bioquimica del cancer, celula normal anormal
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Bioquímica del Cáncer Proceso de modificación de la célula normal a
célula cancerígena
• Dra. Cinthya Bonilla.
• Sección: 1100
• Grupo No. 2
Universidad Nacional Autónoma de Honduras.
Faculta de Ciencias Medicas.
Depto. de Ciencias Fisiológicas.
Bioquímica para Medicina.
• Tegucigalpa MDC, Junio del 2013.
Integrantes
•Alexander Galán 20041007510 #3
• Lourdes Salgado 20091012559 #19
•Andrés Medrano 20101002201 #32
• Johana Melgar 20111003062 #44
• Jalil Azzad 20111003612 #46
•Sheila Gómez 20111004199 #50
•Miguel Pinto 20111005521 #57
A.- Objetivo General:
Explicar las generalidades del proceso de modificación de la célula normal a célula cancerígena.
B.- Objetivos Específicos: 1.- Identificar las modificaciones de la célula en un ciclo celular alterado.
2.- Enumerar los distintos tipos de mecanismos de defensa que tiene la célula ante un ciclo celular alterado.
3.- Enlistar los inductores carcinógenos y los fallos de los mecanismos de defensa que ocurren en presencia del cáncer.
Objetivos
•El racimo de vasos inflamados en torno del tumor fue la viva imagen de un cangrejo desparramado en la arena.
Cáncer
Hipócrates
karkinos
OMS: •2008: 7,6 millones de
defunciones / año •13% de las muertes a
nivel mundial. •Honduras: •Centro de Cáncer
Emma Romero de Callejas, •10,000 pacientes al
año •800 y 900 casos nuevos.
Muertes
Cáncer Otros
Cáncer
Grupo de células en un tejido que se multiplican de forma descontrolada y autónoma. La célula normal se convierte en célula cancerosa debido a un cambio o mutación en el ADN causadas por los fallos en los mecanismos de regulación celular.
Actúan las polimerasas, intervienen en la transcripción de ADN. La doble cadena vuelve a enrollarse, los cromosomas están duplicados en cromátidas.
Ciclo celular Normal
Fase S
La célula sufre cambios estructurales que la preparan para la mitosis.
Fase G2
Se prepara, se agranda y se copia la información genética, presencia de enzimas Helicasa y topoisomerasas I, II
Fase S
Reordenamiento genético, la división de la célula en dos células hijas Las cromátides se separan, se orientan a cada uno de los polos y se lleva a cabo la división celular.
Fase M
Las mutaciones contenidas en al ADN de la célula son localizados y reparadas para que la célula pueda continuar a la siguiente fase.
Fase G0
Ciclo celular normal
El ciclo celular
consta de 4 fases
muy
importantes.
Ciclo celular Anormal
Entra en la fase G2 que la prepara para la mitosis, luego la célula sufre cambios estructurales que la preparan para la mitosis.
En la fase S se da la replicación de
este ADN defectuoso y en
consecuencia se obtienen cromátidas
defectuosas.
La fase M, se producen dos células
hijas mutadas repetidas veces. Se
acumulan las mutaciones y se
produce cáncer.
En el ciclo celular anormal la fase G0
no se lleva a cabo de manera que la
célula entra en la fase S a pesar de
tener ADN defectuoso.
Modificaciones en el comportamiento
celular
Crecimiento Descontrolado
División Celular sin Restricción
Falta de Apoptosis
Cambios Físicos
División Limitada
1. Crecimiento Descontrolado
Las células normales no se dividen a menos que reciban señales externas que provoquen su entrada al ciclo celular. Estas señales provienen de tres diferentes fuentes:
Modificaciones en la célula
factores de crecimiento
moléculas de adhesión célula-célula
Componentes de la matriz extracelular
Las células cancerígenas desarrollan la habilidad para
crecer en la ausencia de estos factores externos.
Ciclo celular Anormal
2. División Celular
sin Restricción
Los contactos célula-célula envían señales a las células en división provocando que dejen de dividirse.
Un mecanismo alternativo para detener la división celular es la diferenciación.
Ciclo celular Anormal
3. División Ilimitada Las células anormales:
Se dividen sin limite.
No presentan envejecimiento.
Enzima telómerasa: mantiene la integridad de los cromosomas durante la división celular.
Ciclo celular Anormal
4. Falta de Apoptosis
Proceso de Degradación, fragmentación y fagocitos de las células dañadas.
Las células cancerígenas no responden a la apoptosis.
Ciclo celular Anormal
5. Cambios Físicos
Algunos de estos cambios han sido identificados y pueden ser utilizados para identificar células cancerígenas. Estos cambios incluyen:
Adhesión
Celular/motilidad
Cambios
Citoesqueléticos
Cambios e el núcleo
Producción de
enzimas.
Cambios Físicos
Cambios citoesqueléticos: distribución y actividad de microfilamentos y microtúbulos, se afecta forma y estructura.
Adhesión celular/motilidad: La reducción de la adhesión célula-célula y célula-matriz extracelular permite que se formen grandes masas de células.
Cambios en el núcleo: La forma y organización del núcleo. Mas de un núcleo y mas grande.
Producción de enzimas: Que permite invadir tejidos vecinos, digieren las barreras que impiden la migración y propagación de las células tumorígenas.
5. Cambios Físicos
Metástasis de células tumorales, luego
de haber sobrepasado la división
normal y al tener contacto con el
sistema circulatorio o linfático
Cambios visibles en células
anormales. En su tamaño núcleo,
citoplasma y con la interacción con
sus vecinas
Pausar el ciclo celular.
Revisar que haya una réplica y transcripción
correcta del ADN.
Mantener el genoma Integro en la replicación
celular.
Mecanismos de
Defensa
Cambios en complejos enzimáticos
CDK- ciclina
Cinasa
Ciclina
Son enzimas que realizan la fosforilación
de proteínas, y este evento es de gran
importancia para la regulación del ciclo
celular.
Los complejos CDK-ciclina dirigen
a la célula de una fase a otra del
ciclo celular. Involucradas en la regulación del ciclo
celular .La concentración de las ciclinas
varía a lo largo del ciclo celular; cuando
su concentración es baja la función de
su correspondiente quinasa
dependiente de ciclina es inhibida
Mecanismos de Defensa o Reguladores
del Ciclo Celular
1. Primer Punto de Control (Fase G0):
Activación del gen p53 el guardiá del ge o a o ge supresor de tu ores
Estimulado por el daño existente en el ADN.
Induce la transcripción de genes inhibidores de CDKs (p16 y p21).
Inhiben la CDK4/6, evitando la formación del complejo ciclina D-CDK4/6.
Pausa el ciclo celular para buscar y corregir los errores en el ADN antes de la fase S.
Los mecanismos de control se llevan a cabo en dos puntos
durante el ciclo celular.
Este punto de control se da entre la fase G2 y la fase M.
El ATM o gen ataxia telangiectasia mutado.
Codifica la enzima fosfatidil inositol quinasa.
Regula el ciclo celular, es necesario para la fosforilación de CHK2.
La CHK2 es una enzima reguladora del proceso apoptótico que se produce cuando hay ADN dañado.
Cuando hay roturas en cadena doble.
Inhibe la fosfatasa CDC25C.
La fosfatasa CDC25C es crucial para que se produzca la mitosis.
Segundo Punto de Control:
Reguladores Transcripcionales
1. Gen P53:
El p53 es un gen que regula la transcripción genética.
Funciona como un regulador negativo.
Detiene el ciclo celular al final de la fase G1 permitiendo la reparación de los daños transcripcionales en el ADN.
Regula el paso de la célula de la fase G0 a la fase S, interactúa con CDK-ciclina y así inhibir la expresión genética.
Reguladores Transcripcionales
2. Gen Rb: El gen Rb o proteína del retinoblastoma
Regulador transcripcional, inhibe la proliferación celular.
Las células tumorales carecen de este gen.
En los tumores el gen Rb no se fosforila y pierde su capacidad de inhibición.
El factor de elongación de la transcripción E2F forma un complejo con pRb no fosforilada e impide la transcripción de genes requeridos en la fase S.
Puede participar en el proceso de apoptosis mediada por p53.
Reguladores Transcripcionales
3. Telomeros
Secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de los cromosomas.
Estos impiden la pérdida y alteración de las secuencias de ADN.
Evita el envejecimiento, la muerte celular y la expresión de errores.
La unidad proteica TERT se sobreexpresa en el cáncer.
La disminución del ARN de la telomerasa inhibe rápidamente el desarrollo de la célula neoplásica.
4. Complejo NER
Las proteínas del complejo NER o MMR, localizan los sectores dañados del ADN, desdoblan la doble hélice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas.
Fallo de los Mecanismos de Defensa
Los defectos en los mecanismos dan como resultado alteraciones
genéticas como:
• Deleciones
• Amplificaciones
• Translocaciones
• Fenómenos de no disyunción de los cromosomas
• Cambios en la polaridad del genoma.
Estos defectos son, en gran parte, los responsables de la evolución de
una célula normal hacia una con potencial tumoral.
On
cog
en
es
• Contribuyen a que una célula normal se convierta en una
cancerígena. responsables de inducir o mantener el
fenotipo maligno, Pueden actuar afectando la
regulación del ciclo celular inhibiendo las vías normales
involucradas en diferenciación, apoptosis o
estimulación del ciclo celular. M
eti
laci
ón
de
l A
DN
• La metilación del ADN es una agragacion covalente de un metilo (CH3) a la posición 5 del carbono de la citosina,
reacción que se lleva a cabo mediante una metil-
transferasa de ADN. Esta modificación ocurre principalmente en la
citosinas llamadas dinucleótidos CpGs, de
manera menos frecuente se pueden observar en los
dinucleótidos CpA y CCNGG entre otros.
Fallo de los Mecanismos de Defensa
• La exposición excesiva a la radiación ionizante; como los rayos X, rayos gamma e incluso a los rayos ultravioletas; puede aumentar el riesgo de cáncer.
• El radón, es un gas radioactivo que aumenta el riesgo a cáncer de pulmón.
• Alimentación: Un riesgo aumentado de cáncer de estómago se ha visto en personas que llevan una alimentación que contiene grandes cantidades de alimentos ahumados, pescado y carne salada y vegetales conservados en vinagre.
• Los nitritos y nitratos son sustancias que se encuentran comúnmente en las carnes curadas.
• Ciertas bacterias, como la Helicobacter pylori, pueden convertir a los nitritos y nitratos en compuestos que han demostrado que causan cáncer de estómago en animales.
Procesos Exógenos
Carcinógenos Químicos
agentes terapéuticos se usan como fármacos antineoplásicos.
Agentes alquilantes
Combustión del tabaco, también se producen a partir de las grasas animales en el proceso de preparación de las carnes, y se encuentran en las carnes y pescados ahumados.
Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Su capacidad carcinógena se ejerce cuando son metabolizados a través de los sistemas de la citocromo P450 oxigenasa. El acetilaminofluoreno y los colorantes nitrogenados de la dieta producen carcinomas hepatocelulares.
Aminas aromáticas y colorantes
Conservadores Fármacos Hidrocarburos
La aflatoxina B1, potente carcinógeno hepático producido por cepas de Aspergillus flavus presente en cereales.
Relación con la Hepatitis B.
Carcinógenos naturales
En el estómago a partir de la reacción de las aminas nitroestables y los nitratos usados como conservantes.
Convertidos en nitritos por bacterias.
Nitrosaminas y amidas.
Tabaco, cloruro de vinilo, sustancias hemangiosarcomas, arsénico, el cromo, el níquel, insecticidas (aldrina, dieldrina, clordano y los bifenilos policlorados) son carcinógenos en animales.
Agentes diversos
Carcinógenos Químicos
Colorantes Aspergillus
flavus Agentes diversos
Inductores importantes:
Las especies reactivas de oxigeno (ROS).
Las especies reactivas de nitrógeno (RNS).
Activación del gen supresor de tumores (p53) puede ocurrir durante la promoción y progresión tumoral.
Ataque de Radicales Libres
1.- Una célula cancerígena no responde a los mecanismos de regulación e
inhibición de división y no presentan deterioro o envejecimiento por acción de la
enzima telómerasa que actúa conservando el ADN mutado. Estas células no son
destruida por apoptosis porque eluden los mecanismos y las señales de muerte
celular desencadenadas por anormalidad. Hay cambios a nivel de citoesqueleto
como compartimentación y estructurales, sus núcleos son grandes y amorfos,
poseen enzimas que degradan otras células y su adhesividad se disminuye por
ende pude migrar y formar metástasis, además de sufrir un crecimiento
descontrolado.
2.- Como mecanismos de defensa contra las mutaciones existen los genes
reguladores (como el p53), genes que “supervisan” la transcripción del ADN en
el ciclo celular, los telómeros, secuencias de ADN en el extremo de los
cromosomas que impiden la pérdida y la alteración del ADN en el mismo, las
proteínas del complejo NER, proteínas que se encargan de localiza y reparar
daños en el ADN.
Conclusiones.
3.- Los principales inductores carcinogénicos son procesos exógenos como rayos ionizantes o ultravioletas, variedad de
componentes químicos presentes en tabaco, fármacos, colorantes,
preservantes y radicales libres de oxígeno y nitrógeno todo esto
compromete la integridad celular, en las células cancerígenas
observamos que los mecanismos que fallan son: los genes reguladores se ven inhibidos, los telómeros sufren daños y el ADN
en el cromosoma sufre daños y las proteínas del complejo NER se
ven inhibidas o el ADN sufre un daño mayor de lo que el complejo puede reparar.
Conclusiones.
GRACIAS