BFM-ALL protokolleri uygulamalarında incelikler

Tiraje Celkan

ALL

ALL çocukluk çağında görülen en sıkmalin hastalık150 yıl önce tanımlanmıştedavisinde % 80’lere ulaşanmükemmel sonuçlara son 30 yıliçinde

% 15 relaps%10 eks

Avrupa Bölgesinde 15 Yaş Altı Çocuklarda Lösemi İnsidansı (WHO)

ALL Gelişiminde Epidemiyolojik Kanıtlar

Dünyada insidansta farklılıklar Düşük sosyoekonomik düzey daha az

2-6 yaş, E:K=1,2:1 pik insidans (+)

Zamansal ve mekansal kümelenme (+)MevsimsellikTopluluk karışımı

Çocukluk Çağı Kanserlerinin Dağılımı(ABD) (<15 YAŞ)

ALLAMLMSSNeuroblastomNHLWilmsHodgkinRhabdoRetinoOsteoEwing'sDiğer

Tedavide ilaçlar

(< 15yaş ) ALL survi : 1960 - 2004

3%

34%

71%

83%88%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1960-63 1970-73 1981-83 1990-92 1996-2004

SEER Cancer Statistics Review 1975-2005

Benzer sonuçlar : artık ALL tedavisi netleşti

ALL de EFS

Eksler-3

5 yıllık EFS: %79,9 ± 4,75 yıllık OS: %83,2 ± 4,11 Ocak 1995- 1 Temmuz 2012, 242 hastamız: 5 yıllık OS %74,8 ± 3,9

5 yıllık EFS %74 ± 3,1

ALL tedavisinde amaç

1. Klinik ve hematolojik remisyon sağlamak2. Remisyonun devamlılığını sistemik

kemoterapi ve SSS profilaksisi ile sağlamak3. Hastalık ve tedavi komplikasyonları

ile baş etmek

Bugün ALL tedavisi genel hatları İndüksiyon

Konsolidasyon ve SSS profilaksisi

Reindüksiyon

İdame

Dünden bugüne ALL tedavisiamaç sadece yaşatmak değil

% 80 tedavi başarısı Yeni hedef: Yanıtsız ve nüksleri azaltmak:yoğun tedavi- yeni ilaçlar

Morbidite ve mortaliteyi azaltmak: riske göre tedavi destek tedavi

2020’lerde tedavide amaçlar Risk gruplarını daha nitelikli belirlemekYüksek risklere daha yoğun tedavi vermekDüşük riskleri geç yan etkilerden korumakgereksiz RTden kaçınmak Genetik özelliklere göre tedavi planlamakTailored therapy = kişiye özelNüks ve remisyon ölümlerini azaltmakYanıtsız olgularda yeni tedavi protokolları

oluşturmak ALL geçirenleri daha sıkı izlemek

“Tailored” tedavi

Uygun kişiUygun ilaçUygun zaman Uygun doz

Risk sınıflaması nedir

Nüks saptanacak veya yanıtsız olacak olguları önceden bilmek……….yoğun tedaviİyi gidecek olguları önceden

bilmek…….EFSden ödün vermeden tedaviyi hafifletmek ……..erken –geç yan etkileri azaltmak

Risk tanımlama NCI yaş ve WBC ve tedavi yanıtı ve sitogenetik)

(Smith M et al., 1996)

BFM en önemli risk faktörü 7 gün periferik kanda blast sayısı (Schrappe et al., 1995); 2000lerden sonra ise MRD’ye göre

DFCI yaş, WBC ve SSS tutulumu MRD >0.1%yoğun KT

SJCRH MRD 6. haftada

COG yaş, WBC ve tedavi yanıtı ve sitogenetik(Schultz KR et al.,2007)

Tedavi yanıtıMRD en önemli prognostik faktör

BFM 76 Risk Kriterleri______________________________________Risk faktörü Risk indeksi______________________________________Lökosit ≥ 25.000 / µl 3SSS tutulumu 2Timik kitle 1Fokal ACP pozitifliği 1PAS negatifliği 1Yaş < 2 veya ≥ 10 yıl 1Ekstranodal tümör 1

ALL-BFM 81RF:

0.2xlog(BL+1)+0.06xKC+0.04xDL İlk defa geç yanıt yüksek risk

kriteri

ALL-BFM 86Prednisolona yetersiz yanıt, 33. gün >%5 blast yüksek risk

kriteri

ALL-BFM 90genetik faktörler yüksek risk

ALL-BFM 2000 tedaviye yanıt

15. gün Kİ M1 ve MRD <10-4

nüks yok, MRD’ye göre en iyi risk sınıflaması: T1 (5. hafta) veT2 (12. hafta) birlikte MRD-orta risk: MRD T2 <T1 ve <10-3

hastaların %40’ı, nükslerin 1/3’üMRD-yüksek risk: T1 ve T2 MRD ≥10-3

hastaların %20’si, nükslerin 2/3’ü

Tedaviye yanıt- risk sınıflaması- BFM

33. gün M2/M3 Kİ: olguların %2.5’u, çok kötü risk ama küçük grup8. gün pred. olguların %10’u, 15. gün Kİ M3, olguların %13’ü,

sınırlı

Yaş- sıklık

Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, Cancer Statistics Branch, Surveillance Research Program, National Cancer Institute, USA (www.seer.cancer.gov)

Yaş ve başarı

Chessells JM et al., Leukemia (1998) 12:463

Group 1-9y 10-14y

15-19y

20-39y 40+ p

N 1349 238 200 228 189% WBC >100x109/L 11 20 18 19 12

all <0.001

% T-ALL 6 22 19 20 8% High hyperdiploid 27 11 19 6 4% t(4;11) 0.6 1.6 1.7 0 8.7% t(9;22) 1.3 3.3 3.5 12.2 19.2

Disease Free Survival1-9 yrs10-14 yrs15-19 yrs20-39 yrs40+yrs

Yaş ve sitogenetik risk grupları

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 1-4 5-910

-1415

-1920

-2425

-2930

-3435

-3940

-4445

-4950

-5455

-59

Age (years)

Prop

ortio

n of

cas

es

Good Standard Poor

ALL tanı ve tedavisi

Genetik neden önemli ??

Son tedavi protokollarında tedaviye yanıt ve genetikfaktörler en önemli prognostik faktörler

2018 SIOP

ALL Genotip ve Sonuçları

Hiperdiploidi(>50):iyi prognozHipodiploidi(<45):kötü prognoz Kromozomal translokasyonlar

TEL/AML 1: t (12;21) –% 25Mükemmel kür sonucu

Philadelphia : t (9;22) –% 4Unfavorable: yüksek lökosit sayısı

MLL gen : t (4;11) –% 6Yüksek lökosit sayılı infantlarMSS tutulumu ve kötü tedavi sonuçları ile birliktelik

E2A/PBX1: t (1;19) –% 5-6Pre-B ALLKötü prognoz

Genetiğe göre prognoz

Philadelphia chromosome–positive ve imatinib tedavisi

Schultz K R et al. JCO 2009;27:5175-5181

Niye t (12,21) iyi gidiyorL-asparaginaz yanıtı iyi

T ALL Lasp dirençli

T-ALL

MTX dirençliFolypoliglutamat sentetaz düşükNOTCH 1 yüksek

Tanı sırasında genetik

1) IKZF1 : HR lerin %30 X3 kat tedavi yanıtsızlık riski (Mullighan et al. NEJM 2009; 360: 470-80)

2) BCR-ABL1-like ALL: IKZF1 delesyonla ilşkili (Den Boer ML et al. Lancet Oncology 2009; 10:125-134)

3) JAK mutasyonu: HR lerin %11 tedavide JAK inhibitörleri (Mullighan CG et al. PNAS 2009; 106(23):9414-8

4) CRLF2 rearranjmanları: JAK mutasyonla birlikte (Harvey RC et al. Blood 2010; 115:5312-21)

Genetik bozukluklara göre yeni tedavi

Hedefe göre tedavi Hedef İlaç Raf kinase BAY 43-9006MEK/MAPK PD184352,PD98059PI 3k/Akt PI3K/Akt inhibitörleri

(OSU03012)mTOR rapamycin, RAD001, CCI

779TRAIL-apoptozis flavoperidolP210 ekspressiyonazaltma

anti Bcr-Abl si RNA

Hsp90 disruption 17-AAG

genetik ve tedavi modifikasyonutiopürin metil transferaz,metilen tetra hidro folat redüktaz, timidilat sentetaz, glutatyon transferaz, multidrug resistans, reduced folat carier,sitokrom p-450,nikotinamid adenin dinüklotid,sistationin beta

sentetaz

TPMT: tiopürin metil transferaz: 6MP dozu ayarlamada ,MTHFR: MTX toksisitesi ve mukozittimidilat sentetaz : 3R/3R kötü prognoz ,

Hipo diploidi ……KİT ??? Select item 306577371. J Clin Oncol. 2019 Jan 18:JCO1800822. doi: 10.1200/JCO.18.00822. [Epub ahead of print] Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Multinational Study. Pui CH1, Rebora P2, Schrappe M3, Attarbaschi A4, Baruchel A5, Basso G6, Cavé H5, Elitzur S7, Koh K8, Liu HC9, Paulsson K10, Pieters

R11, Silverman LB12, Stary J13, Vora A14, Yeoh A15, Harrison CJ16, Valsecchi MG2; Ponte di Legno Childhood ALL Working Group. Author information Abstract PURPOSE: We determined the prognostic factors and utility of allogeneic hematopoietic celltransplantation among children with newly diagnosed

hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL) treated in contemporary clinical trials. PATIENTS AND METHODS: This retrospective study collected data on 306 patients with hypodiploid ALL who were enrolled in the protocols of 16 cooperative

study groups or institutions between 1997 and 2013. The clinical and biologic characteristics, early therapeutic responses as determined by minimal residual disease (MRD) assessment, treatment with or without MRD-stratified protocols, and allogeneictransplantation were analyzed for their impact on outcome.

RESULTS: With a median follow-up of 6.6 years, the 5-year event-free survival rate was 55.1% (95% CI, 49.3% to 61.5%), and the 5-year overall

survival rate was 61.2% (95% CI, 55.5% to 67.4%) for the 272 evaluable patients. Negative MRD at the end of remission induction, high hypodiploidy with 44 chromosomes, and treatment in MRD-stratified protocols were associated with a favorable prognosis, with a 5-year event-free survival rate of 75% (95% CI, 66.0% to 85.0%), 74% (95% CI, 61.0% to 89.0%), and 62% (95% CI, 55.0% to 69.0%), respectively. After exclusion of patients with high hypodiploidy with 44 chromosomes and adjustment for waiting time totransplantation and for covariables in a Poisson model, disease-free survival did not differ significantly ( P = .16) between the 42 patients who underwent transplantation and the 186 patients who received chemotherapy only, with an estimated 5-year survival rate of 59% (95% CI, 46.5% to 75.0%) versus 51.5% (95% CI, 44.7% to 59.4%), respectively. Transplantation produced no significantimpact on outcome compared with chemotherapy alone, especially among the subgroup of patients who achieved a negative MRD status upon completion of remission induction.

CONCLUSION: MRD-stratified treatments improved the outcome for children with hypodiploid ALL. Allogeneic transplantation did not significantly

improve outcome overall and, in particular, for patients who achieved MRD-negative status after induction. PMID:

306 hasta5 yıl EFS %55, OS %61Mrd – indk….%75Kit/ Kt fark pek yok !!!!!

ALL-KLİNİKKlinik Özellikler %

Ateş 61

Kanama 48

Kemik Ağrısı 23

Lenfadenopati 50

Hepatosplenomegali 68

LAP

(%50) •Ekstramedüller yayılımı•geniş çapı >10 mm !!!!!•LAP: Genellikle ağrısız, fikse, lastik gibi,

keçeleşmiş •Antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen

persistan veya progresif LAP !!!!!

Mikulicz syndrome (göz yaşı ve tükrük bez tutulum)

Kas-iskelet ağrısı (%21-38):

•Persistan kemik ağrısı !!!!!! •Özellikle uzun kemikleri etkileyen ve periostun lösemik tutulumuna

yol açan kemik ağrısı –Kemik iliği tutulumunda maliyn hücre nekrozu –aseptik osteonekroz –blastlarla kemik iliğinin genişlemesi

- –periosteal sinir sıkışması Periost altı yeni kemik oluşumu- Transvers metafizyel radyolusent band- Osteolitik lezyonlar

•Olguların yarısında radyolojik değişiklikler •Romatolojik ağrı sanılır Rogalsky RJ, Black GB, Reed MH. J Bone Joint Surg Am 1986; 68:494. Sinigaglia R, Gigante C, Bisinella G, et al.

J Pediatr Orthop 2008; 28:20

Kalça Ağrısı !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Tanıda iskelet tutulumprognoza etkisi yok İndüksiyon sonrası hala devam eden iskelet tutulum Kürete et….canlı hücre ????Refrakter hastalık !!!!

Göz bulguları →-%1.2-2 …….1/3 hastada En sık retinal kanama- Gözün motor felçleri, papil ödemi →

Meninkste lösemik tutulum- Optik sinirde lösemik tutulumÖn kamara tutulumu (hipopiyon, iritis) Papilödem !!!CNS 3 pür retinal tutulımda BOS da hücre olmasa yda CT/MR da kitle olmasa bile

- !!!!!!!!!SSS tutulumu demek

ALL’de Göz

OKÜLER TUTULUM ALL

MEDİASTİNAL KİTLE

Ön mediasten kitlesi(%10)

T-hücreli ALL :% 50-60 Vena cava superior

sendromu

- Birlikte plevral efüzyonolabilir

Mediasten kitlesi

33. Gün pa ac grafi ( <%30 ) Torakal 5. vertebra düzeyinde maksimum çap ölç Gerileme yok… tedavi devamP1F2 bitimi ….1 hafta BT/MR çek… + se… BX canlı hücre ……HR …RT !!!!

TESTİS TUTULUMU ALL

Tanıda biopsi ile saptanan %25, fakat klinik olarak belirti yok.

Aşikar testis tutulumu nadir, yalnızca %2 hastada

Böbrek büyüklüğüPriapizm

Tanıda testis + risk etkisi yok33. Gün bx ( wedge) kanıtlı tutulum…. P1F2 sonrası tekrar bak…..yine + ….yüksek risk ve persistan hastalık …lokal tedavi ( RT ?)

CNS

Travmatik LP : bos da >10 eritrosit… santrifüj Blast + TLP +Blast yok TLP -Kanlı LP: bosda >500 eritrosit

TLP

BOS ve periferik kan karşılaştır Blastlar BOS> perifer CNS 3BOS ve perifer eritrosit/ lökosit

karşılaştır BOS<perifer CNS3

Burger B et al JCO 2003

Travmatik LP

<1 yaşta travmatik şansı fazla !!!!!Trombosit <50 000

risk fazla !!!!

Flowla BOS’da blast

SSS tutulum

Efs VE bos

SON SIOP VERİLERİ 2018 KASIM sss TUTULUMU

TIT yoksa IT Triple Intrathecal Therapy Versus Intrathecal MTX—MTX has been the standard drug used for intrathecal therapy. It was thought that the addition of cytarabineand a corticosteroid (ie, triple intrathecal therapy) may have additive or synergistic benefits, and the added corticosteroid may reduce arachnoiditisassociated with MTX therapy. Until recently, this had never been evaluated in a clinical trial. The Children’s Cancer Group 1952 clinical trial compared intrathecal MTX (n = 1018) with triple intrathecal therapy (MTX, cytarabine, and hydrocortisone sodium succinate; n = 1009) for presymptomatic CNS treatment of childhood ALL.49 Compared with intrathecal MTX, triple intrathecal therapy reduced the risk of CNS relapse (3.4% ± 1.0% vs 5.9% ± 1.2%, P = 0.004) but was linked to significantly worse overall survival (6-year survival: triple intrathecal therapy 90.3% vs intrathecal MTX 94.4%; P = 0.01). The reduction in overall survival was due to a significantly greater number of testicular and bone marrow relapses that have lower salvage rates than CNS relapse.49 One explanation for this result is that a so-called isolated CNS relapse could be an early manifestation of systemic relapse, and the improved CNS control secured with triple intrathecal therapy favors overt leukemic relapse in other sites at a later time. Therefore, if triple intrathecal therapy is used, it is imperative that concurrent intense systemic treatment is also provided to prevent bone marrow and testicular relapse

Ponksiyon ve 4. veya laterale

Lp sonrası pozisyon !!!

Timidilat sentetaz akt yüksek( MTX direnci)IL-15 yüksek…. Blast SSS ye geçiyor

Laboratuvar-I-ALL

Laboratuvar % hasta

Lökosit

<10,000 53

10,000 – 49,000 30

> 50,000 17

Hemoglobin

<7.0 43

7-11.0 45

>11.0 12

Trombosit

<20,000 28

20,000-99,000 47

>100,000 25

Laboratuvar-IIÜrikasit artışı: Lösemik yükü gösterirLDH artışıHiperkalsemi : % 0.5Kemiklerin lösemik infiltrasyonu ve

blastlardan PTH-benzeri protein salınımı. Kemoterapi ve hidrasyon ile hızla düzelir

Karaciğer disfonksiyonu: % 10-20

Tümör lizis sendromu

Serum ürik asitPotasyumFosfor

Kalsiyum

Böbrek yetersizliği

Konvülziyon

hiperkalsemi

ALL’de prognozu etkileyen faktörler

Faktör İyi prognoz kötü prognozYaş 2-6 <1 ve >10Irk Beyaz Beyaz dışıCins Kız ErkekLökosit <20.000 >100.000Hb <7 >10Masif organameli - +MSS tutulumu - +Mediastinal kitle - +Morfoloji L1 L3DNA index >1.16 <1.16İmmunoloji CALLA+ Matür B ve TKromozom sayısı >50(polidiploidi) <45(hipodiploidi)Kromozom anomalisi t(12,21) t(9;22), t(4;11)Steroid yanıtı + -Kemoterapiye yanıt var yok

Hücre tipi

B hücreli ALL tanılı hastalarda 5 yıllık OS: %87,5 ± 4,1, EFS: %82,9 ± 4,9;

T hücreli ALL tanılı hastalarda 5 yıllık OS: %62,3 ± 13,1, EFS %64,6 ± 13,5

Risk gruplarına göre

5 yıllık OS: SRG - %92,7 ± 6

MRG - %87,9 ± 4,7

HRG - %54,7 ± 13,3

5 yıllık EFS: SRG - %92,5 ± 6,3

MRG - %83,2 ± 5,5

HRG - %48,7 ± 14,7

Prednison yanıtına göre EFS

15 ve 33. günlerde kia yanıtı

MSS tutulumu varsa

Daha iyi sonuçlar

Risk sınıflamasını daha iyi Tedaviyi iyileştirme Hastaya uygun tedavi İlaç direnci Yeni ilaçlar İmmüno ve hücresel tedavi KİTte yenilikler Global sonuç toplama

Bu iyi sonuçlaraKs yanıtıÇoklu İlaç UygulamalarıSantral Sinir Sistemi Profilaksisiİdame ve destek tedavi uygulamaları

merkezlerin tedavi protokollerindeedindikleri tecrübenin de önemli olduğuson yıllarda vurgulanmakta

Tecrübe

Bir tedavi protokolu kullanımı sırasındayıllar içinde tecrübe kazanılması, tedavidöneminde karşılaşılacak sorunlarıönceden bilmek ve baş etmeklegerçekleşebilir, tecrübe ise başarıyıgetirecektir

İyi AML tedavi sonucu için o merkezde >5hasta/yıl

ALL hasta / yıl kaç olmalı ?

Tedavide intensifikasyon Clin Lymphoma Myeloma. 2009 ; 9(Suppl 3): S222. doi:10.3816/CLM.2009.s.016

Yöntem duyarlılıkları

Sitomorfoloji 101-102

Sitogenetik FISH 102-103

İmmünofenotipleme 103-104

PCR 105-106

Jolkowska et al. J App Genet 2007

NGS tekniği ile MRD

BFM

St. Jude Total Therapy Study XVI: Risk Classification Schema

Precursor B-cell T-cell

Early T-cell precursorWBC<50 x 109/L,Age<1 or > 10 years,

CNS or testicular leukemia,MLL rearrangement,t(1;19)/TCF3-PBX1t(9;22)/BCR-ABL1<44 chromosome

WBC<50 x 109/Land age 1 to 9.9 years,

DNA index>1.16, t(12;21)/ETV6-CBFA2

Day 15 MRD

End of Induction MRD

< 1%

< 0.01% >1%

Low-risk45%

Standard-risk50%

High-risk5%

>1%

Others

End of Induction MRD

> 0.01% <1%

Remisyon nedir ? Klinik olarak hiçbir bulgunun kalmaması Fizik bulgularda hpsm, LAP düzelmeli ve BOS temiz

olmalı Lokalize lösemik infiltrasyon olmamalı Hematolojik olarak normal bir kan tablosuna sahip

olunmalı (nötrofiller >500mm3, trombositler>75.000/mm3 ve Hb12g/dL) ve periferik kan yaymasında blast olmamalı

Kemik iliğinde normal erken öncüler ve hemopoezvarken, blast sayısı <%5 olmalı

HİPOSELLÜLER İLİĞE DİKKAT

Hiposellüler ilikte remisyon

CBC BK > 2000 ve tr>50000 iken KİA ve boş KİA dilüe … kia tekrarla CBC …. Sitopenik…kia blast

yok….hiposellüler ilik … 1 hafta sonra tekrar KİA

Bugün ALL tedavisi genel hatları İndüksiyon

Konsolidasyon ve SSS profilaksisi

Reindüksiyon

İdame

Yaş – doz Maksimum doz özellikle 120-130 kilo adolesanlardaKS 80 ….60 mg/ gün total !!!

ALL-BFM 95

Orta Risk Grubu Protokol I

Standart Risk DNR toplam 2

Yüksek Risk Grubu Protokol I

Protokol M

Protokol II

Yüksek RiskGrubu Bloklar

1,2,3

İdame tedavisi

TEDAVİ İndüksiyon

İndüksiyon sırasında (ilk 33 gün) mümkün olduğunca tedaviye ara verilmezağır febril nötropenireversibl lökoensefolapati nedeni Vb

KS %25 başlama5. Gün tam doz İlk 7 gün 210 mg/m2 almalı BK yüksek hpsm çok büyük daha düşük başlanabilirKS altında BK yükseliyor !!! 8 gün beklemeden 8.gün tedavisi V, DOX…lasp…siklofosfamdid

P1F1

33. Gün remisyon yok

Eski protokolde 33. gün yanıt yok … HR blok geçilirdiŞimdi P1F2 devam ediliyor sonra HR

blok geçiliyor Her blok öncesi remisyon eldesine dek

KİA devam edilir

KS kesim

Protokol 1 ilk 64 gün

Mümkün olduğunca tedaviye ARA VERME Genellikle febril nötropeni ve özellikle mantarenfeksiyonu P1F1 tedavisinin 22-33. günlerinde

15.gün kemik iliği hiposellüler remisyondaolmasına karşın ANC sayılarının tedavi başından itibaren <500/mm3 olarak sebat etmesi !!!!FN

Protokol 1 faz 2 de 3. aleksan bloğu sonrasında nötropeni ve sekonder hemofagositoz tedavi geçikmesinin enfeksiyonlardan sonra saptananen sık 2. neden

Protokol I Faz 2 Tedavi Planı (SRG / MRG)

Hemofagositoz

erteleme

P1F2 : sorunlarıHemofagositoz !! Endoksan

>7-10 güne rağmen başlangıç şartlarının sağlanamadığı olgular

deksametazon 5-10mg/m2 Tedavi yanıtı alınan hastalarda P1F2 sonunda

yer alan siklofosfamid (64. gün tedavisi),

sürenin >14 gün olduğu olgularda isesiklofosfamid, tedavi sürekliliğinin uzun süreli aksamasına neden olmamak için modifikasyon yapılarak P2F2 sonuna ???

Protokol M Protokol M en sorunsuz geçen tedavi dönemi !!!!!!!!!! Aplazi ……. Pek yok Aplazi varsa !!!!!!!!!!!!!!P1F2 deki yüksek dozdan

6MP kullanım ( 25 yerine 60mg/m2) TEMBEL ASİSTAN SENDROMU

ağır mukozit saptanan olgularda MTHFRMutasyon varlığı ve MTX düzey incelemesi ( 42.

saatte ek leukoverin )

HR

95-98 yıllarında 9 blok98 Sonrasında 6 blok

Blok sonrasında en büyük sorun ağır mukozit ve tiflit ……FN GF ve sek ab profilaksisi

Protokol 2

Protokol 2 Faz 1 de en önemli sorun genellikle < 4 yaş çocuklarda 22. gün sonrasına gelişen kandidiazis ve daha büyük çocuklarda ise L-asparaginaz alerjisi

Protokol II Tedavi Planı

kandida

İdame tedavi P2 F’ den 14 gün sonra > 4 hafta aplazi !!!!! BK 2000/ 500 / mm3 Tr: 100.000 Doz hesapla 1. hafta 6MP %50 ile başla 2. hafta MTX %50 ekle Hedef BK 2000-30006 MP: 50mg/ m2 hergün akşam !!!MTX 20 mg/m2 haftada bir gün aynı

gün kansayımı alımdan hemen önce

BK oynama… hemen değişim yapmaKesintisiz tedavi önemli Enf + … doz arttırma En az 2 hafta enf – emin ol artış devam ediyor arttır 2 ilaç paralel artış ve azalma Hemogram değişiklikleri !!! NüksTMP MTX den uzak günlerde

Lökosit ilaç doz ( 6mp/MTX)%<1000/ mm3 01000-2000 502000-3000 100>3000 150Lenfosit< 300 50

Haftada bir kan sayımıAyda bir FMİkter tedavi yokAST-ALTX5 ilaç kesilir !!!!!!<X2 tekrar başla

İdame devamlılık önemli ilaç dozu düşük olsada kesme !!!!!

İdame tedavisi 6 aylık yoğun tedavi sonrası kranial ışınlamadan 15-30 gün

sonra, iyi klinik ve hematolojik bulgular varlığında yaklaşık 1,5 yıl sürecek tedavi dönemi

amaç remisyonun devamlılığı 6-merkaptopürin ve metotreksat lökosit sayısını 2000-3000/mm3 arasında tutmak karaciğer fonksiyonlarında…..bilürubin düzeyi 5g/dL üzerine

çıkmadığı takdirde tedavi kesilmemeli ( kc toksisitesi fazla Nüks az!!!!!!)

2 ilaç yerine, vinkristin, prednizolon veya etoposid, sitozinarabinozid tedaviye eklenmesi ?????? Yararı yok

2 yerine tedavi süresinin 3 yıla uzatılması getirisi yok

6MP idamede !!!dikkat

Akşam ilaç sabahgeç kahvaltı

HİPOGLİSEMİ !!!!

6MP ve açlık

İdame

İdamede TG mi 6MP mi

İdame bitimi

KİA-LP 2. kez 6 hafta sonra Kemik yaşı kilo boyEEGKranial MREKO Viral seroloji ve 6 ay sonra aşılama

öncesi !

Takip 1. Yıl ayda bir2. 2. yıl 2 ayda bir3. 3. yıl 3 ayda bir 4. 4.yıl 6 ayda bir

Tedavi yanıtsız ALL IC BFM 2009

112

33. Gün yanıt yok 52. Gün kia tekrar ( 3. aleksan blok başlarken ….geneyanıtsız HR başında gene yanıt yok Non responder ???.....FLAG/ IDA-FLAG

RelapsGenellikle tedavi

teşhisten 2-3(?) yıl sonra kesilir

Yaklaşık %15-20 olguda relaps

Relaps tedavi kesilmesinden sonra ilk yıl daha yüksek

Relaps en sık kemik iliğinde sonra sırasıyla SSS, testis, göz, overve deri

Neden 2 yıl tedavi ???

Neden 2 yıl

Çocuklukta Nüks ALL4. sıklıkta kanser hastalıkları

içinde Yeni tanılı AMLYeni tanılı HHYeni tanılı RMS den daha sıkBu hastalar OS ve Ewing tanısı alan

hastalardan daha fazla ölüyor

Neden nüks ???

Tedavi azaltalım mı ? Standard riskMrd 33-78 negatif

Dexa %30V, Doxo, Cyclo %50 azaltma8 yılda DFS %89 / %92 Nüks %8.7 %6.4 Sek malinite % 1.3. % 0.6

AZALTMA

kime kranial RT

RT siz ALL tedavisi (2000-2007)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

93.5%±1.9%

85.6%±2.9%

3.9%±1.0%2.7%±0.8%

00.10.20.30.40.50.60.70.80.9

1Event-free survivalOverall survival

Isolated CNS relapseAny CNS relapse

92.6%±8.0%

85.6%±13.2%

3.9%±1.0%2.7%±0.8%

Years from Diagnosis

Pui et al. N Engl J Med 2009;360:2730-41

L asp tipleri Yarılanma süreleri farklı Erwinia = 0.65 gün (8) E. coli = 1.28 gün (13 gün) PEG Asp = 5.73 gün (26 gün) PEG Asp = 5 X E. coli; 9 X Erwinia

6 erwinia= 4 E.coli= 1 PEG

Allerji ensık 3-8. asp arasında yada p2 de ilk dozda

Lasp toksisite Tedavi başarısında katkısı %10-20 Serum amilaz artış (ülser, IBH, mesenter enfar., intestinal obs,

parotit, asidoz) Düzeyle ilişkisiz klinik 48-72 saatte normale dönme duyarlık %75-92 Özgüllük %20-60 Bazen artmadan pankreatit Lipaz 7-14 yüksek kalır Lipaz >amilaz ( daha spesifik) US % 62-95 ( %15-30 normal olabilir) (PBC 2007) Nekroz şüphesi …. CT Eks: erken çoklu organ yetm geç: enf

>72 saat karın ağrısı beraberinde enzim yüksekliğiLasp kes …ne zamana dek ???%7 hastada … > çocukta ( %15&%5)L asp > 5 hafta alan/ almayan EFS % 73 & 90p<0.01Tutulum genelde pankreas gövde ve kuyrukta baş nadir ( %85/15)St jude en sık 8.7 haftada( 2-120)

Pankreatit sonrası tekrar lasp ?????St Jude 6 hasta 5inde tekrar kullanım 3 ünde tekrar pankreatit (%60) Knoderer 26/33 tekrar verilmiş …2 sinde sadece + ( %82 olgu hafif pankreatit

Ne zaman oral besleme geçmeli Tedavide octreotid ( pank sekresyonazaltırBarsak pasaj yavaşOutodigestion azaltır .. Hasar azalır ?Nekroz varsa antibiyotik 2-4 haftaKolon kaynıklı enfİmipenem pank kaynaklı sepsiste

Pankreatit

% 1-15 insidensYoğun l-asp… %3….%6-8 lereYaşla artar

Dana-Faber 1991-2000 <10 yaşta %310-15 yaşta %9

pankreatit

Vinkristin

Hiperlipidemi

% 2 oranında %20 si ailevi öz %90 ında tanıda TG yüksek L asp ted sonrası Hepsi lasp devam SekelsizHiperlipidemi sek pankreatit gelişimi

yok

Kimde hiperlipidemi !!

Normal serum ozm varken hiponatremi varsa Hipervizkozite bulgularıMental değişiklikler saçmalamaKs TG yapım arttırırLasp lipoproteinlipaz (LPL) akt azaltır

Hiperlipidemi tedavi

Hiperlipidemi panreatitOmega -3MOA TG % 40 azaltıyor kanama GIS ye niacinPlazmaferezStatinler

Statinler AML de apaoptoz indüklAPL de diferasyonAVN azaltıyorAntitm etki Anti tromboz ?

pres1378 hasta…52 = %3.71 ayda 1.71 yılda 3.7Her yıl yaş arttıkça risk 1.1 artıyorT hücreli Yaşı büyük HR blok alan CNS tutulum olanda risk fazla 7 epilepsi7 nörolojik problem %27

AVN ALLde ( %1-25) BFM % 1.8 genelde <10 yaş % 0.2 >10 yaş % 8.9 >15 yaş %16.75 CCG Yaş < 10 yıl AVN →%1■ Yaş ≥ 10 yıl →%9.8▪ 10-12 yaş 32/505 → %7

▪ 13-15 yaş 53/520 → %12.6▪ 16+ yaş 41/262 → %18.5

■ AVN görülme sıklığı kızlarda 2 kat daha ↑

AVN

CCG 1961- AVN SIKLIĞINI AZALTMA GAYRETLERİ

■ Teori : AVN uzun süreli kesintisiz steroid tedavisine bağlı

■ kesintili Deksametazon uygulamasırisk %50 azalıyor !!!!!!!!!

■ Deksametazon: gün 1-7 ve 15-21

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0 1 2 3 4 5 6 7

Continuous DEX(N=398)

Discontinuous DEX(N=421)

CCG-1961 AVN by RER Groups(Age 10+ Yrs)

5 Yr Rate RHRContinuous DEX 14.6% 2.08

Discontinuous DEX 7.6% Baseline

Log rank p = .002

Prob

abili

ty

Years Followed

Tromboz

Dana-Faber study%2 < 10 yaş% 15 > 10 yaş

Semptomatik %3-5 !!!!Asemptomatik % 37-73 !!!!!

Dexa>pred

İlaç etkileşim

• Sitokrom P450 enzim indüksiyonu, fenitoin , fenobarbital,ve carbamazepine KT

Klirensi artar

•nüksler epilepsi ilaç alanlarda !!!!,

• Sitokrom P450 enzim ….. azole antifungals (fluconazole, itraconazole, voriconazole, ketaconazole) ve macrolide

(erythromycin, rifampin, zithromax)

•vincristine, anthrasiklin ve etoposide etkisini arttırır!!!!!!!

tecrübelerimiz P1F1 tedavisi sırasında ANC sayılarının

tedavi başından itibaren <500/mm3olarak sebat ettiği olgularda 20-36. günlerde mantar profilaksisi ??( miyalji !!)

P1F2 3-4. aleksan başlangıç koşulları sağlanmadığında transfüzyon desteği ile tedavinin verilmesi…..Problem yaşanmıyor

P1F2 3-4 aleksan bloğu döneminde aplazi varlığında 5-10mg/m2 den deksametazon desteği

Önerilerimiz 2

MTX alan ve Yoğun mukozit yaşanılan hastalarda kan MTX düzey bakılarak ek leukoverin ( 42. saatte) P2F1de 20-36. günlerde mantar(

kandida) profilaksisi!!!!!!!!!!!!!!!P1F2 sonundaki siklofosfamidin P1F2

ve P2F2başındaki 2 endoksan dozuna eklenmesi ( 1 yerine 1,5 gr/m2)??? Farmakodinamik Nüks-tedavi gecikmeleri ??

Schrappe M

Hasta iyi, FN yok … tedaviye ara verme O zaman neden tedavi başlama kriterleri

konulmuş ???Tedavide doz intensifikasyonu önemli

mümkün olduğunca kesintisiz tedavi Remisyona girmiş hiç bir olguda ara

verilmesi sonrasında nüks saptamadık !!!!!!!!!( >30 tedavi öncesinde KİA yaparak devam)

Eksler ilk 5 yılda > 10 yılda sadece %1

Yeni ilaçlar Nucleoside analogues

-Clofarabine-Nelarabine

PNP inhibitors-Forodesine

Liposomal conjugates-Liposomal antha/araC-Marqibo

Asparaginase Preparations-Peg-asparaginase-Erwinia preparations-GRASPA

Methotrexate analogues-Talotrexin,Pralatrexate

Immunotherapy-Rituximab-Alemtuzumab-Epratuzumab-Moxetumomab-Inotuzumab

ozogamicin-Blinatumomab-NK CD19-SAR3419-CAR modified T-cells

Tyrosine Kinase inhibitors-Imatinib, Nilotinib, Dasatinib-Bosutinib-Ponatinib-Sorafenib-Sunitinib

Aurora Kinase inhibitors-MK-0457, PHA-739538, XL-228

Other targets-NFқB Bortezomib

-Histone deacetylase: Vorinostat, Panobinostat-DNA methyltransferase-PI3Kinase-Mammalian target of rapamycin -Meck-Heat shock protein-90-Farnesyltransferase -Proteasome pathway-Survivin-FLT3-Notch-CDK-BCL2

Yeni ilaçlar : Selumetinib….RAS yolağı

Haematologica. 2019 Jan 17. pii: haematol.2017.185975. doi: 10.3324/haematol.2017.185975. [Epub ahead of print] Glucocorticoids and selumetinib are highly synergistic in RAS pathway mutated childhood acute lymphoblastic

leukemia through upregulation of BIM. Matheson EC1, Thomas H1, Case M1, Blair H1, Jackson RK1, Masic D1, Veal G1, Halsey C2, Newell DR1, Vormoor J3, Irving

JAE4. Author information Abstract New drugs are needed for relapsed acute lymphoblastic leukemia and preclinical evaluation of the MEK inhibitor,

selumetinib, has shown excellent activity in those with RAS pathway mutations. The proapoptotic protein, BIM is pivotalin the induction of cell death by both selumetinib and glucocorticoids, suggesting the potential for synergy. Thus, combination indices for dexamethasone and selumetinib were determined in RAS pathwaymutated acute lymphoblastic leukemia primagraft cells in vitro and were indicative of strong synergism (CI <0.2; n=5). Associated pharmacodynamic assays were consistent with the hypothesis that the drug combination enhanced BIM upregulation over single drug alone. Dosing of dexamethasone and selumetinib singly, and in combination in mice engraftedwith primary derived RAS pathway mutated leukemia cells, resulted in a marked reduction in spleen size which wassignificantly greater with the drug combination. Assessment of the central nervous system leukaemia burden showed a significant reduction in drug treated mice, with no detectable leukemia in those treated with the drug combination. Thesedata suggest that a selumetinib-dexamethasone combination may be highly effective in RAS pathwaymutated acute lymphoblastic leukemia and an international phase I/II clinical trial of dexamethasone and selumetinib(Seludex trial) is underway for children with multiple relapsed/refractory disease.

SSS lösemisinde yeni buluşlar

CCR 7 : kemokin reseptör ve ligandı CCL19 damar yüzeyinde bulunur, inhibisyonu…… NOTCH düzenler……….. SSS infiltrayonuNOTCH inhibitör tedavisi……SSS

lösemisinin engellenmesi Nature 2009:459; 1000-4

Epratuzumab

Anti CD 22CD 22 BCP-ALL de % 95 +Direkt sitotoksik değilB hücrelerin aktivasyonunu

düzenler(homing ve adezyon)Lenfoid olmayan dokuya bağlanmıyorYan etki çok az

epratuzumab

Bortezomib

T celldeTranskripsiyon regülatörüMM de esas kullanılıyorDexa-ARA c –L asp-DOX ile agonist

etkiliBlok 1 de 1,4,8,11. günlerde Blok 2de 1,4,8. günlerde

sirolimus

mTOR inhibitörüRenal transplantasyonda kullanılıyorGVHD için kullanıldığında nükslerin az

olduğu saptanmış

Br J Haematol. 2009 Dec;147(5):691-9.

Everolimus

mTOR (the mammalian target of rapamycin) inhibitor, RAD001

Autophagy. 2009 Jul;5(5):727-8 Blood. 2009 Apr 2;113(14):3297-306

obatoclax

obatoclax : ks direnç döndürmek Bcl-2 antogonisti

J Clin Invest. 2010 Apr;120(4):1310-23

Nüks İzole EM prognozu > çoklu nüks > Kİ izole nüksü Testis nüksü >SSS nüksü

Tek bir kemik iliğinde %50’den fazla lenfoblast Kemik iliğinde %25’den ve periferik kan yaymasında %2’den

fazla lenfoblast saptanması Kemik iliğinde >%5 den fazla lenfoblast saptandıktan sonra 1-

2 haftalık aralarla tekrarlanan kemik iliğinde 2’den fazla kez >%25 lenfoblast saptanması

Ekstramedüler organlarda lenfoblast saptanması (izole ekstramedüller nüks denebilmesi için nüks sırasında

yapılan kemik iliğinde <%5 lenfoblast olmalı) BOS’da >5/mm3 lenfoblast varlığı