BIOEXENCIÓN

DALEJANDRO

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica se basa en la

solubilidad en agua y la permeabilidad intestinal del fármaco.

• Categoría 1: solubilidad elevada y permeabilidad elevada

• Categoría 2: solubilidad baja y permeabilidad elevada

• Categoría 3: solubilidad elevada y permeabilidad baja

• Categoría 4: solubilidad baja y permeabilidad baja

BIOEXENCIÓN

La combinación de la disolución del producto farmacéutico con estas dos propiedades del ingrediente farmacéutico activo, permite tomar en cuenta los tres factores principales que rigen la velocidad y el grado de absorción de los fármacos de las formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación inmediata.

BIOEXENCIÓN

Tamaño del lote

Lote prueba 10% del industrial o > 100.000 unidades

Potencia

No debe haber diferencias en potencia superiores al 5%

Excipientes

En todos los casos deberá demostrarse que los excipientes incluidos en la formulación del producto de fuentes múltiples, son los adecuados para su uso en productos que contengan ese ingrediente farmacéutico activo, y que no van a causar diferencias entre el producto de fuentes múltiples y el comparador en relación con los procesos que afectan la absorción (por ejemplo, los efectos sobre la motilidad del tubo digestivo o las interacciones con los procesos de transporte) o tendrán la posibilidad de producir interacciones que alteren la farmacocinética del ingrediente.

• El excipiente está presente en el producto de comparación o en algunos otros productos que contienen el mismo ingrediente farmacéutico activo que el medicamento de fuentes múltiples y que tienen autorización de comercialización en países participantes en la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) o en países asociados.

Excipientes

Excipientes El excipiente está presente en el producto de fuentes

múltiples en una cantidad similar a la utilizada en el producto de comparación, o el excipiente está presente en el medicamento de fuentes múltiples en una cantidad usada habitualmente para ese tipo de formulación farmacéutica.

Solubilidad

Solubilidad elevada

La dosis más alta es soluble en 250 ml o menos de soluciones acuosas con un intervalo de pH de 1,2 a 6,8.

El perfil de pH-solubilidad del ingrediente farmacéutico activo debe determinarse a 37 ± 1 °C en soluciones acuosas.

Se recomienda realizar un mínimo de tres determinaciones de la solubilidad para cada valor del pH.

Permeabilidad

Permeabilidad elevada

• Utilizando una determinación de balance de masas o una comparación con una dosis del producto de comparación administrado por vía intravenosa, es de 85% o más.

Disolución Para lograr la exención de realizar un estudio de

bioequivalencia farmacocinética in vivo, un producto de fuentes múltiples de liberación inmediata debería exhibir una capacidad de disolución in vitro muy rápida o rápida.

Disolución

Disolución muy rápida

Se considera que un producto de fuentes múltiples se disuelve muy rápidamente cuando no menos del 85% de la cantidad etiquetada del fármaco se disuelve en 15 minutos usando un agitador de paleta a 75 rpm o un agitador de cesta a 100 rpm, en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los medios siguientes:

• Solución de HCl a pH 1,2;

• Solución reguladora de acetato a pH 4,5; y

• Solución reguladora de fosfato a pH 6,8.

Disolución

Disolución rápida

Se considera que un producto de fuentes múltiples se disuelve rápidamente cuando no menos de 85% de la cantidad etiquetada del fármaco disuelve en 30 minutos usando un agitador de paleta a 75 rpm o un agitador de cesta a 100 rpm, en un volumen de 900 ml o menos en cada uno de los medios siguientes:

• Solución de HCl a pH 1,2;

• Solución reguladora de acetato a pH 4,5; y

• Solución reguladora de fosfato a pH 6,8.

Comparación de perfiles de disolución

La aprobación de las formulaciones de fuentes múltiples

utilizando estudios comparativos de disolución in Vitro, debe basarse en la generación de perfiles de disolución comparativos en lugar de una prueba de disolución de un solo punto.

Comparación de perfiles de disolución

Cuando se compara el producto de fuentes múltiples con el

de comparación, los perfiles de disolución pueden cotejarse usando un factor de semejanza (f2).

Método de la paleta a 75 rpm o el método de la cesta a 100

rpm, a pH 1,2; 4,5 y 6,8 (se recomienda usar las soluciones reguladores de pH de la Farmacopea Internacional; también son aceptables otros reguladores de pH que figuran en los compendios y tengan el mismo pH y la misma capacidad reguladora) y a 37 °C.

Comparación de perfiles de disolución

Deberán recogerse las muestras con la suficiente frecuencia como para caracterizar por completo el perfil de disolución del medicamento, por ejemplo a los 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos. Deben evaluarse un mínimo de 12 unidades de dosificación de cada producto (de fuentes múltiples y de comparación).

Comparación de perfiles de disolución

• Para el cálculo de f2 se requiere un mínimo de tres puntos (excluyendo el tiempo cero). Un valor de f2 de 50 o mayor (50 a 100) refl eja identidad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto equivalencia en el desempeño in vitro de los dos productos. El factor de semejanza f2 se calculará usando la ecuación:

f2 = 50 • log { *1 + (l/n) SUMt=1 n(Rt – Tt)2] –0.5 • 100}

Comparación de perfiles de disolución

• Donde Rt y Tt, son el porcentaje acumulativo de la droga disuelta en cada uno de los n puntos de tiempo del producto de comparación (referencia) y del producto de fuentes múltiples (prueba), respectivamente.

• Si los productos de comparación y de fuentes múltiples se disuelven muy rápidamente, es decir, no menos de 85% de disolución en 15 minutos o menos, en los tres medios y usando el método de prueba recomendado no es necesario realizar una comparación de los perfiles.