� $�� ����� @���������� �� #������$��� '�������� ��)� � ���������� ������� ����� ����)�������� 2������ � *��������� 6�$� �� 4 ��� �� ��� !! �!! C

H������ %�� :�+�� G� ��� ;��� O�� ���!� ;�4�4����� �� &��0+����� ��� �������� +����� �� ��)������������0������� #%8 ������ �� ��4��� ������ ��������� ���� 2������ � .���������� %#�� F�B�FDB

H���+� <�8�E� ��� :������� G�?�� !BB"� �������� ;�A E�#�?� '���3��� ��&� %������ ��� &�'� %�����(���*� ��� ����� ,������� � 5������ = ���� 4�� ��� +����� � �� 4������� ��� �� (:����� 9��4������8����� '�)���,�*� ! �"�! F!

>��/� E�� Q���/� ��� L������������ L�0L�� $����� H�� <������� �� ��� ?������ '���� !BBF� %����������)������� �� �������� ���������� '! �/�� ����� ��6�������� �������� ������ ��� /����� ������������� ��������� �� ���� �0���� 3&-4 5������� �!�� ! �!F

>��/� H�� 5��� %�>�� <�//������ ��� Q�� �+��� H�$� ��� @���������� �� ��� � <���������������� ��/������� ��/������ ��� ������������ �� ������ +��� ���� ���������� 5������� �"� !D�M!F�

>����� 9�� @������ G�� $��/����� <�� #���0���2���� $�� '���� 5�$��O��/� $�J� $��������� %��O������ G��&��+��� @�� #��� 8���� ����/� 8�>�� ��� ��� G�� $������ �E�� G��+�,��3� G�#� ��� >���� E�H�� �����<����)��������� �������� �� ����/�� �� ��������� ����� �����+������ 2������ � #���� �� ��������������� !"�� !���"

>�,������ ��?�� ����� 8� ��� 5��� E�:�� !BBD� 5������� ���������� ���)����� �� ������ ��� )�����������������K� ��� ����� ���4�/� �� ��� ��0+5� ����)������0���������� )������ $<#80�� �� ����)��0���4�� �� �������� ����� # �� �� &������� 2������ � -�� ��������� �#�� CFF�CCD

>��� %�O�E� ��� ������� #�;�� ����� &�� ��� ����� 7������� /��,�� ������ ��4�4����� �� ������������������������ ��� ����� �����7����� ��������/ �����/ ���� ��������� ,���� ��)���� 2������ �*�� ���� 4������� #%� !�"��!���

>����� G� �4�� @�� G���������� '� ��� <�������� 8�� !BBF� 8������������ ��� ������ ����� ������ ������������� �)�)����� �� �������/ ��������� ��������������� &������� 2������ � 1����� ��� �� �� !"CC�!"BC

B

Page 28: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

>���/� $�G�� '���� 5�� 5����)��� ��&��?���������� $�?� ��� #)������ ��� !BBC� $<#80� ��I����������� ����������� �������/ �� ����)������0:0)��������3�� G����05���� ������ +����� ���� 2������ �-������ �� #��������� � #� !FF ��!FF"!

>�� ��� &��//��0���� ���� @�� E���� ;�� E����� E�0'�� #+������� H� ��� ?������ '���� !BB"� @6��� �������)���� �� ����� 7������ �� #������$��� '�������� '� ����� �� ������ ��������� �� �;%0%!� ������ )��������� ������ 6��� ���� -������ � ��� #���� %� !!BB�!�!

>�� >� ��� $��/�� ��&�� !BBC� ;������� �� ����)����/��� �� � ����)��� ��� ��)�� # ��� @ ������������������ ��� ������� �� ����� ���)�����4� ������/ ����/ � ��, ���������� )��� ������ 2������ �1������ �:���� � �!����D

>����� G�� ����� <���������� �� ���� �� ���������/ ��� �������� ���������� ;�A �� �������� ��� $� ���(���*� -������ �� 6��'����� ��$ +�����$ .��'����� 4�� "� (H�,�� #�������S8���� 8��������� <�,O��+*� B�F�

>���� 8�G�� Q���/� J�� $�� ����� %�'�� G���+�� &�'� ��� <���� &�#�� !BBC� 8�������)��� �������������� ��� ��/0���� )������������ 4 ��� �� � �� BB�"�

>�/��� G�&�� :������,�� $�:� ��� G�I��� &�� ��� � 9�����������/ ���������� �� ������ �����1�������� ���A ��� ������� ����� �� �������� ���������� 2������ � ������� ��$ #���� ������������� !!!� B� �B �

>�� ������ '�� J��� ��� �������� @�'�� '����� &�'�� Q�����,� G�L�� G���+�� &�'� ��� <���� &�#�� !BBB�&�� �� #G8# ����)��� �����/ �� ����)��� ������������ ��� )��������� 1������ ��� D"B�D�C

>��/��� E� ��� ���� %�� !BBC� G��� ��4��,� @���������� $<#&@� ���� �)Z &������� 2������ �1����� ��� �� !"� "!��"���

>�4������� $�� &�������� :�� G���������� '� ��� 8�4���� �� ��� � %������� �� �������� ����������� �������� ���4��� ������ �� ����� �:� ��� �!� "F��"C!

G��H��3��� ;�� ��������� �� ��� 5��� E�:�� !BC�� %�� �6���� �� )���7�� �������� ���������� ��)� # ���������/��� �������/�� ��� ���0�������/��� ����)���0��������� ��������� ������������ �������������1����� ��� �� � BBF�!��D

G�2��� E�#� ��� H���/��� E�G�� ����� <�����������/� �� ���)� ;�A �� 5.������� E�#� ��� ����� ��?��������/� ��� 8�?���� (���*� �:�'��= � -������ �� .�� ������� (?���� >�����*� !�"F�!��F

G������ H�� 5������ � ��� #+������� H�� !BCB� #���� ��4�4����� �� ���������� ���� 8'!� ���� ������� ����� ��1����� �� �������� '� ����� �� ��������� ������������ ������� 2������ � 1���� ��������� %�� F�� FD

G������?���� ���!� &�/������ �� ���������� ������� )����������� 6� �� �� �������� $� CB�!�"G�'����� >��� ��� ������� ��$�� ��� � &�� �� )���� �������� �)�� ������������ �� ���)�������

�������� 4���� 7����� ���������� 2������ � *�������� � !F"F�!F�DG�;����� '� ��� 5��� E�:�� !BB�� '��P0��)������ ������������ ������ ���� )����������� 8'!� ��� ��

���+�� �� �������� ���������� # �� ��� �/�� ������ 3&-4 5������� ��!� � � �DG������ ;� ��� ������� @�?�� !BBB� G����7����� ������� �� ��4�4�� �� �0�� �)�)������ #�������

����������� !��� ! D�!"�G������ ;�� 5�,���� ��8�� #+������� H� ��� &������� '�G�� !BB!� G����7����� ������� �� ��I�����

��� ����/��0����)���0�������� ����4����� �� ����� � ��)�������� 2������ � ����������� !� � !! B�!!"D

G������ ;�� $����� >� ��� &������� '�G�� !BB"� @)���������� 4���� ������� ����� )������3����� ������� � ���� 2������ � ����������� !%#� !BBC����

G������ ;�� ���+��� &�#� ��� ������� @�?�� !BB�� G����7����� ������� �� ��I����� ��� ����0;/G��)������ G#8H ��� )B���+ ����4����� �� ����� � ��)�������� -�� ���� �� ��$ -������� ��+����� � #������ ������� �"�� !!���!!!�

G��3� ��� ��/�+�� ��� $��� �� ��� <������� G�� ��� � ������� ��)� � )��������/ �� )��� ��������������������� #���� �� �������� +����� �� !#� F� C

G������� �#�� >��+� ��� $�������� 5� ��� 5��� E�:�� ��� � 5������� �� ����� ���4� ������� ��������/��4���� ����/ $<#&@0���4��/ �������� ������A ��� ������ ��� �������� ��� �������� �� ��� ����� ��$<#80�� ����������� 6��� ���� ��$ #������� 1����� ��� �� ��� "�"�"DD

G������ %� � ��� #����� $�$�� !BFD� ;����� �������� ;�����7������ �� #������$��� '�������� ��� ��� �������� ������� 5�� ��� ��� B "�B D

G����� Q�� >�)����� E�� '������ ;�� 8�)�6� G�&�� $�����0E������[\ ���� �� ��� ���,�� $�� !BBB� 8�����/ ��������� �� #������$��� ������ � ��� �����3��� ' ��� ��������� �� &��0�+� ������ �� ����� )��������.���� .��������� ��$ -�� ��������� # � FF��FCF

G����� &���� 8�������� ��� ?�+��� &�>�� &��+�� %�� ����� �5�� '���� E�$� ��� #������ #�#�� ��� �5������������ �� ��� ������ ����� ���� �� ��)� ' �������� ����� �� �������/ ����� ��,�� 2������ �*��������� ,�������� ��$ �������������� !%� �� ���D

"�

Page 29: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

G����� >�)�3� ��� �� � '��3� &�� 8������ #�G� ��� 5�/���� ��E�� !BB"� �������� ���������� ����� ���������/� ����������������� �� �������� ����������� �� ��� ���� ���� 2������ � 1��������������� ����"!���""

G�������� H�� $����� ��� $����� G�� :/���� H�� �2��� <�� #��� <� ��� <��+�� G�� !BB � %,� ��6����� ��)���� #580����������������� ' ���� #������$��� '�������� ��)� 5 ���/���3�� ��/������� ��� ���� ��$��������� �!� � �B�� !"

G������ E�>�� E����/� 8� ��� �������� ;�>�� ���!� 5�6������� ���������� �� �������� ���������� # ���������������� ������� ���� ��������� 4��������� �������� ����� �� 2������ � .��������� ��$ �����#�� ������� .���������� �$!� ��!�"���! �

G������ E�>�� E����/� 8� ��� �������� ;�>�� ����� �������� ���������� # ���������� ������ ������)���)����� ��� ��� <8O ���� 4�������������� �������� ����� �� 2������ � .��������� ��$ �����#�� ������� .���������� �$#� ��D�F���D �

G�������� E�� H���3�,�+�� ��� G������ H� ��� '������ %�� ���"� $��)������� ���4��� ������ ��/�������� ��������� 2������ � 1��������������� !� � CF�B�

G�� ������ #� ��� ������� H�8�� ����� 9��� �� �������� ����� ��2������ �� �������� ������ -������ 6�$� ��2������� #�"� !D!�!D�

G������ H�$�� Q���� ��� ������� E�&� ��� G�+����� ��G�� ���!� $�I������ ����4����� �� ����������������� ��������� � )������� �������� 8>5 ����4��� �� ������ ������ ����� �� 2������ � .�����������$"� � C!�� CC

<�2��� #�� 8��������� 8�� ��� '� ��� #/������ E�� !BBB� '��������� ����������� ��1����� ����������)��+� ��� ������ ��6������ �� ��� ����� ����)�������� 2������ � 1���� ��������� �� !BB!�!BBC

<�+����+�� $�� �������� G�� G�������� #�� :���+�� G�� H�3�+�� $��O������ �� ��� G��������O�� ���!�� 0#�)������ �� ������ �� ��������� /������ ��� ������� �����/� � '��P0��)������ )���,�� �� � �������� ��� )��������������� 8'!� ���� 2������ � -������ �� #��������� � �� �D�CB��D�BD

<�+�4� &�� ���������� @�� �������/� ���?������� $� ��� #/����� '�� !BCB� @6���� �� �������� # ������� )������)��� ��������� �� �4�+�� ����������� ������� &������� 2������ � .����� ������ !��� "���

<����� ��� L����� %�� 8������ E�� ������ ��� #+������� H�� H�������� H�� ����/����� �� ��� @//������� E��!BBB� &�� �� &�� ��� &�� +����� �� ��� ����4����� �� 4����0��/����� ����� ������� �� ��4������������ ���� 2������ � .���������� %!�($�))����� !*� DF�F"

<����� G�� %�+������� ��� �������� %�� <�+�/�,���� H�;�� <���� %� ��� $�/������ %�� ����� &��<� � ��4���� �%80������/ )������ ��)������ )����������� �� ������� ��� ��)���� ������ ���� 6��� ����-���� +����� �� � � F"�C!

<�����+�� ��� ��������� ��� %������� #�� O�����+�� #�� $����+�,�� &� ��� H���� %�� ���!� $�� �%8���&�� ��/����� ��������0������� )����� �//��/������ -�� ���� �� ��$ -������� �� +����� � #������� ������� �$"� BF��BF�

<��/����� E�� H�,���3+�� @�� $������� &� ��� #+������� H�� !BCC� �������� '� ����� #580���������� �������� �������� :� )��������� ��� ��������� ��� �������� ��/������ �� ����4���� ����� ������)����2������ � #���� �� �������������� $�� ! FD�! C�

<��/����� E�� E���� ;�� #+������� H� ��� $+��� >�#�� !BCB� ;�1����� �� �������� '� ����� �� 0����� ���10����� )�)���� ����)��� �������� �� ����� ������)���� 2������ � #��� -������� !"�� !! �!!"�

:/���� H�� $����� ��� ;���� �� ��� H���� $�� !BC!� ����/������ ��� ������/������ �� ������ )������� ��#������$��� '�������� ��)� ' ��� 5 �������� ��� ���� ��$ ��������� #�� C�� CC

:/����H�� G�������� $�� $����� ��� ;���� �� ��� H���� $�� !BC"� #������ �� ����/������� �� #������$���'�������� ��)� '! ��� 5 ������ �� )������ ��� �������� ����������� ��� ���� ��$ ��������� �#��C"��CC

:������ ;�� $�+�/����� ��� &������� ��� �������� 5� ��� ���4�� ��� !BFB� #��������� �� #������$���'�������� ������ �� ����0�4��/ ����� ��� ������� 2������ � ;��$��� ,�������� !%� �B

:������ ;�� !BC �� &��)���� �� ����� ��������� ��) �� �������� '� ������ ����������� ����4��� ������� �����)������� �� �����+�� )������ ���)������� ��� ���� ��$ ��������� �"� DB!�DB�

:������ ;� ��� 5����)��� ��&�� !BCF� G������ ��������� ��� ����/��� ����4����� �� #������$���'�������� '� ������ ;�A G�?� @+��� ��� L�&� 5�,� (���*� ����� -�������) �� �������������.����� ����� ('����� '� %������ $)���/7��� ;>*� �� ��"F

:������ ;� ��� :��/���� O�� !BC"� �����)�����/��� �6��� �� �������� '� ����� �� ����� �������������� ���� ��$ ��������� �#� �"��C

:������ ;�� ;,���+�� G� ��� $�+�/����� ��� !BC�� L������ )���������� ����4��� �� �������� '� ������������ �� ���)������� �� �,� ��������� )������ ���)������� ��� ���� ��$ ��������� #!� CB��CB�

:������ ;�� G���+�� G�� :/���� �� ��� <�+������ $�� !BC"� '���)����� �6��� �� �������� '� ����� ��������0������ ���� 3&646� ��'������ �� 5������� �#� �C!��C"

"!

Page 30: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

:/���� '�� ����������� >�@� ��� ?�+���� <�8�� ����� @4������ ��� ���4������� ������ ����� �������4�+�� �� ���4� ����4������ &������� 2������ � 1����� ��� �� !�� ! � �! �B

8�)�����+��+��� #�$�� L�+���� G�5�� H������ E�8�� H����)����� #�L� ��� $�������� 8�<�� ����� %��������������� ����������� ���������� ,��� ������������ ��2������ �� �������� ����� ��)� #� 2������ � ���4������� 7�������$� ���� ������� !!� !!D�!!C

8�)���� @�� &�������� :� ��� '����� 5� �� !BB�� L�����0���������� �������� )������ L#G8S����)��0���4��0� �� ���������� ,��� ����� ���� ��������� /������ �� 8'!� �������������� ���� 2������ �-������ �� #��������� � "� ! ��! D

8��+� E��� ��� $��)���� >�>�� ��� � ;�������� )�������/ �� �������� ����� ��� ��������� 4����������,��� ��� ���4�0����� ���)������ ��� ���� ��$ ��������� !� !!"F�!!�"

8������ &�E� ��� Q������ :�� ����� '������������ )���,���� ������K� ���� ��� ����� �������� ������� ��� 1��>��= � �$��� � 4 ��� ��� � !� "BF����

8�)�6� G�&� ��� #�/����� ��� !BB�� >� ������� ����� � ���0� ��� ������ )��� .������ -������� $� ��� �$���� *�A ��A ������� 3��� ����� ��� F � C�

8��)���� 9�� ������ �� ��� ?����/� E�� !BBC� ;�1����� �� #������$��� '�������� '� ����� �� ��&;0�������� ��������� ��� �������� )���)��������� �� &�> ���� 1������4 ����$�'���8� �� ���� �.����� ������ #% � � � �

8��+���� E�&�� ?���� G�E�� 5�,���� $�� ������ H�#� ��� N����� '�8�� ����� # ������ ��� �������������� �� T �0U/������� ������ ���� ������� ����� ���� /��/��� �������� -�� ���� ��4� ���� ����� ������ ��� $!�C

&��� E�<�� >�� >�� ���4���� L�#�� 8�������� :�� $������� @�5�� O���� E�J�E� ��� ?��/� E�O�� ���!� '��P0&�� ��/����/ )���,�� ��I����� ��� )�������0��)������ ��������� �)������ �� ��/������� ����� ��2������ � .���������� �$"� 'BB �'!��F

&�4���������� L�� '��,�� #� ��� &����� 8�#�� !BBD� ;�����7������ �� � ��4� ��������0 ��� ����)��0���4��SL#G80������/ )������� $<#80� � ��)������ �� ���0������� �������� 2������ � -������ ��#��������� � !� ! ���! �

&�/�33�� &��?������ '���� >��/� E�� %����� E�0G�� &�������� :�� G���������� '�� $����� H��?���� 9��8����� G� ��� %������� ��� !BB��L#G80� ��� ������4�� ��� ��)������ �� )��������� �0��� ��� ����������� ��� '��P ��� ��� ��� �%8�$0������� ������ ���������� &6-7 2������� !�� �F� ��F �

&��3��� G� ��� @����� G�� ����� >���)���)������� ����0������� )����� ���)� ����/� )������� 4�� &��S&�� +�����0�������� ������ �/��0����� ��� ������ )���)���������� #��� 4������ !�� D"��D"C

&��3��� G�� $����� ?� ��� @����� G�� ����� G��� �������� �, ������� �)�)������ ������� )����� ���)�����/� 4�� &��0+�����0��)������ )���)��������� �� ������ �/�� ����� ��� ������� 3&-4 5����������� F��F"

&������ H���� 8����+� 8�� ������+� '��� ��� #+������� H�� !BCF� �������� '� ����� #580��������������� ��� �����/���3�� ��� �����7����� ���,��+ �� ������ ���� &������� 2������ � #��� -������� �#�! "�!"�

&������ H���� $���/�� H�� E���� ;�� #+������� H� ��� H��3� <�� !BB!� #�����/������ ������ �� �������������� �� ������� ��� ��)��������� 3&-4 5������� �$�� !���!�"

&�������� $�� :���6� #�� >��+�,�� &�� ������� �� ��� ��� �3� ?�� ���!� �������� ����� ��)� # ��������)�)����� �� ���� /���� �� /����� )�/�� ������ � 7������� +��������� ��$ 5����������� !!"� !�"��!���

&V���40E������ >� ��� 8�������� :�?�� !BBD� #580����������� �� ������ �� 7�������� ��� ���7���������� �������� '� ������ ;�1����� �� �����7����� ���)���/� ��� ��/������ ����4����� &�� ������������� ! � !FFD�!FC�

&���� �� H�� ���0>���,���� '�� $������� 9�� &������ H���� #+������� H�� $��/��� ?� ��� �������/��� ��!BBB� &�� �� ����� ��)������3����� �� ��� ���������� ��������� ���)���� �� �4���� �)������ ��)� ;;���� ����� �� 2������ � +���������� ��$ #���� �� #��� 6�$� ���� !%�� ��D��!�

&������ E�&� ��� 8���+���� G�@�� !BDF� $��+�� ��� ��������� 6�$��� *��������� .�� �� �� �$� ""�"�$����� H�� >��/� E�� G���������� '�� ?���� 9�� &�/�33�� &�� '�������� $�� ?������ '��� ��� ������

8�#�� !BB�� $<#80�� �� ��)������ �� ����� �� >��/������ ��� �� ��4�4�� �� ������ ������� 2������ �#��� -������� !�$� !�!B�!��C

$����� ��� G�������� O�� $����� $� ��� :/�,�� E�� ����� @�������� &�� ��� ��� +������ ��/����������)�� ��/������ 4�� ��������� ������ �/�� ����� )���)���������� 2������ � 5��=� ��� -������� �� C�B�C D

$�,���� H�� G������/�� H�0;�� %������ G�� ;+������� O�� H�,�/����� &�� %���+�� H� ��� G������ O�� �����>���)���)������� ���� ������� ���� �������� ������� �����/� &��S&��0���������� +����� )���,���� ����� �4����� ������ ���� ���� ����� @ 7� ������ $ � ������B

$����/����� '�0>�� 5����)�� ��&� ��� &��/��� <�E�� !BB � ���/������ �5 �������� ��������� ���������� ��� ������� ����������� �� ��4��� ����� ����)��� ;� 1����� ��� � 5������� !%$� !�B�!D�

"�

Page 31: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

$����+� 9�� L�������� '� ���������� � ��� G������� G�� ��� � &�/����� ���4��� �� #G8# ����)����������� �� ��� )������)��� ��������� &6-7 2������� ��� ��C��DC

$������ #�� ���3� &�� E���� ;� ��� #+������� H�� !BB"� ;���������� �� #������$��� '�������� '� ����� ,����)�� ������ ���������� 2������ � -������ �� #��������� ���� !DF�D�!DF!!

$������ ��� $���� ������ #�� ��))���3� '�� �������� �� #+������� H� ��� E����� ����� !BBC� ;��������� ��������0��������� /����� �����)��� �� % 0>! ��� �� #������$��� $�B ��� ����� �� #������$��� ���$�������� ������ ��� #������$��� '�������� '� ������ 1������4 ����$�'���8� �� ���� � .����� ������ #% � C�� B�

$��������� ��E�� $��������� $�?�� &������ ��� >��� �� 5��������� 8�� E���� ;� ��� #+������� H�� ���!� &�� ������� 7������ �� ��������� ��0�� �������� ��� �������� �������� ����� 1��� ����� �������./�! ���� �� ��� @ &������� 2������ � .���������� ���� DF��DCF

$�����3��� E�@�� >��� E� ��� :�� 8�� !BB�� @�������� ��4���� ��4� ��� ������� �����)��� ��������� ���4����� ������/� ���+��/� ��� ������ �������/ L#G8� <$ � $<#8� ��������� ��� �%8����� 2������ �-������ �� #��������� � "� !" BB�!""�"

$�������������� ;�9�� '���/� E� ��� ���/��� G�� ���!� ;>0C ����4���� ��������� �� 'J'&! ��� 'J'&������/� &�� ��� &�� ��/����/ )���,���� ����� �� 2������ � .���������� �$"� >!�B"�>!!�

$��,�/����+� ��� ���"� H������� �� � 4�� L��3����� ��������� ��� G���������� �� G��+�����/0L��)������� ����! �<��� �� ��� ���� %�� ����B

$����� #���� !BC!� �������� ����� ��2������ �� ��� ������ �� ������� ����������� ����� ����� � �������� �� 7����������� �� 4� ����� �� F "�FF�

$�+���� H�� 5������� ��� ������+�� O�� ��I��� #�� $�/������ <� ��� G������� G�� !BBC� �������� �����/0���)�� ���������� �� ����������� ��������� ����� ��������� ,��� ������������ � ����0����4������������ ���� #������$��� '��������� ��� ���� ��$ ��������� ��� �BCF��BB�

$����3�+�� O�� <����+�� %�0�� :����� #�� $�+�/����� G�� H������ O�� H�3�+�� $� ��� %�+������� G�� !BBD�8���)��������� �� ��0+5� ����)������0���������� )������� 2������ � -������ �� #��������� � !�!"�"C�!"��

$���+�,�� $�� $�+��� H�� #+������ O�� $�3�+�� <�� �������� ��� <�/������� $�� ;,������� G�� <�+������O�� ������� �� ��� O���������O�� ����� ������� �� ��� ��� /�������� ���)���)����0������/ )������&��# �� ��� )������ �� ��)��������� 2������ � #���� �� &�$� �������� ��$ 6���'������ $%� "F"��"F"B

$���+�,�� $�� ;,������� G�� #+������ O�� <�/������� $�� $�+��� H�� �������� ��� H����0$������ G��<�+������O�� 9������ G� ��� O��������� O�� ����� $�� /�������� ���)���)������ &��# ��� &��0���������� +����� �� ��/������ �� ���)������ ��/������� 2������ � #���� �� &�$� �������� ��$6���'������ $ � �C�C��C!D

$������ G�� %�������� %�� <�+�/�,��O�� #�+�� <�� ;������ <�� G���3�+�� H�� 9����� #� ��� G���3�+�� ������ � 8������ �������� )���)������ 8%8�� ������� ����� �����+����� ����/���3����� �� ��)��0�)��������/ )!B� &���#8 �� ��� �4����� /������� ��� ��������� ,��� �����0���������/�������� 6��� ���� &�$� ��������� ! � � "��"B

$����� '�'� ��� G���/� E�� !BB�� ;��������� �� ������0��)������ ������ �� ������������ ���� 8'!���� �� �������� ��)�0# ����������� >��/0���� �6���� �� ��� ���������� �� ������ ���� &�������2������ � -�� ��������� �" � !��B�!�!D

$��)���� >�>�� !BC�� # ���)������ �� ��� )��������/��� )��)������ �� #������$��� '�������� ��)� '!��� '� ������� 2������ � .����� ����� ��$ &:���������� ������� ��#� DB��F�!

$��)���� >�>�� !BCB� 8���)���� ������� �� ��� ��<%� ;�A $��)���� >�>� (��*� -�������� 1������:�� ��$������ �:��� (#������� 8����� $�� 5��/�*� !� �!FC

$����� '�8�� ���+�� G�@�� G�<��� ��H�� ������ &�� �� ������ ?�'�� '�������� G��� ��� $���/�����%�� ��� � @6��� �� �������� ����� # �� ��� ��������� ���4��� ������ �� ��� ��� �,�� ������� ������2������ � �������� !��� !CBD�!B��

$����� >� ��� $�/������ �� !BCC� -�������) �� 7�������� ��� �:���� �� ,������� ��� ����� ('����� '�%������ $)���/7��� ;>*

$����� E�G�� ?����,� E�� ��/����� H�� G��>����� #�� 5����� ;�E� ��� G������ ;�� ��� � ;������������������ ������� )���������� �� ��)� ;; �������� ������������ �� /�������� ��/����� ������������/��/� 2������ � 1��������� 1����������� ��$ .�� ������� �� F��FD

$������� ���?���� 9�� ���������� @�� ����3� G� ��� #�����0��/��� ��� !BCB� %�� �/�� ����� ��� ��� ������4� ����� �� �������� # ����� �������� ���������� ���� )����������� ������ ������K� ����3&-4 5������� �%%� B!� B"

$���������������� L�� ����W ������ �� ��� #����W ����� :W �$�� ����� #������$��� ���������� ����0����� �������������� ������������� )���� �� ����� ��������� ���� 6� ��'��� .������������ �$� "����

$��/����� $�� &������� >�� ������ #� ��� �������� ��� ��� � %�� �������4��� �� ������������ ������ ���������� ����� '! ��� @ ��//���� ������4� ���/����/ �� 4������ ��� ���� ��� ������ �������� )���2������ � 1���� ��������� $%� "�B�"�!

"

Page 32: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

$����� ����� ��� �+��� 5�� ���� G�>�� �������6� G�#� ��� ������ ��� ����� #������$��� '�������� '������� ������/ ������� ,��� 1����������0����4���� ���������� �:� ��� �"� !! �M!!"�

$������ <�G�� :.������ E�8� ��� #�������/� 5�>�� ����� &�� ��� &�� ������� �))����/ ���������/������ �� ��� �����0�0/�0/�0������ )�������� ������� #������ -������� !�� �F�

$�� >� �� H�������� &� ��� ����������� G�E�� ���!� &�� �%8���� �� ��������� �� ��� �����/�� ����)�����������)����� ���)����� 2������ � -������ �� #��������� � �� � !� � F

$�/��� $� ��� H�3�+�� $�� !BB�� ����//��������� ��� ������/ )��)������ �� �������� '� ������-�� ���� � �� -������� � � ��� !"#�� !FD�!FB

$��4��� &�� 8����� >�$� ��� H�6��� #�� !BBB� &�� ������� ������� 0����� ���������� �� �������� ��� �������)������� ��� ��������� �� ���� ���� 2������ � -������ �� #��������� � �� C!"�� C!"D

$�����)� <�� 8���� G�� $������ E�� $��������� ��� $��/��� ?�� �������/��� � ��� #+������� H�� !BB!�#�������� ��)���)����0����������� �� �0����� �� �������� '� ����� ��������� ��������� )����0������ �� ������ 2������ � #���� �� ��������������� $ � !�F��!�C"

$3��� E�#� ��� '������� E�&�� ��� � &�4������/ ��� ��� �� $<#&@� �� ���������� ��� �������� �������-�� ���� � �� -������� � � ��� !��!� !�!�! �

%������ O�� ������������ G�� #��+�� $�� H������ O�� %�+������� G�� H�3�+�� $� ��� H���/�� G�� !BBD�'��4�/� �� 4�����0���������� �������� )������ L#G80� ��� ������4�� �� �>9%"0���������/4������ �������� ��� ������������ �� �>9%" �� % 0>! ���)������� -�� ���� �� ��$ -������� ��+����� � #������ ������� ��"� F"��F"�

%������ E� �� %������?�� ���,��?� ��� ������� E���� !B� � -����� ���+����. ��4����/����� ��)����*���������+� ��$� #� F�"�� F��CB

%����� '�<�� G������� G�� �� ���� ��� L�������� 8�� G����� 9� ��� G����/�� $�� ����� $<#&@ ���)��������� �� ��I����� ��� ����� �)��� �������� ��������� ,������������ -������� ��#� �D� C

L�� ��� ���/��� <�� ������� >� �� 4�� G��+������/�� G����� ��� H����� ��G�E�� !BBD� #������$���'�������� ' �����3��� ��������� �>9%"0�������� /����� �����)���� ��� ��� /���/�� ���������� �� % 0>! ���)������ � � )������� ��� �� ���� -�� ���� �� ��$ -������� �� +����� � #������ ����������� " ��" B

L�������� '�� '���� $�� &������� :�� G���������� '� ��� G������� G�� !BBB� ;�������3����� ��� )��������������� �� �������� ������ �� '<$ ������� ��� ����������� 2������ � 1���� ��������� #� F�� FB

L����������� ��� %����� ;�L�5�� 5�,��� E�� ����+����� E�5�� ���������� 8�5�� #+������� H� ��� E���� ;�� !BB��@6���� �� #������$��� '�������� '� ����� ��� ����������� 5 �� �� ����� ��4���4������ ������� ��� 0����� ������� �� � ������ %0��)���� �� ���� &������� 2������ � #��� -������� ��� �� "!

L���+� #�;�� ������� &� ��� @����� %�� ��� � 5������� ��������� �����)����� 4������� �� 1��������� �#� D�� F�

?��/� N�� O�� >���� '��)��� ��E�� G����� E�5� ��� &������ E�G� !BBC� ;�����7������ �� ������ )���������� �� )���)���� 4����� ����� 5�� ��� #%�� !C !�!C �

?��3� ��� <�����+��� '�� ��� ����� ��G�� &���+������ �� ��� 8��0Q���� ��>�� ���!� 5������ ,�����//������ �������� �4������0������� ������ ���)���� �� ���,� <��,�� ����� -������ 2������ �1��������� $%� "C �"B�

?���� G�E�� 8��+���� E�&� ��� ������ H�#�� ����� $������4��� �� ��������� ��� ����� ���� /��/�� ��������� #������$��� '�������� ������������ �:� ��� #$� �"����C

?��3�0$������� H�� >���3��� ��� #+������� H� ��� $������� &�� !BBF� '��)�� ��/������ �� �����������)�� ����4����� �� ����� 7������� ������������������ � ��� �������� '� ����� ����4�� ������������ �� ����)� ������ ����� )���,���� 2������ � 5��=� ��� -������� �!� F� �F!!

?��� '���#�� H���� �� ��� #+������� H�� !BBF� @6���� �� #������$��� '�������� '� �����0���������)������������ �� ����� �� ��/��������� �� ���)����� ��� �������� ���� ���� 1������4 ����$��'���8� �� ���� � .����� ������ #%%� !B� �F

?������ G���� $���� >�� ����� G�� ���I����� #�� �������� ��� ?���� 9�� ��������� #�&�� ��������G�H�� %������?�$� ��� �������� ��O�� !BBD� '���������3����� �� $<#&@ )������ ��)������� �� � ������ ��� )��������� ������ &�$� ��������� !# � ! "��! "C

?��/���� ��� @������� �� ��� ?���� ���� ����� !BFD� !��;0����� �������� ����� # ����������)�������+������� �� ���� ����� ������������ ��2������� 1����� 4 ����$�'���8� �� ���� � .����� ������� ���� !D!�!D

?��/���� ?�� E���� ;�� G�� ��� ��� ��,�/� #�� %����� 8� ��� #+������� H�� !BB!� #��������� �� ��������+����� �� �������� ��� ������� �� ����� �� #������$��� '�������� '� ����� ��� ' #580������������������ &������� 2������ � #��� -������� %�� � F��"�

?���� '� ��� #+������� H�� ���!� %�� &��0#580����������/ ' �����3��� ���� #������$��� '����������� ������ ' 0�+� ������������� �:� ��� #�� !D"F�!DD�

?�������� >�'�� ��)���� E�>�� G���������� '� ��� ���,�� E�@�� !BBD� '�������� ����������� ������������ )��������� �� ������ �������� 2������ � -������ �� #��������� � !� FDB��FDBB

""

Page 33: Botulinum Toxins – Cause of Botulism and Systemic Diseases?

?����� G�� ��������� H��?���� '� ��� ������ �� ����� >�����0�������� ���/ ���4���� ��1����� �� ������� ������������ �� )��� ������ �� ������ 2������ � #��������$ +������� �� !C �!B!

?��/� 8�8�'�� 5������� <�� L����+� #�� >������ <�� ?����� G�'�� H�)� #� ��� %������ ?�$�� !BBF�%����� ������������ �� $<#80� ��� ��� �������� ����3����� �� % 0>! ���� -�� ���� �� ��$-������� �� +����� � #������ ������� �#S�� D"�DC

?��������� $� ��� G�������+�� &�G�� !BFD� ;��������� �� �������� ����� �� ��)����3�����0�4�+�������� �� T!"'U����������� ���� ����)������� �� ������ -�� ���� �� 2������� !%�� F�!�F!�

O������ ��� :���+�� G�� �������� G�� <�+����+�� $�� ����/����� H��O�������� #� ��� G��������O�����!� '��P0��)������ ���������� �� � 0/������� �� �%'D� ���� ����� )��������� �0���� ,��'�����%"� !�!��!���

O������ ��� �������� G�� 9������ $�� H��������� G�� G�������� #�� ?�������� G�� %�+��� H� ���G��������O�� ����� <���)���)����� ���//��� '��P0��)������ ���������� �� �0����������)������ ������� )���������� �� ������� 2������ � 1���� ��������� $!� � ��"�

O�����+�� $�� ����������� #�� ���3� %�� ����� E�� >��+� @�� '������ �� &�I���� ��� �+��� @�G�� $�� �����%�'�� E���� &� ��� <������� ��� !BB"� '��4�/� �� ������� �� ��� ����)�����4��SL#G8 ����� ����)�� 5 ��� ������� ����������� ��� ������� ������ 2������ � -������ �� #��������� ���� !�FD"�!�FF�

O�����+�� H�� <�+������ $� ��� ;���� H�� !BBB� :4����)������� �� ��� �%80������/ )������ &��#)������� ��4����� �� ����� ���� #�� �� +����� �� %�� ���"���!�

Q���/� G�� H������ ��G�� 9������� &�� �������� 5�5� ��� H������ �� ��� � &:'H0��)������ ���&:'H0����)������ ������ �� ������� ����� ���� �� �������������� 2������ � -������ �� #���������� $� �D""� �D��

Q�������� O�� H������ H�G�G� ��� $�+����� ��� !BBB� 5�������� �#�# ������ ��)������ ���������������������� ���,��� > �S )������� ��� �������� ������� �� ��� ���������� 1������ ��� BFB�BCC

Q�������� O�� ����� 5�������� ������ �� /������� ��))������ ����)��� ���������� �� )������� ������� ����� ���������� 2������ � .���������� %�$� "CB�"BD

Q�))�� ��� '��I������ G�� >������� #�� ������� #�� G����� #� ��� �����33���0G����� @�� !BBC� %����������� ��������� �� ������� ��������� ������)������ � �� .��$����� �� $ � C D�C"!

(#���)���A !�� #)�� ���"*

"�