Behandling af

Myelodysplastisk Syndrom

Klas Raaschou-Jensen

overlæge

Hæmatologisk afdeling

Roskilde Sygehus

Alders relateret forekomst (antal i 5år/per 100.000 borgere)

0 02 1 2 2

4

9

16

52

5961

34

10

1

26

0

10

20

30

40

50

60

70

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95

Williamson, BJH, 1994

Symptomer

• Anæmi – blodmangel hos 80%

• Træthed

• Forpustet

• Svimmel

• Hævede ben

Blodplader

Mangel på ”neutrofile”

• Infektioner

• Ved neutrofile < 0,5 mia/l

• Hurtig indsat behandling ved feber

• Bredspektret antibiotika

• Kan ikke vente til næste morgen

MDS - Symptomer

• Anæmi

• Blødning

• Infektioner

• Nattesved/vægttab

• Autoimmune manifestationer

– Vasculitis, arthropati

Mål for behandlingen

• At kurere pt – overvej allogen SCT ved diagnose (IPSS Int-1)

• Udvælg den bedste individuelt bestemte behandling

• Forbedre cytopenierne

– Reducer transfusions behovet

– Reducer antallet af infektioner

– Reducer blødningstendensen

• Forbedre livskvaliteten

• Forlæng overlevelsen

Behandling

Lavrisiko MDS

Forbedre blodværdier

• Transfusioner mm

• EPO+/-G-CSF

• Immunsvækkelse (ATG)

• Lenalidomid (5q-syndrom)

• Azacytidin

• Knoglemarvstransplantation

Højrisiko MDS

Forbedre overlevelse

• Transfusioner mm

• Knoglemarvstransplantation

• Azacytidin

• Intensiv kemoterapi

• Melfalan

Behov for forskning og udvikling mhp

at forbedre behandlingsresultaterne

Spørg din læge om din MDS

• Er jeg udredt for:

Vitamin mangel – B12, Folat

Mineral mangel – Jern, kobber

Blødnings udløst blodmangel

Virusinfektioner – HIV, hepatitis

Bindevævssygdom - Lupus og ledegigt

LGL leukæmi

Medicinbivirkning

www.aamds.org

Spørg din læge om din MDS

• Hvordan ser min kromosom us ud?

• Er der lavet FISH us?

• Er der us for specifikke genforandringer (på vej)

• Er der en protokolleret behandling?

• Hvad er målet med behandlingen??

• Kan jeg blive fri for transfusioner

• Kan jeg helbredes med en knoglemarvstransplantation?

www.aamds.org

Kromosomer

2x23 – ialt 46,

heraf 2 kønskromosomer

XX = kvinde

XY = mand

Ved MDS er der kromosom-

forandringer hos 40-70%

5p

5q

5p

5q-

IPSS score

Score value

Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0

Knoglemarvsblaster (%) < 5 5–10 — 11–20 21–30

Kromosomer Good Int Poor

Lave tal 0–1 2–3 —

Int = intermediær.

Kromosomer

Good Normal: -Y del 5q 20q-

Poor Komplex (≥ 3 abn)

-7/del 7q

Int Andre abnormiteter

Scorer

Low 0

Int-1 0.5–1.0

Int-2 1.5–2.0

High ≥ 2.5

Lave tal

Hb < 6.2 mmol/l

Neutrophils < 1.8 x 109/L

Platelets < 100 x 109/L

Ikke fremskreden vs fremskreden

Lavrisko vs højrisiko

• Lavrisiko

• IPSS lav og Int-1

• Højrisiko

• IPSS Int-2 og høj

IPSS – revideret Score Værdi

Prognostisk

variabel 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Kromosomer Very

good Good

Inter-

mediate Poor

Very

poor

Blaster (%) <2 >2-<5 5-10 >10

Hæmoglobin >6.2 5-6.2 <5

Trombocytter ≥100 50-99 <50

Neutrofile ≥0.8 <0.8

Risikoscore Risikogruppe

≤1.5 Very low

>1.5-3 Low

>3-4.5 Intermediate

>4.5-6 High

>6 Very high

Følsomme mutationsundersøgelser

Case 5q- syndrom

Case 5q- syndrom

Case 5q- syndrom

• 75-årig kvinde med almen træthed og let svimmelhed

• Blodprøver viser blodmangel og behov for transfusion - typisk hgb under 5,5 mmol/l

• Knoglemarvsundersøgelse viser MDS med karakteristiske forandringer og kromosom undersøgelse samt FISH undersøgelse viser pt har 5q – syndrom og er p53 neg

• Informeres om mulighed for EPO behandling og bivirkninger

Case 5q- syndrom

• Blodprøve der måler S-EPO

• Indtil EPO behandlingen virker gives transfusioner

• Ved manglende effekt øges EPO dosis hver 8 uge og tillægges tilsidst G-CSF

• Virker det ikke så er det enten Revlimid eller vedvarende transfusionsbehandling

Epo-G behandling associeret med bedre

overlevelse ved sammenligning med bedste

understøttende behandling

0 .1

.2 .

3 .4 .

5 .

6 .7 .

8 .

9 1

Pro

babili

ty o

f surv

ival

0 50 100 150 200

Mdr

Overlevelse*

0 .1

.2 .

3 .4 .

5 .

6 .7 .

8 .

9 1

Pro

babili

ty o

f fr

eedom

of A

ML

0 50 100 150 200

Mdr ubehandlet

EPO-G

AML udvikling*

HR

P

0.61

0.002

HR

P

0.89

0.66

0.61

0.002

HR

P HR

P

0.89

0.66

Jadersten et al. JCO. 2008

Transfusion

• Blodtransfusion – lad patient bestemme niveau han/hun ønsker at ligge på? – bør dog begrænses

• Hickmann, Port-a-cath

• Risici:

– Smitte (bakterier, virus)

– Allergisk reaktion

– Jernophobning – ved mere end 25 poser

• Blodpladetransfusion – kun ved blødning

Jernkelering er kun rekommenderet hos voksne med langtids

transfusionsbehandling

For WHO RA, RARS og 5q- patienter er jernkelering indikeret

medmindre meget høj alder (85 år?) og/eller anden svær sygdom

Ved RCMD og mere fremskreden MDS bruges jernkelering kun

hvis restlevetid over 2 år

Behandling startes hvis S-Ferritin 1500 g/l, eller efter ca 25

portioner blod

Jernkelering bør bruges forud for knoglemarvstransplantation

hos transfusionskrævende patienter

Jernkelering

Men behandlingen er fortsat omdiskuteret

Mange nye studier publiceres i disse år

Vi har behov for bedre at kunne følge jernophobningen og dens

følgevirkninger på organerne

Afventer randomiseret studie der kan afgøre effekten af

behandlingen kontra skadevirkningerne

I Roskilde er vi ved at se på en speciel fibroskanningsteknik

mhp at se om det kan være en vej til at få bedre mål for

belastningen af leveren

RADS fagudvalg taget emnet op mhp national vejledning

Jernkelering

Desferrioxamine (DFO)

(Desferal)

40 mg/kg (20-50 mg) subcutan indgift over 8-12 timer 5-7 dage pr uge.

Kan også gives langsomt over 30 minuter fordelt på 2 doser.

Vitamin C 2-3mg/kg/day startes 4 uger efter opstart af DFO behandling

for at øge udskillelsen af jern.

DFO 5-10 g via hjemmepumpe over 2 dage via Port-a-Cath).

Ved manglende effekt kan det kombineres Ferriprox (deferiprone).

Deferiprone

Ferriprox

Tabletbehandling:

75 mg/kg fordelt på 3 doser pr dag

Ugentlige blodprøver for at observere for

behandlingsrelateret neutropeni

Incidens sandsynligvis <1%.

Ikke rekommenderet til patienter med neutropeni

Deferasirox

Exjade

Deferasirox ikke til patienter med nyrepåvirkning

10-40 mg/kg/dag 1 gang daglig opløses i vand eller juice.

Patienten skal være fastende - tages mindst 30 minutter før

fødeindtag.

Lever og nyrefunktion observeres 1 gang pr måned til at starte med

dog ugentligt

Revlimid ved IPSS low og and Int-1

sygdom hos MDS patienter med del(5q)

• 67% transfusions uafhængig efter median 4,7 uger

• Stigning i hgb 3 mmol/l

• Median behandlingseffekt varighed 116 uger (ca. 2 år)

• 32 of 85 evaluerbare ptt havde cytogenetisk komplet respons

• Bivirkning hovedsagelig hæmatologisk

List, NEJM, 2006, ASH 2007 abstr. 251

Hvordan bruges Revlimid ved

MDS 5q- syndrom

• Ikke til yngre transplantations kandidater

• Kun til ældre med IPSS lav eller Int-1 with 5q-, hvor EPO(+/-

G-CSF) er mislykket

• Informer om potentiel AML udvikling før beslutning om

iværksættelse af behandling

• Dosis: 10 mgx1 21/28 dage (hos skrøbelige patienter 5 mgx1

21/28 dage)

• De første uger tages blodprøver mindst en gang pr. uge

• 2 ud af 3 responderer

MDS RARS

• Knoglemarv med karakteriskt præg dysplastiske træk af erythropoiesen

• Få myeloblaster og

• Mere end 15 % ringsideroblaster

• Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, normalt til højt thrombocyttal

• Normal Kromosom us

• Behandles som lav risiko MDS med god prognose

• Ved transfusionbehov afprøves EPO+G-CSF og evt. B6 vitamin (pyridoxin)

MDS RA, RN, RT eller RCUD

• Knoglemarv med karakteriskt præg uden eller med dysplastiske træk af erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen

• Få myeloblaster og ringsideroblaster

• Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, eller lavt thrombocyttal eller lavt neutrocyttal

• Ofte normal kromosom us,

• Ved kromosom forandringer overvej allo SCT udfra IPSS score

• Ved transfusionbehov afprøves EPO+G-CSF og evt. Campath

MDS RCMD

• Knoglemarv med karakteriskt præg med dysplastiske træk af flere cellelinier erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen

• Få myeloblaster og ringsideroblaster

• Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, og/eller lavt thrombocyttal og/eller lavt neutrocyttal

• Hvis normal kromosom us, suppleres med bestemmelse ved FISH teknik

• Behandles udfra IPSS score mhp evt allo SCT

• Ved transfusionsbehov afprøves EPO+G-CSF

MDS RAEB 1 el. 2 • Knoglemarv med karakteriskt præg med

dysplastiske træk af flere cellelinier erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen

• Få ringsideroblaster

• 5-10% eller 10-20% blaster I KM us

• Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, og/eller lavt thrombocyttal og/eller lavt neutrocyttal

• Hvis normal kromosom us, suppleres med bestemmelse ved FISH teknik

• Behandles udfra IPSS score som typisk er høj evt azacytidin før evt. allo SCT, hvis der kan findes en donor

Behandlings algoritmen SCT kandidat

Nej Ja

Int2/HR Int2/HR LR/Int1

Allo SCT ATG el. CAMPATH

EPO-G-CSF

Aza

Melphalan

uden effekt

HD chemotherapy

Azacytidine

Melphalan

Protokol beh.

Allogen SCT for MDS

Gældende rekommendation Risikogruppe

IPSS

Standard

Allo-SCT

Mini

Allo-SCT

Lav 0 0

Int-1 0 0

Int-1 (symptomgivende uden beh. effekt)

1(15-30 år) 1(15-70 år)

Int-2 1(15-40 år) 1(15-70 år)

Under 5% blaster

Høj 1(15-50 år) 1(15-70 år)

Under 5% blaster

0: Ikke indiceret

1: førstevalg

MDS – høj dosis kemoterapi (cellegift)

Weeks

Survival

Probabili

ty

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 52 104 156 208 260 312 364 416 468 520

MD Anderson, Estey Survival MDS 1990-2000 Intensive Kemotherapi

Aul et al, 1989 (Cancer) Ikke-randomiseret Lav-dosis Ara-C vs Suppor- tive care

Overordnet, ingen evidens for ændring af sygdomsforløbet

af MDS sygdommen ved brug af højdosiskemoterapi/LDAC

0 5 10 15 20 25 30 35 40 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

CCR

AZA

Forskel: 9.4 mdr

24.4 mdr 15 mdr

Overlevelse bedret med Azacytidin

Fenaux et al, Lancet Oncology 2009;10:223

Aza: 75 mg / m2 x 1 sc dag 1-7 (Ma-Sø)

Indikationer for Azacytidine

• MDS IPSS Int-2 eller Højrisiko (over 10%

blaster)

• CMML 10-29% blaster

• AML behandling 20-30% blaster og

multiliniedysplasi

• Evt. som bridging forud for Allo-SCT

Azacytidine behandling

• 100 mg / m2 x 1 sc dag 1-5 (ma-fr)

• Behandlingen gives hver 4 uge

• Behandlingen fortsættes mindst 3-6 cykler før der

evalueres med ny KM-us

• Fortsættes indtil progression

• Tiltagende penier

• Moderat kvalme behandles med Zofran 16 mg x 1,

evt. suppleret med Vogalene eller emperal

Nye behandlinger

• Tablet Azacitidin lav

risiko MDS (længere

behandling)

Protokol beh Roskilde,

Århus og Odense

• Blødning – lave

blodplader

Nplate/romiplostim

Revolade/Eltrombopaq

Protokol beh RH, Århus

• Rigosertib

fremskreden MDS

med manglende effekt

af Azacytidin

Protokol beh RH og

Århus

• Revlimid/Azacytidin

ved karyotype

indeholder 5q-

Nordisk protokol beh

RH, Odense og Århus

Nye behandlinger

• 395 aktive MDS studier pr. 25 september 2014

www.clinicaltrials.gov

Søg information

• www.cancer.dk/lyle

• www.dkpsg.mds-and-you.info/home

• www.blodceller.dk

• www.nmds.org

• www.hematology.dk

• www.aamds.org

• www.mds-foundation.org

• Dansk patientinformation findes i flere udgaver og den nordiske MDS

gruppe laver dette efterår en opdateret dansk oversættelse delt i en for lav

risiko MDS og en for fremskreden MDS

TAK FOR

Opmærksomheden

Klas Raaschou-Jensen

overlæge

Hæmatologisk afdeling

Roskilde Sygehus

Køgevej 7

DK-4000 Roskilde