Benzodiazepinas

Br. Maria Eugenia Choca

Br. Lucciano Grasiuso

Br. Juan Larrañaga

Br. Vanina Silva

Facultad de Medicina - UDELAR

Definiciones.

- HIPNÓTICO: es aquel que genera somnolencia y facilita el inicio y la

conservación del estado de dormir (sueño) que se asemeja en sus

características EEG al sueño natural, y del cual es posible despertar

fácilmente al receptor.

- SEDANTE: es aquel que disminuye la actividad, modera la excitación y

calma al receptor.

- ANSIOLÍTICO: es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin

producir sedación o sueño.

Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se

clasificaron de la siguiente manera:

a) Los que producen, además, un efecto sedante-hipnótico:

benzodiazepinas, barbitúricos y meprobamato.

b) Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: las

azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepirona.

c) Fármacos de acción antidepresiva.

d) Otros fármacos: antihistamínicos, neurolépticos,

bloqueantes b-adrenérgicos, anticonvulsivantes.

Características Químicas.

Acciones Farmacológicas.

-Ansiolisis

-Sedación

-Hipnosis

-Efectos anticonvulsivantes

-Miorrelajación central

Mecanismo de acción ansiolítica.

-Sitio de acción---Sist. límbico especialmente hipotálamo

y amígdala

-Deprimen actividad neuronal basal y capacidad de resp

frente a estimulación eléctrica.

-Capacidad de incrementar la actividad inhibidora de

GABA.

Mec. acción miorrelajante.

-Relajación M. esquelética en estados distónicos,

discinéticos, hipertónicos y espásticos.

-Acción sobre SNC NO sobre placa motora ni músculo.

-Efecto se produce con dosis que también produce

sedación por esto se limita utilidad.

Mec. acción molecular.

2 hechos:

1- fijación específica a sitios estrechamente

vinculados con la sinapsis GABA

2- Interactúan con sitio específico localizado

en el complejo molecular del recetor GABA.

Receptor GABA.

-Receptor tipo canal iónico (permeable al Cl-)

-hasta el momento se reconocen 7 subunidades:

𝛂₁₋₆; 𝛃₁₋₃; 𝛄₁₋₃; 𝛅; 𝛆; 𝛉; 𝝆₁₋₃-Combinación más frecuente: 2𝛂, 2𝛃, 1𝛄-GABA -- 𝛃-BDZ--- 𝛂 y 𝛄-𝛂1 𝛂2 𝛂3 o 𝛂5-- Sensibles a modulación por BDZ.

Farmacología de subtipos de R GABA.

- Receptores con subunidad 𝛂1:

Sedantes, amnésicos, anticonvulsivantes, potenciación

efectos alcohol

-Receptores con subunidad 𝛂2-- Acción Ansiolítica

-Receptores con subunidad 𝛂3-- Modulación sobre

aprendizaje y memoria

-Receptores con subunidad 𝛃2--Pérdida de conciencia

-Receptores con subunidad 𝛃3-- Inmovilidad

Farmacocinética.

-Absorción: -v/o

-Distribución: - albúmina / fracción libre.

- atraviesa BHE y placenta.

- modelo bicompartimental.

- Vd grande.

- Metabolismo: - complejo.

- familia de la citocromo P450

(CYP3A4 y CYP2C19).

- 2 fases: - oxidación (N-

desalquilación , hidroxlación,

nitrorreducción) “susceptible”

- conjugación

(ac.glucurónico o con sulfato)

“susceptible”

- edad.

- enf. hepática.

- Eritromicina, claritromicina, rotonavir,

ketoconazol,nefazodona, jugo de uvas. ( --

CYP34A)

- Cimetidina, ACO, etanol, isoniazida,

fenilbidatoína. ( -- N- desalquilaciónn e

3hidroxilaciónn)

- vías oxidativas metabolitos

intermedios activos.

- derivados conjugados inactivos y se

excretan por la orina.

-Eliminación: renal.

Clasificación.

- acción ultrabreve.

- acción breve con semivida menor a 6h.

- accion intermedia con semivida entre 6 a

24hs.

- acción prolongada con semivida mayor a

24hs.

Reacciones Adversas.

-desajuste de dosis / efectos.

- peligro aumenta si se asocia con otros

depresores del SNC: OH, anestésicos u

opiáceos.

- Sedación, somnolencia,confusión,

aturdimiento,ataxia, disartria, incoordinación

motora, amnesia retrógrada

-conducta agresiva u hostil, estado incial de

nerviosismo antes de que se establezca efecto

sedante.

-Efectos psicológicos ( paradójicos /

desinhibición)

Flumazenilo (ROMAZICON)

- antagonista competitivo.

- 0,2 a 4 mg.

- se absorbe con rapidez.

- biodisponibilidad 25% (gran primer paso

hepático).

- eliminación por metabolismo hepático,

semivida 1h (efectos clínicos breves).

- indicaciones: sobredosificación de

benzodiazepinas, reversión de efectos

sedantes.

Tolerancia-Dependencia.- Tolerancia a efectos sedantes y anticonvulsivantes aparece a las 2-4

semanas (dosis altas, tiempo prolongado).

- Dependencia psicológica y física; síndromes de discontinuación pueden

ser por rebote, recurrencia y abstinencia. Su aparición es más probable

con BDZ de mayor potencia y menor semivida de eliminación, cuando se

usa a dosis altas, tto prolongado y luego de suspensión brusca.

- RECURRENCIA: retorno a los síntomas originales previo al tto.

- REBOTE: aparición de los síntomas previo al tto pero con mayor

intensidad.

- SIND. ABSTINENCIA: aparición de nuevos síntomas. (Sd Abstinencia

Mayor/Sd Abstinencia Menor).

- Tto prolongado se propone descender gradualmente la dosis, a razón de

25% c/15 días. Desde 4 semanas - 1 año.

Aplicaciones terapeúticas.

- Actividad ansiolítica.

- Actividad hipnótica.

- Actividad anticonvulsivante.

- Distonías y discinesias.

- Espasmos musculares.

- Medicación preanestésica e inducción.

- Alcoholismo agudo.

- Terapia coadyuvante.

Uso irracional de la medicación

Más del 50% de los fármacos se recetan , se dispensan y se

venden de forma inadecuada

⅓ de la población no puede acceder a medicamentos

esenciales.

50% de los pacientes los toman de forma incorrecta

Uso de demasiada medicación por paciente.

Uso inadecuado de ATB a menudo en dosis incorrecta y

para infecciones no bacterianas.

Uso excesivo de inyecciones en casos que sería más

adecuado formulaciones orales.

recetado no acorde a las directivas clínicas

Automedicación inadecuada, a menudo medicamentos

que requieren receta.

Concepto uso racional de medicación OMS 1985

“La utilización de medicación adecuada a sus

necesidades clínicas, en las dosis

correspondientes a sus requisitos individuales,

durante un periodo de tiempo adecuado y al

menor costo posible para ellos y para la

comunidad”

12 intervenciones para el uso racional de

medicamentos1. Organismo nacional multidisciplinario para la coordinacion de

politicas del uso de medicamentos

1. Directrices clínicas

1. Lista de medicamentos esenciales basados en los tratamientos

elegidos

1. Comités para medicamentos y terapéuticas en distritos y

hospitales

5. Cursos de farmacoterapia basados en problemas concretos en las

universidades

6. Educación médica continua como requisito para el desempeño de la

profesión

7. Supervisión, auditoría, y comentarios

8. Información independiente sobre medicamentos

9. Educación al público sobre medicinas

10. Rechazo de incentivos financieros con efectos negativos

11. Regulación adecuada y aplicación

12. Suficiente gasto público para garantizar la disponibilidad de

medicinas y personal.

Indicación racional de benzodiacepinas

● Alprazolam

● Bromazepam

● Clordiazepóxido

● Clobazam

● Clonazepam

● Clorazepato

● Diazepam

● Estazolam

● Flunitrazepam

● Lorazepam

● Oxazepam

● Midazolam

Durante mucho tiempo fueron los más

utilizados para tratar la ansiedad y el insomnio

Sustituyeron a los barbitúricos por mejor perfil

de seguridad.

Fue en ascenso desde su introducción

Causas de uso irracional de BZD

El uso extendido del fármaco como principal factor.

Combinación con otras benzodiacepinas. (no alteran la eficacia ni la

potencia.

Automedicación

Falta de monitorización

Estudio Hospital de clínicas

La mayoría por periodo prolongado

16 % fue por automedicación

un gran porcentaje no tuvo monitoreo con el médico

prescriptor

La mayoría de las prescripciones fueron realizadas por

médicos general

Motivo de la indicacion

Nuevas directivas

Los criterios de indicación de BZD han

cambiado desde los años 60.

Los trastornos de ansiedad son enf. crónicas

cada vez más frecuentes que condicionan la

vida de los individuos.

El abordaje terapeutico actual NO incluye las

BZD como farmaco de primera linea.

El tto farmacologico de basa en ISRS y

noradrenalina complementando el tto no

farmacologico.

Tratamiento no farmacológico

educación

monitorización

grupos de autoayuda

terapia psicológica individual

Indicaciones terapéuticas BZD vida intermedia o

prolongada

Ansiedad a corto plazo

Abst aguda de alcohol

Alivio del espasmo muscular reflejo

Coadyuvante en trastornos convulsivos

Indicaciones terapéuticas BZD vida media corta

Tto a corto plazo del insomnio 7 - 10 días.

Evitar prolongar el tto por más de 4 semanas

Coadyuvante en inducción de anestesia

Puntos Claves

Seleccionar según perfil farmacocinético y las

necesidades individuales del pte.

Informar al pte sobre beneficios y riesgos

Utilizar por períodos breves no más de 4 semanas

evaluar necesidad de continuar con el tto

monitorizar efectos adversos

realizar el retiro gradual

CASOS CLÍNICOS

LM

sexo M

78 años

MI: CBP con secundarismo frontal unico

Midazolam 15mg s/c por infusor en 24hs

Si convulsiva dosis de rescate midazolam 1

amp s/c, tiempo de tto 48 horas

LE

sexo M

35 años

MI: Neoplasia de recto con extensión

locorregional

Alprazolam 1mg hora 8 y hora 16, 2 mg hora

22

Indicado como ansiolítico en tto hace 8 meses

JC

Sexo M

80 años

MI: demencia en etapa terminal, epilepsia

perivascular

Midazolam 7,5 mg en 1000 cc SGF por BIC en

24hs indicación como anticonvulsivante tto

hace 7 dias

SL

sexo F

38 años

MI: quemaduras 2do grado con fuego directo,

pte social

Diazepam 10mg v/o hora 23 indicacion como

ansiolitico en tto hace 20 dias

MM

Sexo F

23 años

MI: Psicosis aguda

Diazepam 5 mg v/o día

Indicación como ansiolítico en tto hace 7 dias

CN

Sexo F

66 años

MI: Trastorno bipolar

Lorazepam 4mg v/o dia

Indicacion como ansiolitico tto cronico hace

varios años

Off Label

El uso off-label (OL) es la práctica de prescribir

medicamentos autorizados para usos no autorizados y

satisfacer las necesidades especiales de un individuo.

contempla al menos tres circunstancias diferentes:

a) Uso del Fármaco en una indicación totalmente distinta a la

aprobada en ficha técnica.

b) Uso del Fármaco en la misma indicación aprobada pero en distintos

subgrupos de pacientes (pacientes pediátricos o mujeres embarazadas

por ejemplo)

c) Uso del Fármaco en condiciones distintas a las aprobadas, por

ejemplo a mayor o menor dosis, una duración de tratamiento distinta,

o por una vía de administración diferente de la autorizada

Observamos que en la mayoría de los ptes las

indicacione de BZD no se adecuan a los

parámetros de indicación racional tanto por el

uso prolongado como por la falta de

monitorización de los ptes así como su

indicación como fármaco de elección para

trastornos de ansiedad

Caso 1

Caso 2

Hombre de 28 años epiléptico conocido. presenta en

emergencia un episodio de movimientos tonico

clonicos generalizados y pérdida de conocimiento. se

realiza diazepam I/V 10mg, yugulando la crisis

Que diferencias hay entre la admin de

lorazepam y diazepam durante la crisis

convulsiva?

El diazepam tiene un inicio de acción rápido de 0,5-1

hora y una vida media prolongada, mientras que el

lorazepam su inicio de acción es intermedio 1-3 horas

con vida media intermedia.

Cual es el motivo que justificó la

indicación?

El motivo de la indicacion es la utilización del fármaco

como coadyuvante anti-convulsivo

Cuales son las limitaciones del uso de

benzodiacepinas en el tto de la epilepsia?

No serían de elección para el tto crónico porque no se

recomienda el uso prolongado de este tipo de

fármacos por más de 8 semanas incluyendo su retiro

gradual

Caso 3