biologia molecular del cancer 8 d 2010
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FACULTAD DE MEDICINA DE TAMPICO
ONCOLOGIA
<<BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER>>
EQUIPO 1 8° “D”E S C A M I L L A PA C H E C O A L M A LU C I A
H D Z S A L A Z A R I T Z E L I Y E H A R UG U E R R E R O G L Z V I R I D I A N A
R D Z M AY D O N B R E N D A
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En el 2007, el 15.4% de las muertes de mujeres mexicanas tuvo su origen en el
cáncer.Lo que situó a este padecimiento como la
tercera causa de los fallecimientos. Entre los varones, fue la cuarta causa,
al provocar en ellos el 11.8% de las defunciones.
INTRODUCCIÓN
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En el mundo, el cáncer es la principal causa de mortalidad.
Se estima que provocó en el 2007 alrededor de 7.9 millones de muertes.
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La Organización Mundial de la Salud (OMS) revela que entre el 2005 y el 2015 habrán fallecido por esta enfermedad 84 millones de personas
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Tipos de cáncer con mortalidad más alta en México
PulmónEstómagoHígadoColon Mama
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Factores de riesgo
Genéticos Consumo de tabaco SobrepesoDieta baja en frutas
y hortallizasSedentarismoConsumo de alcoholEnfermedades de
transmisión sexual
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MéxicoCáncer. año 2007
MUJERES
Fallecimientos:
35,303
Principales tipos: mama, cuello del
útero, higado
HOMBRES
Fallecimientos: 33,509
Principales tipos: próstata, tráquea,
bronquios y pulmón, y estómago.
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CICLO CELULAR
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Control del ciclo celular
La replicación y división de cada célula en células hijas depende de:
- Dos fases funcionales- Dos fases preliminares
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Fases Funcionales:- Fase S o de replicación del DNA- Fase M o mitosis
Fases Preliminares: - Fase G1 - Fase G2 Preparacion bioquimica para la fase S
Preparacion para la mitosis
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Células que no se dividen de forma activa pueden abandonar el ciclo por diferenciación terminal o permanecer en un estado de reposo conocido como G0
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Factores de control de la transición entre fases:
Factores de crecimientoMitógenosAntimitógenosInductores de la diferenciaciónContacto entre células o factores de
anclajeDisponibilidad de nutrientes
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Las transiciones clave en el ciclo celuar ocurren cuando la actividad enzimática de una cierta quinasa activa a las proteínas necesarias para pasar de una fase a la siguiente
Quinasas dependientes de ciclinas ( cdks)
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Cdks:Controlan las transiciones del ciclo celularSe asocian a ciclinas especificas de cada
fase del cicloSu actividad puede inhibirse a seis niveles
diferentes- Se sintetizan y degradan en etapas especificas- Tienen que unirse a ciclinas para activarse- Las cdks unidas a ciclinas deben ser activadas por una CAK- Las cdks se inactivan por fosforilacion en treinina 14 y tirosina
15 y reactivadas por fosfatasas- Inhibidas por proteinas inhibidoras de cdks ( cdksI)
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Transicion de la fase G1 a la S
Punto de restricción (R) Después de esta etapa la célula se ve
comprometida a progresar hasta la fase S
Se inicia la síntesis de DNA entre 1 y 3 hr después de pasar este punto.
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Cuando las señales mitogenicas estimulan a una celula para que abandone su estado de reposo e inicie el ciclo celular, la expresion de ciclinas de tipo D aumenta durante toda la fase G1 mientras que esta presente algun factor de crecimiento.
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Estas ciclinas forman un complejo con cdk4 y cdk6.
Este complejo se activa por la quinasa CAK .Este complejo activado fosforila a la proteina
del retinoblastoma (pRb)
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Esta fosforilación cerca del punto R produce la liberación de factores de la transcripción como E2F.
Estos factores liberados activan la transcripción de genes cuyos productos son necesarios para iniciar la fase S
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Productos genicos activados por E2F al final de la fase G1:
Dihidrofolato reductasa ( DHFR)DNA polimerasa αTimidina quinasa
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Familia de proteinas inhibidoras de cdk:-Inhibidores p21, p27 y p57 bloquean la actividad de los complejos ciclina
D/ cdk4 y 6Inhiben la activacion de cdk por CAK
Inhiben la progresion de la fase G1 a la S
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Fase S
La celula se enfrenta a la tarea de producir una copia exacta en la secuencia correcta de mas de 3000 millones de bases del genoma humano.
Enzimas que fabrican copias de DNA- DNA polimerasas
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Por cada 100 000 o 10 000 000 de nucleótidos correctos, se incorpora un nucleótido incorrecto, lo que supondría entre 1000 y 10 000 mutaciones por célula en cada división .
Estos nucleótidos incorporados erroneamente se eliminan gracias a la lectura de prueba que realiza una exonucleasa en direccion 3’ a 5’
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Las ineficiencias de este mecanismo de reparación de errores parecen constituir uno de los mecanismos que predispone a algunos individuos al desarrollo de cáncer.
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Los sitios de iniciación de la replicación del DNA se denominan orígenes
Segundo componente del mecanismo de replicación es la elongación de la copia de DNA
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La continuidad de la hebra de DNA se consigue por unión de los últimos nucleótidos trifosfato a los nucleótidos adyacentes en el esqueleto del DNA
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Transicion de fase G2 a la M
La otra funcion importante necesaria para la replicacion celular es la segregacion de las dos copias del genoma de forma equivalente en las celulas hijas.
G2.- ha terminado la sintesis de DNA y no ha iniciado el proceso de segregacion de sus cromosomas
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La transicion de la fase G2 a la mitosis esta regulada por quinasas dependientes de ciclinas analogas a las que regulan la transicion de G1 a S
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Transicion de la fase M a la G1
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PRODUCTO Transformación maligna de la célula
Desarrollo tumoral Activación positiva de genes:
PROTOONCOGENES Genes supresores: ANTIONCOGENES
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Agentes de proliferación + agentes genotóxicos = compromiso de células hacia crecimiento incontrolado
Mecanismos
Amplificación de genTranslocación cromosómicaMutaciones de punto
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APCDDCNF1NF2WT-1VHL
Relacionados con la maquinaria ciclo celular: pRb p53
Cualquier inhibidor de las cdks
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pRb
Inhibe progresión del ciclo celular (E2F-1 y c-abl)
Bloqueo de transcripción de productos génicos para la transición de G1 a S
Pérdida de la función en pRb afecta a los controles normales que inhiben la progresión del ciclo celular
Favorece tendencia apoptótica de las células
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p53
Inhibe progresión del ciclo celularActivación de la transcripción del
inhibidor de los complejos ciclina/cdk, p21
Pérdida de su función origina progresión indebida del ciclo celular
Menor apoptosisTransformación maligna
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Muerte celular programadaMecanismos:
Condensación y fragmentación del núcleo Disminución del tamaño de la célula Desorganización de membrana celular y
organelos internos
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Estímulos Radiación y Quimioterapia Infección vírica Retira de factor de crecimiento u hormonas Muerte linfocítica citotóxica
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CARCINOGENESIS
SE REFIERE AL ESTUDIO DE LOS ORÍGENES DEL CANCER
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Definición
Proliferación incontrolada de células y la colonización de estas a otros territorios, la cual da como resultado final el inadecuado funcionamiento de la población normal de células.
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ORIGENES
CARCINOMAS(epitelio)
SARCOMAS(tejido conectivo)
De las células de la glía
Del SNCDe los linfaticosDe los tejidos
hematopoyeticos
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Carcinógenos químicos
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CARCINOGENOS
GENOTOXICOS
Se fijan al ADN
EPIGENETICOS
No se fijan al ADN
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Carcinógenos genotóxicos
TIPO FORMA DE ACCION
De acción directa Electrófilo, interactúa con el ADN en el sitio de aplicación
Procarcinógeno convertido a electrófilo de acción directa por medio de activación directa ( pueden metabolizarse por un órgano o ser llevados a otros sitios
Inorgánico Alteran en la replicación del ADN, sin fijarse directamente al el.
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EJEMPLOS DE CARCINOGENOS
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Proceso
ETAPAS DE LA CARCINOGÉNESIS
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Etapas
INICIACIONPROMOCIONPROGRESION
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1.- ETAPA DE INICIACION
Resulta de la aplicación de una dosis única y baja de un carcinógeno
Se produce una alteración estructural en el DNA que provoca la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor.
Es un proceso irreversible y con memoria, la cual es dependiente de la dosis a la que fue sometida dicha celula.
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LAS CELULAS CANCERIGENAS DESENCADENAN UNA PRODUCCION DESCONTROLADA INDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORES INTRINSECOS Y EXTRINSECOS QUE LA CONDICIONARON
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Estas alteraciones pueden conducir a
APOPTOSIS
ADAPTABILIDAD DE LAS
CELULAS (CLONAS)
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2.-ETAPA DE PROMOCION
No requiere necesariamente exposición a una cancerígeno.
Requiere de un promotor
Se caracteriza: Por la expansión es reversible de la población
iniciada. Por la alteración reversible de la expansión
genética.
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Se ha demostrado la existencia de promotores en varios órganos
ORGANO
HIGADO EXPOSICION A FENOBARBITAL O HIDROXITOLUENO BUTILADO
COLON ADMINISTRACION DE ACIDOS BILIARES
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La célula premaligna necesita el promotor para seguir su crecimiento
La acción de los promotores es: Transducción de señales dentro de
la misma célula Controlan el crecimiento y la
diferenciación celular Median los factores que
intervienen en el crecimiento.
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3.-ETAPA DE PROGRESION
Se caracteriza por el establecimiento de una neoplasia maligna de carácter irreversible
En este punto la neoplasia es capaz de diseminarse o de crear resistencia contra fármacos.
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En la formación del cáncer se han visto involucrados muchos factores
1.- Ambientale
s
2.-Individuale
s:-genéticas
-polimorfismo
s,Xenobióticos
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Durante la etapa de progresión se lleva a cabo la primera mutación
Aun no se forma cáncer
Ocurre una serie de cambios en la célula que terminan por diferenciarlas de sus características originales
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Para que una célula se considere cancerígena se necesita que mute de nuevo
en varias ocasiones más
Mínimo 6 mutacionesLas mutaciones se producen sin influenciade factores ambientales
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El cáncer se va comportar dependiendo del tipo de clona y el grupo de genes afectados como MAS O MENOS AGRESIVO
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CONSTA DE UNA SERIE DE ETAPAS COMPLEJAS, INTERACTIVAS E
INTERDEPENDIENTES .
PATOGÉNSIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA
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1. Transformación neoplásica proliferación favorecida x nutrientes del microentorno
2. Angiogénesis, necesaria para que el tumor crezca.
3. Inhibe expresión de células cohesivas
4. Separación y embolización de células tumorales
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5. Detención en los lechos capilares de org. Distantes, x adhesión.
6. Extravasación y penetración al parénquima del órgano.
7. Proliferación en el parénquima, por presencia de receptores en su superficie.
8. Evitar la destrucción por defensas del huésped.
9. Formar una nueva red vascular
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Invasión de las células tumorales
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Detención de émbolos en órganos distantes
penetración de la pared sanguínea.
Infiltración en el parénquima circundante.
Inicio del crecimiento
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Mecanismo de invasión de las células tumorales
Rápida multiplicación de cel. tumorales infiltración
1. Presión mecánica
• Menor cohesión entre cel. Tumorales
movilidad
Inhibición de cadherina E (en superf. Cel)
Alteración de los elementos citoesqueléticos
Alteración de las respuestas al factor de
automovilidad de citoquinas.
2.Motilidad
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3. Destrucción de tejidos
por enzimas liberadas de cel.
Tumorales
• Adhesión preferente a colágeno IV• Enzimas, como metaloproteínas• Degradan MEC• La síntesis de enzimas que
degradan la MEC, están en relación con su capacidad metastásica
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METÁSTASIS LINFÁTICA
1ras observaciones: carcinoma vía linfática tumor mesenquimatoso vía circulatoria
Comunicaciones venolinfáticas.
El grado de afectación de los ganglios linfáticos, depende del lugar del tumor primario y de su drenaje linfático.
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Émbolos pueden quedar atrapados en el 1er ganglio ó
Metástasis con salto.
Los GLRs Aumentar de tamaño, x hiperplasia Servir como “barrera” temporal.
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METÁSTASIS HEMATÓGENA
Etapas:1. Penetración en vasos sanguíneos y/o
linfáticos2. Supervivencia de agregados de
células tumorales en el torrente circulatorio.
1. El # de agregados está relacionado con la duración clínica y el tamaño del T. primario
3. Detención y adhesión de agregados en órganos distantes
4. Invasión de la pared de esos vasos por cel tumorales.
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Extravasación al tejido adyacente y multiplicación.
Crecimiento de estroma vascularizado
Crecimiento del tumor.
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OXIDO NITRICO Y METÁSTASIS HEMATOGENA
El óxido Nítrico produce efectos que pueden influir en la formación de metástasis. Regula la vasodilatación y la agregación
plaquetaria Mediador citotóxico, secretado por los
macrófagos activados y cel endoteliales (responsables de la destruccion de las cel. Tumorales)
La producción de NO endógeno se asocia a la apoptosis de las cel. Tumorales.
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DETENCION, ADHESION Y EXTRAVASACIÓN DE LAS CELULAS TUMORALES
Cualquier daño en el endotelio puede ocasionar la adherencia de plaquetas. (x
deposito de fibrinógeno)
La detención inicial de un agregado formado por células tumorales, plaquetas y linfocitos en estos lugares podría ser un primer paso crucial para la adhesión por unión al endotelio dañado.
![Page 74: Biologia Molecular Del Cancer 8 D 2010](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/558e6b761a28ab88028b4633/html5/thumbnails/74.jpg)
Favorecen la adhesión: Tejidos que sufren daños físicos o quimicos los de menor presión de O2
Adhesión inicial de los leucocitos a cel del endotelio vascular regulada x: Familia de las selectinas (E) La expresión de carbohidratos de tipo musina en la
superf cel tumoral Correlacionada consu potencial metastásico
![Page 75: Biologia Molecular Del Cancer 8 D 2010](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/558e6b761a28ab88028b4633/html5/thumbnails/75.jpg)
Extravasación Destrucción de vasos circundantes Invaden el órgano Atraviesan la membrana basal
Las células malignas atraviesan los capilares de pared delgada.
![Page 76: Biologia Molecular Del Cancer 8 D 2010](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062406/558e6b761a28ab88028b4633/html5/thumbnails/76.jpg)
CRECIMIENTO
Células metastásicas interaccionan con tejidos del huésped, producen: Señales de rutas autocrinas, paracrinas o
endocrinas, Que estimulan o inhiben la proliferación de cel
tumoralesFormación de metástasis en sitios específicos
Cels estromales del hueso factor estimulate Ca. prostático
Se han purificado inhibidores específicos: Mamastina anfirregulina
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METÁSTASIS LATENTES
Reaparición de la enfermedad años después de un tratamiento con éxito.
Mecanismos:
1. Permanencia de células en fase G02. Protegidas x el huésped x su
implantación en el tejido conectivo.3. Tumor en equilibrio entre división y
muerte4. Deficiente neovascularización