Maurizio BonatiMaurizio Bonati

Laboratorio per la Salute Materno Infantile, IRFMN

La prevenzione del carcinoma della cervice uterina:

vaccinare solo le 12enni contro il papillomavirus?

Milano, 18 dicembre 2007

CLUB

DICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSIDICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSI

Nome: Maurizio BonatiEnte di appartenenza: Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

Impiego nell’industria farmaceutica nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO

In fede:

Maurizio Bonati Milano, 11 gennaio 2008

"Thirteen - 13 anni"

Country Boys Who Reported HavingHad Sexual Intercourse, %

Girls Who Reported HavingHad Sexual Intercourse, %

Austria 21.7 17.9

Canada 24.1 23.9

Croatia 21.9 8.2

England 34.9 39.9

Estonia 18.8 14.1

Finland 23.1 32.7

Flemish Belgium 24.6 23.0

France 25.1 17.7

Greece 32.5 9.5

Hungary 25.0 16.3

Israel 31.0 8.2

Latvia 19.2 12.4

Lithuania 24.4 9.2

Macedonia 34.2 2.7

Netherlands 23.3 20.5

Poland 20.5 9.3

Portugal 29.2 19.1

Scotland 32.1 34.1

Slovenia 28.2 20.1

Spain 17.2 13.9

Sweden 24.6 29.2

Switzerland 24.1 20.3

Ukraine 47.1 24.0

Wales 27.3 38.5

Prevalence of Participants Reporting Ever Having Had Sexual Intercourse by Country and Sex According to the 2002 World Health Organization Health Behaviour in School-

aged Children Study

Arc

h P

ed

iatr

Ad

ole

sc

Me

d.

20

08

;16

2(1

):6

6-7

3

Arc

h P

ed

iatr

Ad

ole

sc

Me

d.

20

08

;16

2(1

):6

6-7

3

Prevalence %

Condom

Condom and contraceptive pill

Contraceptive pill

Prevalence of reported condom use, contraceptive pill use, and dual use of

condoms and contraceptive pills at last sexual intercourse by country

according to the 2002 World Health Organization Health Behaviour in

School-aged Children study.

Percentuale di quindicenni che riferiscono di aver avuto rapporti sessuali

0 405 10 15 20 25 30 35

Da

ta 2

00

1/0

2

UNICEF - Centro di Ricerca Innocenti - Report Card n. 7; 2007.

Italia

MASCHI FEMMINE TOTALE

% IC± % IC± % IC±

Regione 24.2 2.3 23.5 2.3 23.9 1.6

Belluno 19.9 8.4 27.4 12.3 22.8 7.0

Vicenza 19.4 5.3 23.2 4.9 21.6 3.6

Treviso 25.9 5.9 17.5 5.3 22.0 4.0

Venezia 31.7 6.0 25.4 5.5 28.6 4.1

Padova 23.1 4.9 21.3 5.3 22.3 3.6

Rovigo 29.5 11.1 34.2 10.1 32.2 7.5

Verona 21.1 5.0 24.1 5.8 22.5 3.8

Giovani quindicenni che hanno avuto rapporti sessuali

Fonte: I giovani del Veneto

A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?

MASCHI FEMMINE

11-13 anni 15,2 8,3

14-15 anni 39,5 37,5

16-17 anni 26,6 34,2

18-19 anni 3,7 6,1

Non risponde 15,0 13,9

Totale 100,0 100,0

A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?

Fonte: Istat, Servizio “Sanità e assistenza” - 2005

A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?

AREA GEOGRAFICA

Nord-Ovest Nord-Est Centro Sud Isole

11-13 anni 9,3 9,5 4,2 22,0 15,1

14-15 anni 42,2 41,1 28,8 34,0 51,9

16-17 anni 29,4 34,7 35,6 22,5 23,6

18-19 anni 4,9 4,7 7,9 3,1 2,8

Non risponde 14,2 10,0 23,5 18,4 6,6

Totale 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Fonte: Eurispes e Telefono Azzurro

A quanti anni hai avuto il primo rapporto sessuale?

Le ragazze e il sesso:a 12 anni senza limiti

Martedì 20 Novembre 2007 Primo Piano 8

Focus I nuovi adolescentiLa ricerca Indagine choc della Società di Pediatria: l’amore, l’alcol e il fumo

Il test Cosa vuoi fare da grande? Al primo posto la velina. Al secondo dicono non so

Diagnosi Totale %

Vaginite batterica* 23.309 27,0

Condilomi acuminati 22.274 25,8

Uretrite batterica 8.814 10,2

Sifilide latente 6.907 8,0

Herpes genitale 5.783 6,8

Uretrite gonococcica 3.620 4,2

Uretrite da clamidia 3.442 4,0

Pediculosi 3.160 3,7

Sifilide I-II 2.688 3,1

Mollusco contagioso 2.293 2,7

Cervicite da clamidia 1.764 2,0

Vaginite da T. vaginalis 1.356 1,6

Proctiti batteriche 253 0,3

Cervicite gonococcica 212 0,2

Mal. Infiammatoria pelvica 93 0,1

Ulcera venerea 62 0,1

Linfogranuloma venereo 53 0,1

Faringite gonococcica 90 0,1

Granuloma inguinale 8 Non rilevabile

Faringite da clamidia 7 Non rilevabile

Totale diagnosi 86.188 100,00

Distribuzione delle segnalazioni di MTS per tipo di diagnosi – Sistema di sorveglianza MTS, Italia

* Non-gonococciche, non-clamidiali e non da T. vaginalisFonte: www.ISS.it

Istituto Scientifico Universitario San Raffaele

Il papilloma virus

The Natural History of HPV Infection

N Engl J Med 2005;353:2101-2104

Basso rischio

Alto rischio

14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59

Età (anni)

30

25

20

15

10

5

0

%

Prevalenza di HPV nella popolazione femminile

National Health and Nutrition Examination Survey 2003-2004

Lancet 2007; 370: 890–907

The HPV genome and its expression within the epithelium

Lancet 2007; 370: 890–907

The cervical transformation zone

Lancet 2007; 370: 890–907

Major steps in the development of cervical cancer

JAMA 2007;298:2336

Schematic of natural history of cervical neoplasia and events that influence progression

Lancet 2007;370:1591-92

The Natural History of HPV Infection and Cervical Cancer

N Engl J Med 2005;353:2101-2104

AITR Working Group

Incidenza e mortalità per cancrodel collo dell’utero in Italia

AITR Working Group

In accordo con le linee guida internazionali, in Italia il pap-test è raccomandato ogni tre anni, per le donne di età compresa tra 25 e 64 anni. Secondo i dati dell’Osservatorio nazionale screening, l’adesione ai programmi organizzati di screening della cervice è andata aumentando nel tempo. Nel 2004, questi programmi hanno infatti avuto come popolazione target il 64% delle donne italiane di 25-64 anni, rispetto al 16% nel 1998. L’adesione all’invito resta però insufficiente (38%), se confrontata con i livelli raccomandati dalle Linee guida europee e dalla Commissione oncologica nazionale (85% del target). Esistono inoltre importanti variazioni geografiche di adesione all’invito, con un trend in decremento da Nord a Sud (46% al Nord, 36% al Centro, 24% al Sud)

Pop. F età 25-69 % PAP per asl

319.306 12,4

335.102 14,4

178.416 7,7

107.493 10,5

100.903 10,9

69.021 12,7

122.145 18,3

429.365 8,0

310.610 8,3

176.739 6,3

339.286 6,2

161.843 5,4

55.239 7,4

269.500 6,3

30.244 27,4

   

3.005.212 9,7

Ricorso al pap-test per le donne ricomprese nella fascia di eta 25-69

Cod ASL

301

302

303

304

305

306

307

308

309

310

311

312

313

314

315

Totale

Regione Lombardia - Struttura Profilassi malattie infettive e Igiene alimenti e nutrizione Direzione Generale Sanità

Incidenza

Mortalità

Mammella

Colon retto

Cervice Uterina

Stomaco

Polmone

Ovaio

Corpo dell’utero

Fegato

Esofago

Leucemia

Linfoma non-Hodgkin

Pancreas

Cavità orale

Tiroide

Reni

636150

312134

83

11584

196161

9762

136293835

1615

5638

6834

6560

268

447

3325

40

614221

16056

409234

214170

191168

1086962

21147143

130110

755058

384340

7238

601726

14

700 600 500 400 300 200 100 0 100 200 300 400 500 600 700

AC Cancer J Clin 2005;55:74-108

Stima dei nuovi casi di tumore (incidenza) e di morti (mortalità) nel 2002

Paesi ricchiDonne

Paesi poveri

Incidence of Cervical Cancer Worldwide

Numbers indicate cases per 100,000 population

N Engl J Med 2005;353:2101-2104

Site Attributable Developed countries Developing countriesto HPV (%)

Total cancers Attributable to HPV Total cancers Attributable to HPV

Cervix 100 83 400 83 400 409 400 409 400Penis 40 5 200 2 100 21 100 8 400Vulva, vagina 40 18 300 7 300 21 700 8 700Anus 90 14 500 13 100 15 900 14 300Mouth > = 3 91 200 2 700 183 100 5 500Oro-pharynx > = 12 24 400 2 900 27 700 3 300All cancers 5 5 016 100 111 500 5 827 500 449 600

HPV-infection attributable cancer in 2002: developed and developing countries

Vaccine 2006;24:S11-25

2*

57

3*10*

11*

6*13*

44*

7*

40*

43*

42*

32*

66†

56†

53

3051†

2634

68†

39†45†

18†52†

58†33†

31†35†

16†

HPV cutanei

(*basso rischio)

HPV mucosali (†alto rischio)

Classificazione degli HPVAlbero filogenetico di 30 tipi di HPV

HPV 16, 18 Percentuale*

Cancro della cervice

Anormalità cervicali di alto grado

Anormalità cervicali di basso grado

70

50

30

Cancro anale

Cancro della vulva, vagina e pene

Cancro della testa e del collo

70 40

10

HPV 6, 11

Anormalità cervicali di basso grado

Condilomi genitali

Papillomatosi respiratoria ricorrente

10

90

90

Principali condizioni patologiche associate ad HPV (tipi 6, 11, 16, 18)

*Percentuale di casi in cui viene riportata una positività per i tipi HPV indicati

HPV tipo: 16

+ HPV tipo 18

+ 8 tipi di HPV aggiuntivi

% C

ancr

i as

soci

ati

con

div

ersi

tip

i d

i H

PV

0

20

40

60

80

100

Source: International Agency for Cancer Research

57.6%

71.7%

95.7%

Tipi di HPV implicati nel Cancro Cervicale

Lancet 2007; 370: 890–907

Proportion of cervical cancer caused by the carcinogenic HPV types

Proportion of cervicalcancers caused Cumulative total

HPV16 54・ 6% 54・ 6%HPV18 15・ 8% 70・ 4%HPV33 4・ 4% 74・ 8%HPV45 3・ 7% 78・ 5%HPV31 3・ 5% 82・ 0%HPV58 3・ 4% 85・ 4%HPV52 2・ 5% 87・ 9%HPV35 1・ 8% 89・ 7%HPV59 1・ 1% 90・ 8%HPV56 0・ 8% 92・ 2%HPV51 0・ 7% 92・ 9%HPV39 0・ 7% 93・ 6%HPV73 0・ 5% 94・ 1%HPV68 0・ 5% 94・ 6%HPV82 0・ 2% 94・ 8%No type identifi ed 5・ 2% 100%

Presence of human papillomavirus (HPV) DNA in different cervical lesions as detected by PCR and visualised by

elecrophoresis and type specific oligoprobes

J Clin Pathol 2001;54:377–380

HPV genotypesHPV UntypedDNA+/TS HPV HPV-16 HPV-33 HPV-31 HPV-6 HPV-18 HPV-45 HPV-11

Total specimens 106/176 22/106 53/92 14/92 12/92 7/92 3/92 3/92 0/92(60.2%) (20.7%) (57.6%) (15.2%) (13.0%) (7.6%) (3.3%) (3.3%) (0%)

ASCUS specimens 12/44 5/12 2/8 2/8 3/8 1/8 0/8 0/8 0/8(27.3%) (41.7%) (25.0%) (25.0%) (37.5%) (12.5%) (0%) (0%) (0%)

LSIL specimens 23/43 8/23 6/17 4/17 2/17 4/17 0/17 1/17 0/17(53.5%) (34.8%) (35.3%) (23.5%) (11.8%) (23.5%) (0%) (5.9%) (0%)

HSIL specimens 71/89 9/71 45/67 8/67 7/67 2/67 3/67 2/67 0/67(79.8%) (12.7%) (67.2%) (11.9%) (10.4%) (3.0%) (4.5%) (3.0%) (0%)

Distribution of single type specific human papillomavirus (HPV) and HPV DNA content in different cervical lesions

J Clin Pathol 2001;54:377–380

Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina in Italia

Fonti di dati

- registri tumori (22% della popolazione italiana)

- cause di morte ISTAT

Anni 1999-2002

- 3500 casi incidenti (10/100.000 donne tutte le età)

- 370 decessi ca cervice

- 1800 morti per ca utero in sede non specificata.

- Tasso di mortalità corretto per misclassificazione: 3/100.000 donne = circa 1000 morti per anno.

5-6 000 000

92 000 (1,62%)

47 000 (0,83%)

14 700 (0,26%)

3500

1700

Citologie/anno

ASC/US

Lesioni di basso grado(LSIL-CIN1)

Lesioni di alto grado(HSIL-CIN2/3)

Nuovi casi di carcinoma della cervice/anno

Decessi per anno

DESCRIZIONE DEI VACCINI ANTI-HPV BIVALENTE E TETRAVALENTE

Nome commerciale Gardasil Cervarix

Ditta produttrice Merck & Co., Inc. GlaxoSmithKline

Tipo di vaccino Tetravalente Bivalente

Tipi virali contenuti HPV 6/11/16/18 HPV 16/18

Cosa hanno in comune

Vaccini ricombinanti non infettivi, preparati a partire da proteine del capside virale (L1) che si autoassemblano in particelle simili al virus (VLPs) e che non contengono DNA virale

In cosa differiscono Le proteine L1 sono prodotte a partire dalla fermentazione separata in Saccharomyces cerevisiae ricombinante

Le VLP purificate vengono adsorbite su un adiuvante preformato contenente alluminio (alluminio amorfo idrossifosfato solfato)

Ogni dose di vaccino, pari a 0.5 ml di soluzione da iniettare, contiene 20 mcg di proteine L1 di HPV 6, 40 mcg di proteine L1 di HPV 11, 40 mcg di proteine L1 di HPV 16, e 20 mcg di proteine L1 di HPV 18 oltre a 225 mcg di alluminio più altri additivi; non contiene conservanti o antibiotico

Le proteine L1 sono prodotte con il sistema di espressione del vettore Baculovirus (BEVS) su una linea cellulare Hi-5 derivata dalla Trichoplusia ni e da Spodoptera frugiperda Sf-9

Le VLPs purificate vengono adsorbite su un sistema adiuvante AS04, che si sifferenzierebbe dall’alluminio idrossido per la maggior capacità di indurre una risposta immune (livello anticorpale più elevato e memoria immunitaria più durevole)

Malattie contro cui dovrebbero agire

Carcinoma invasivo, tumore della vagina, condilomi

Carcinoma invasivo, tumori della vagina

Efficacia Per la sua azione contro i tipi HPV 16 e 18 viene ritenuto* in grado di evitare il 70% dei casi di neoplasia cervicale e il 90% dei condilomi

Per la sua azione contro i tipi HPV 16 e 18 e avendo simostrato una protezione crociata anche contro i tipi virali 45 e 31 viene ritenuto* in grado di evitare l’80% dei casi di neoplasia cervicale

* Dati riferiti dalle ditte produttriciMedico e Bambino 2007;26:562-571

Medie geometriche anticorpali dopo terza dose

100008000

6000

4000

2000

10009 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Age at Enrollment (Years)

Ser

um

cL

IA G

MT

wit

h 9

5% C

Im

MU

7mL

(L

og

10S

cale

)

Number of Subjects evaluable (n)

Age 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

n 67 131 165 142 165 150 109 80 135 423 506 594 550 527 375

EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006

Efficacia dei vaccini anti-HPV

Lancet 2007;369:2135-37

Randomised trials with histological endpoint of HPV 16/18 and HPV 6/11/16/18 vaccines for prevention of anogenital and cervical disease

EFFICACIA VACCINALE (ANALISI INTENTION TO TREAT) NELLE DIVERSE AREE GEOGRAFICHE RISPETTO ALLA

PREVENZIONE DI CIN2, CIN3 E ADENOCARCINOMA IN SITU ASSOCIATO A HPV 16 E HPV 18

Area geografica Vaccino Placebo Efficacia vaccinale % (95% IC)

Campione Eventi Campione Eventi

Nord America

Europa

Asia e Pacifico

Centro e Sud America

2313

4470

340

2718

19

73

5

45

2356

4485

338

2725

57

123

9

66

67 (43, 81)

41 (20, 56)

45 (-84, 85)

32 (-0.4, 55)

Lancet 2007;369:1861-8

OMS: privilegiare le pre adolescenti

USA, Agosto 2006: raccomandato per bambine tra 9 e 12 anni, recupero fino a 26 anni

EU: raccomandato per bambine e ragazze in Austria, Francia, Germania

Strategie di vaccinazione nel mondo

Parere CSS, dell’11/01/07: gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni

Determinazione AIFA del 28/02/2007: fascia H-RR, gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di vita

Strategie di vaccinazione in Italia

Offerta attiva e gratuita

attraverso le Strutture del SSN deputate all’erogazione delle vaccinazioni,

del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita

(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni)

Programma di vaccinazione

Regione Gratuità 12enni Gratuità per altre Co-payment fasce di età

Basilicata Si 15;18 e 25 anni Donne fuori target gratuità, fino a 26° anno

Emilia-Romagna Si Forse nate nel 1996 In corso di valutazione per coorti (tredicenni nel 2008), ma 12-15 annisenza chiamata attiva

Friuli V.G. Si Nate nel 1996 Altre fasce d'età per cui il vaccino (tredicenni nel 2008) è registrato

Liguria Si Nate 1996 ma senza 13-26 annichiamata attiva

Piemonte Si Forse un'altra coorte Molto probabile, ma non ancora definito

se con copertura finanziaria nazionale

Val d'Aosta Si 16 anni Donne fuori target con valutazione ultimo Pap-test

Lazio Si No 13-25 anniSicilia Si No 17 e 25 anni Toscana Si No 12-26 anniVeneto Si No 12-26 anniCalabria Si No NoCampania Si No No Lombardia Si No No Marche Si No NoPuglia Si No NoSardegna Si No NoAbruzzo No No NoMolise No No NoP.A. Trento No No No

Offerta della vaccinazione prevista dalle Regioni

ISS - Centro Nazionale di Epidemiologia Sorveglianza e Promozione della Salute

1. Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo

2. Tollerabilità e sicurezza valutate su un più elevato numero di pazienti con un tempo di follow up più lungo

3. Impatto sull’incidenza dei tumori della cervice e anogenitali

4. Efficacia contro altri tumori legati a HPV (es. testa e collo)

5. Aumento della prevalenza dei tipi di virus non contenuti nel vaccino dopo una diffusa vaccinazione

6. Impatto sull’adesione allo screening per il tumore della cervice

7. Impatto sulle opinioni e sui comportamenti sessuali degli adolescenti

Alcuni aspetti rilevanti sui

vaccini HPV in attesa di risposte

Bif XIV N. 5 2007; pag. 201

Protette da un «rischio» ancora da scoprire

Domenica 30 Settembre 2007

RICERCA SALUTEPapilloma-virus Problemi organizzativi (e non solo) per la campagna vaccinale contro il tumore all’utero che partirà nel 2008

L’immunizzazione sarà gratuita per le dodicenni. Ma come parlarne alle ragazze?

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