T.C.

Sağlık Bakanlığı

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi

I. İç Hastalıkları Kliniği

Şef: Uzm. Dr. Ali YAYLA

BAZAL/BOLUS İNSÜLİN TEDAVİSİNE GEÇİLEN TİP 2

DİYABETLİLERDE İNSAN İNSÜLİNLERİ (REGÜLER/NPH)

İLE İNSÜLİN ANALOGLARININ (LİSPRO/GLARGİN)

ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

UZMANLIK TEZİ

DR. MURAT ÖZIŞIK

İstanbul 2005

1

ÖNSÖZ

İç hastalıkları ihtisasım süresince her konuda anlayış ve desteğini esirgemeyen başta

I. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Ali YAYLA olmak üzere, Şef Yardımcısı Sayın

Uzm. Dr. Taflan SALEPÇİ, Sayın Başasistan Uzm. Dr. Mustafa TEKÇE, Sayın Başasistan

Uzm. Dr. Mesut ŞEKER ve tüm I. İç Hastalıkları Kliniği uzmanlarına, asistanlarına,

hemşirelerine ve personeline şükran ve teşekkürlerimi sunarım.

İhtisas sürem boyunca devam ettiğim rotasyonlar sırasında birlikte çalışma fırsat ve

şansını bulduğum Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç.

Dr. Yelda BAŞARAN’a, Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim

Araştırma Hastanesi Klinik Şef Yardımcısı Sayın Uzm. Dr. Gülfem YURTERİ’e;

Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Ahmet

Cevri YILDIZ’a; hastanemiz Biyokimya Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a ve

Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyoloji Bölümü Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Serdar

ÖZER’e teşekkürlerimi sunarım.

Ayrıca tez çalışmamın planlanması ve yürütülmesindeki yardım ve katkılarından dolayı

Sayın Uzm. Dr. Mehmet SARGIN’a, Sayın Uzm. Dr. Ekrem ORBAY’a, ve her konuda

sınırsız destek sağlayan eşim Dr. Nurçin ÇİMEN ÖZIŞIK’a teşekkürü bir borç bilirim. Ve

sevgi ve özverileriyle bugünlere gelmemi sağlayan, hoşgörüleri ile her zaman yanımda olan

sevgili anneme, babama ve kardeşime teşekkürlerimi sunarım.

Dr. MURAT ÖZIŞIK

2

İÇİNDEKİLER

İçindekiler................................................................... 1

Giriş............................................................................. 2

Genel Bilgiler.............................................................. 4

Materyal ve Metod...................................................... 43

Bulgular....................................................................... 46

Tartışma....................................................................... 52

Özet.............................................................................. 58

Summary................................................................... 59

Kaynaklar..................................................................... 60

3

GİRİŞ

Bilindiği üzere diyabet kronik ve ilerleyici bir hastalıktır. Halen dünya genelinde

yaklaşık 150 milyon insanın bu hastalıktan etkilendiği ve bu sayının 2010 yılında 215

milyona, 2025 yılında ise 300 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir (1,2).

Tip 2 diyabetin yaygınlığı arttıkca, diyabet ve komplikasyonlarına bağlı morbidite

ve mortalite de artmaktadır. Diyabetin koroner kalp hastalığı, kronik böbrek yetmezliği,

retinopati gibi çok ciddi birçok komplikasyona yol açtığı bilinmektedir. Dünya Sağlık

Örgütü’nün yaptığı çok uluslu bir çalışma, koroner kalp hastalığının, tip 2 diyabet

hastalarındaki en önemli ölüm nedeni olduğunu ve tüm dünyadaki ölümlerin de %34’ünden

sorumlu tutulduğunu göstermiştir (3). Buna bağlı olarak tüm dünyada, diyabetin erken tanı ve

etkin tedavisine her geçen gün daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır. Ülkemizde de 2.6 milyon

civarında diyabet hastası vardır ve önümüzdeki 15-20 yıl içinde, bu sayının daha da artacağı

ve halen bozulmuş glikoz toleransı (IGT) aşamasında olan 1.8 milyon kişinin en az üçte

birinin de bu sayıya ekleneceği tahmin edilmektedir (4).

Son yıllarda yapılan çalışmalar sağlıklı bireylerdeki insulinin fizyolojik salınımına

yakın bir tedavi uygulamasının diyabet komplikasyonlarının önlenebilmesiyle doğrudan

bağlantılı olduğunu ortaya koymaktadır. Bunun sonucu olarak öğün öncesi uygulanan kısa

etkili insülinler veya insülin analogları ile bolus insülin, günde tek doz veya iki doz uygulanan

uzun etkili insülin veya insülin analogları ile bazal insülin tedavisi ile oluşan ‘bazal bolus

insülin tedavisi’ kavramı diyabetli hastaların tedavisine yeni bir boyut kazandırmıştır. Bu

gelişmelere rağmen insülin ihtiyacı olan tip 2 diyabetli hastalar halen geleneksel olarak günde

iki kez uygulanan insülinlerle tedavi edilmektedirler. Bu tedavi şekliyle iyi glisemik kontrol

4

nadiren sağlanabilmekte ve diyabetin tüm komplikasyonları ile birlikte mortalite ve morbidite

de artmaktadır.

Tip 1 diyabetlilerde uygulanan bazal bolus insülin tedavi protokollerini karşılaştıran

çalışmalar olmasına rağmen tip 2 diyabetlilerle bu konuda yapılmış yeterli çalışma yoktur.

Buradan yola çıkarak; çalışmamızda konvansiyonel insülin tedavisi altında optimal glisemi

regülasyonu sağlanamayan tip 2 diyabetli bireylerde (A1c>%8) yoğun insülin tedavisine

geçişte insan insülinleri ve analog insülinlerden oluşan iki ayrı bazal bolus tedavi rejiminin

glisemi regülasyonunda etkinliğini ve olgulardaki metabolik parametreler üzerindeki

değişimlerini karşılaştırmayı amaçladık.

5

GENEL BİLGİLER

DİABETES MELLİTUS

Tanım:

Diabetes Mellitus (DM) insan vücudunda insülin yokluğu, eksikliği veya periferik

etkisizliği sonucu ortaya çıkan, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklar ile

seyreden kronik hiperglisemik bir metabolizma hastalığıdır (5).

Epidemiyoloji:

DM tüm toplum ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Özellikle yüksek refah seviyesine

sahip ülkelerde sıklığı giderek artmaktadır. Ülkemizde 1999 yılında yapılan ve Dünya Sağlık

Örgütü (WHO) tarafından desteklenen bir çalışma olan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji

Projesi’inde (TURDEP) 20 yaş ve üzeri bireylerde %7.2 oranında diyabet saptanmıştır (4).

Tip 2 Diyabet, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’de yaşayan Avrupa kökenli insanlarda

geçmiş yıllara kıyasla hızla artmaktadır. Gerçekten de bu populasyonda yaşı 20’nin üzerinde

olanlarda, öncelikle tip 2 DM olmak üzere, diyabet olduğu bilinenlerin oranı %5 civarındadır ve bu

oran sürekli yükselmektedir. 1993 yılından beri ABD’de her yıl yeni tanı konan vaka sayısı

625.000’dir ve günümüzdeki toplam tip 2 diyabetli sayısı ise 7,5 milyondur.

Avrupa Birliği (AB) bünyesinde yapılmış olan bütün çalışmalar her iki diyabet tipinin de

görülme sıklığının arttığını ve tip 2 diyabet ile obezite arasında güçlü bir birliktelik bulunduğunu

göstermektedir. Bu ülkelerde tanı konulan bütün tip 2 diyabet vakalarının %70–90’nında obezite

mevcuttur ve Avrupa Birliği’ndeki bütün ülkeler obezitenin, özellikle erkeklerde olmak üzere,

6

belirgin olarak arttığını bildirmektedir. Avrupa Birliği’nde bugün yaklaşık 12,5 milyon diyabet

tanısı almış hasta bulunmaktadır. Bu sayının 2010 yılında 18 milyon civarında olması

beklenmektedir. WHO verilerine göre herhangi bir populasyondaki tip 2 diyabet prevalansı %1 ile

%50 arasında değişmektedir.

Amerika Birleşik Devletleri’nde yaşayan Pima Kızılderililerinde diyabet görülme sıklığı

%50’ye yakındır; aynı populasyonda %15 civarında da bozulmuş glukoz toleransı görülür. Pasifik

adalarında yaşayan Nauru halkındaki tip 2 DM prevalansı da %40 ile Pima Kızılderililerinkine

yakındır.

Tanı:

DM tanısı klinik semptomlar ve biyokimyasal bulgularla konulmaktadır. Plazma glukoz

düzeyindeki yükselmeye eşlik eden poliüri, polidipsi, polifaji ve kilo kaybı patognomonikdir.

1985 yılında WHO tarafından standardize edilen DM tanı kriterleri 1997 yılında

Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından yeniden düzenlenmiş ve öncesinde 140 mg/dl olan

açlık kan şekeri düzeyi 126 mg/dl’ye çekilmiştir. Rastlantısal ölçülen kan şeker düzeyinin 200

mg/dl’nin üzerinde olması da tanı için yeterli kabul edilmektedir.

Amerikan Diyabet Birliği, DM tanı kriterleri aşağıda belirtilmiştir.

Amerikan Diyabet Birliği (ADA) DM tanı kriterleri:

1) Bir hafta arayla ölçülen, en az 8 saatlik tam açlık sonrası venöz plazma glukoz seviyesinin

iki ayrı ölçümde 126 mg/dl veya üzerinde saptanması.

2) Poliüri, polidipsi ve kilo kaybı gibi klinik bulguların eşlik ettiği, rastlantısal (herhangi bir

saatte veya toklukta) venöz plazma glukoz seviyesinin 200 mg/dl'nin üzerinde olması.

3) OGTT sırasında 2. saat plazma glikoz değerinin ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol) olması.

Yukarıdaki üç kriterden herhangi birisinin varlığı DM tanısı için yeterli bulunmuştur.

7

AKŞ <100 mg/dl ise normal kabul edilir. 100-126 mg/dl ise bozulmuş açlık glukozu

(BAG-IFG, Impaired Fasting Glucose) olarak tanımlanır ve bu durumda oral glikoz tolerans

testi (OGTT) endikasyonu vardır. 75 gr glukoz kullanılarak yapılan OGTT ile 2. saat kan

şekeri <140 mg/dl ise normal olarak kabul edilir.140-200 mg/dl arası ise bozulmuş glukoz

toleransı (BGT–IGT, Impaired Glucose Tolarence) olarak değerlendirilir.

Tablo I. 2003 Amerikan Diyabet Birliği (ADA) Diyabet Tanı Kriterleri

AKŞ (mg/dl) 2. Saat KŞ (mg/dl)Normal <100 <140Bozulmuş Açlık Glikozu 100 – 126 -Bozulmuş Glikoz Toleransı - 140 – 199Diabetes Mellitus (DM) >126 ≥200

Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT)

OGTT diyabet tanısı için kullanılan en duyarlı testtir. Ancak testin standardize

edilememesi ve hastalar tam olarak hazırlanmadan uygulanması hatalı değerlendirmelere yol

açabilmektedir. OGTT sırasında birçok faktör glukoz toleransına etki ederek hiperglisemik bir

eğrinin ortaya çıkmasına yol açabilir. Açlık plazma glukoz değerleri en az iki kez 126 mg/dl

nin üzerinde ise diyabetin tanısı için OGTT gerekmez. Bu testten önce kişinin en az üç gün

karbonhidrat kısıtlaması olmaksızın beslenmesi (en az 150 gr/gün) gerekmektedir. Teste

tercihen sabah erken saatlerde başlanmalı ve kişi test günü 10 ile 12 saat açlıkla teste

gelmelidir. Sakin bir ortamda gerçekleştirilen test sırasında kahve, sigara içilmesine izin

verilmemeli ve hasta glukoz toleransını bozabilecek ilaçlar (oral hipoglisemikler, beta

blokerler, tiyazid grubu diüretikler, nikotinik asid türevleri vb.) kullanılıyorsa, en az bir hafta

önce kesilmiş olmalıdır. OGTT yapılırken hastanın yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon,

akut ağır stresler, travma, büyük cerrahi girişimler, akut kardiyovasküler veya serebrovasküler

8

olaylar gibi bir öyküsü olmamalıdır. OGTT değerlendirilmesinde kullanılan tanı kriterlerinin

akut ve kronik hastalıklar sırasındaki durumlara göre değil, tamamen sağlıklı bireylere göre

saptanmış olduğu unutulmamalıdır.

OGTT sırasında, başlangıç kanı alındıktan sonra kişi birkaç dakika içinde glukozlu

suyu içer ve sonrasında 30 dakika aralıklar ile kan verir. Alınan serum örneklerinde yalnızca

glukoz değil mümkünse insülin ve c-peptid ölçümleri de yapılmalıdır; çünkü ancak bu şekilde

hiperinsülinemi ve insülin rezistansı durumları değerlendirilebilir. OGTT uygulamalarında

kullanılacak glukoz dozu endikasyona göre değişmektedir.

Gestasyonel diyabet taramasında 50 gr glukoz uygulaması yapılırken, DM tanısı için

75 gr, reaktif hipoglisemide ise 100 gr glukoz ile OGTT yapılır.

OGTT Endikasyonları:

1- Taramalar sırasında anormal veya sınırda glukoz değerlerinin varlığı (AKŞ: 100-126

mg/dl).

2- Gestasyonel diyabet tanısı koymak.

3- Şişmanlığa eşlik eden diyabet veya glukoz tolerans bozukluğunun gösterilmesi (Sendrom

X düşünülen vakalar).

4- Otozomal dominant geçişli bir diyabet şekli olan ‘MODY tip’ diyabetli ailelerin bireyleri.

5- Genç yaşta açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya

periferik damar hastalığı olanlar.

6- Travma, cerahi girişim, miyokard enfarktüsü gibi stresli akut durumlarda hiperglisemi

veya glukozüri saptanan kişilerde akut durum geçtikten sonra glukoz metabolizmasını

değerlendirmek amacıyla

7- Makrozomik bebek (>4000 gr) doğuran ve kötü obstetrik hikayesi olan kadınlar.

9

8- Polikistik Over Sendromu (PCOS) bulunan kadınlar. [Günümüzde polikistik over

sendromunun obeziteden bağımsız olarak insülin direncine yol açtığı ve bu hastaların

yaklaşık %30’unda bozulmuş glukoz toleransı, %7-16’sında da aşikar tip 2 DM olduğu

gösterilmiştir (6)].

9- Reaktif hipoglisemik yakınmaları olan kişiler.

Bozulmuş Açlık Glukozu (BAG; Impaired Fasting Glucose-IFG)

Bozulmuş Açlık Glukozu Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA-1997) ve Dünya Sağlık

Örgütü (WHO–1999) kriterlerine göre açlık kan şekerinin 110 ile 125 mg/dl arasında

olmasıdır. 2003 yılında ADA normal açlık glukozunun üst sınırını 100 mg/dl’ye düşürmüştür.

WHO’nun bozulmuş açlık glikozu kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat glukoz değerinin 140

mg/dl’nin altında olması belirtilmişse de, ADA kriterlerinde 2. saat için herhangi bir değer

belirtilmemiştir (7).

Bozulmuş Glukoz Toleransı (BGT; Impaired Glucose Tolarence-IGT)

Bozulmuş Glukoz Toleransı tanısı için hem ADA 1997 hem de WHO 1999

kriterlerinde OGTT sonrası 2. saat kan glukozunun 140 ile 199 mg/dl arasında olması

gerektiği bildirilmiştir. WHO, IGT tanısı için açlık kan şekerinin 126 mg/dl’nin altında olması

gerektiğini bildirmektedir. ADA ise IGT tanısı için herhangi bir AKŞ değeri bildirmemiştir

(7).

10

Diabetes Mellitus'un Sınıflandırılması (ADA 1997)

1-) Tip 1 Diyabet

A - İmmünolojik

B - İdiyopatik

2-) Tip 2 Diyabet (Ağırlıklı olarak insülin direnci ve insülin salgı bozukluğu)

3-) Diğer spesifik tipler

A.Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler:

1. Kromozom 12, HNF-1a (MODY3)

2. Kromozom 7, glukokinaz (MODY2)

3. Kromozom 20, HNF-4a (MODY1)

4. Mitokondrial DNA dozuklukları

5. Diğer

B. İnsülin etkisinde genetik defektler:

1. Tip A insülin rezistansı

2. Leprechaunizm

3. Rabson-Mendenhall sendromu

4. Lipoatrofik diabet

5. Diğer

C. Ekzokrin pankreas hastalıkları:

1. Pankreatit

2. Travma / pankreatektomi

3. Neoplazi

4. Kistik fibroz

5. Hemakromatozis

6. Fibrokalkülöz pankreatit

11

7. Diğer

D. Endokrinopatiler:

1. Akromegali

2. Cushing sendromu

3. Glukagonoma

4. Feokromasitoma

5. Hipertiroidizm

6. Somatostatinoma

7. Aldosteronoma

8. Diğer

E. Ilaçlar :

1. Vacor

2. Pentamidin

3. Nikotinik asit

4. Glukokortikoidler

5. Tiroid hormonu

6. Diazoksid

7. Beta adrenerjik agonistler

8. Tiazidler

9. Fenitoin

10. Alfa interferon

11. Diğer

F. Enfeksiyonlar:

1. Konjenital Rubella

12

2. Sitomegalovirüs (CMV)

3. Diğer

G. İmmünite ile ilişkili nadir diabet formları:

1. "Stiff-man" sendromu

2. Anti-insülin reseptör antikorları

3. Diğer

H. Bazen diyabetle beraber görülen genetik sendromlar:

1. Down sendromu

2. Klinefelter sendromu

3. Turner sendromu

4. Wolfram sendromu

5. Friedreich ataksisi

6. Huntington koresi

7. Laurence-Moon-Biedl sendromu

8. Miyotonik distrofi

9. Prader – Willi Sendromu

10. Diğer

Diyabetin Sınıflandırılmasında Ayırıcı Tanı Basamakları

13

Yukarıda saydığımız diyabet etyolojileri arasında en sık rastlanılan gruplar tip 1 ve tip

2 diyabet gruplarıdır. Diyabet tedavisi ile hastalara faydalı olabilmek ve oluşabilecek

komplikasyonları en aza indirebilmek için erken ve doğru teşhis konulmalı ve ayırıcı tanı tam

olarak yapılmalıdır.

Tip 1 DM ve Tip 2 DM arasında klinik bakımdan mevcut olan en önemli fark kişinin

insülin tedavisine ihtiyacı olup olmamasıdır. Tip 1 diyabeti olanlar diyabetik ketoasidoz

nedeniyle ölmemek için mutlaka insülin kullanmak zorundadır. İnsüline bağımlı diyabet

(IDDM) bu nedenle tip 1 diyabetin diğer bir adıdır. Oysa Tip 2 DM de bazal koşullar altında

diyabetik ketoasidozu önlemek için insülin kullanılması zorunlu değildir ve bu yüzden tip 2

diyabet ‘insüline bağımlı olmayan diyabet’ (NIDDM) olarak da anılır.

Bu iki diyabet tipini birbirinden ayırt etmemize yarayan başka özellikler de

mevcuttur. Bir diyabetlinin tanı konulduğu andaki yaşı ne kadar ileri ise o kişinin tip 2 diyabet

olma ihtimali o kadar yüksektir. Ancak bu kesin bir kural değildir. Tip 1 diyabet nadir de olsa

ileri yaşlarda görülebildiği gibi, tip 2 diyabet de genç yaşlarda ortaya çıkabilmektedir. Ayrıca

tip 2 diyabetliler genelikle fazla kiloludur ve obezite tip 1 diyabette çok ender olarak görülen

bir durumdur. Son olarak tip 1 diyabet genelikle akut bir şekilde ortaya çıkarken, tip 2 diyabet

çoğu zaman asemptomatik hipergliseminin farkına varılmasıyla tanı alır. Ancak bu

genellemelerin istisnaları pek sık görülmemekle beraber mevcut olabilir.

Bugün için dünyanın birçok ülkesinde çocuklarda epidemik olarak tip 2 DM

görüldüğü bildirilmekte ve bu durumun genetik ile obezite, inaktivite, yağ ve kalori oranları

yüksek diyetle beslenme gibi çevresel faktörlerin birlikte bulunması sonucu oluşan insülin

direncinden meydana gelen poligenik bir durum olduğu düşünülmektedir .

Diyabetin tipi hakkında bilgi veren üç laboratuar testi mevcuttur. Bunların en basit

olanı aç iken veya hastaya glukagon verildikten sonra yapılan plazma insülin düzeyi

ölçümleridir. Eğer hasta öncesinde insülin ile tedavi edilmiş ise C-peptid düzeylerinin

14

ölçülmesi gerekir.

Aç karnına bakılan insülin düzeylerinin çok düşük olması ve daha da önemlisi İV

(intra venöz) glukagonun insülin salgılanmasını sağlayamaması, diyabetin tip 1 olduğunu

gösterir. Aynı yöntem ile yapılan ölçümlerde insülin düzeyindeki artışlar ne kadar fazla ise bu

hastada tip 2 DM bulunma olasılığı da o kadar güçlüdür.

Tip 1 ve tip 2 diyabeti ayırt etmemizi sağlayan adacık hücre antikoru (ICA); GAD65

veya IA2 laboratuar testleri daha özgün testlerdir ve yaygın olarak bulunmamakla birlikte

teknik olarak yeterli donanıma sahip araştırma laboratuarlarında yapılabilmektedirler.

ICA’nın 20 IDF ünitesi üzerinde olması, birden fazla antikor pozitifliği (IAA, GAD65 ve

IA2), birinci faz insülin sekresyon bozukluğu tip 1 DM için risk oranının %90’ın üzerinde

olduğunun bir göstergesidir (8).

Tip 1 ve tip 2 diyabetin daha iyi anlaşılabilmesinin yolu bu hastalığın patogenezinde

önemli bir yere sahip insülin hormonunun yapısı, kinetiği ve etkilerinin anlaşılmasından geçer.

İNSÜLİNİN MOLEKÜLER YAPISI VE SENTEZİ

İnsülin yaklaşık olarak 6000 dalton büyüklüğünde polipeptid yapılı bir hormondur. Kısa

(A) ve uzun (B) iki amino asit zincirinden oluşmaktadır. A zinciri 21, B zinciri 30 amino asit içerir.

Bu iki zincir birbirlerine sistein rezidüleri arasında yer alan iki adet disülfür köprüsü ile bağlıdır.

A zincirinde ise zincir içi bir disülfür köprüsü daha bulunur.

İnsülin, pankreasta Langerhans adacıklarındaki β hücrelerinde sentez edilir. Bu

hücrelerdeki ribozomlarda önce prepro-insülin adı verilen tek zincirli, 110 aminoasitli bir öncü

molekül sentezlenir. Preproinsülin granüllü endoplazmik retikulum membranını geçip lümene

ulaştığında 24 aminoasitlik N terminali kopar ve proinsülin meydana gelir. Bu molekül kendi

içinde kıvrılır ve üç disülfür köprüsü oluşur. Sonra bu molekül golgi aygıtına transfer olur ve

15

burada yer alan proteazların etkisiyle 35 amino asitlik bir segmentinden (C peptid) daha ayrılır ve

veziküller içinde insülin olarak depolanır. C peptidin ayrılmasıyla oluşan insülin proinsülinden

daha insoluble bir molekül haline gelir ve Zn+2 iyonu ile birlikte hekzamerik kristaller halinde

çöker. Parsiyel endositozla insülin salgılanırken Zn+2, ekimolar C peptid ve az bir miktarda

proinsülin de salgılanır.

β hücresinin uyarılması ve insülin salınımındaki bağlantıda Ca+2 önemli rol oynar. Ca+2

insülin yüklü veziküllerin hücrenin içinden membranın iç yüzeyine taşınmasını ve ekzositozla

salgılanmak üzere yapışmalarını sağlar. Siklik adenozin mono fosfat (cAMP) ve inozitol trifosfat

(IP3) ise endoplazmik retikulum ve mitokondrilerden Ca+2 salınımını sağlar (9).

Pankreastan İnsülinin Salgılanması

İnsanda pankreasta depo edilmiş olarak bulunan insülin miktarı yaklaşık olarak 10 mg

kadardır. Bu havuzdaki insülinin, salgılanma kinetiği açısından, erken salınan küçük bir havuz ve

daha geç salınan büyük bir havuz halinde depolandığı öngörülmektedir. Pankreas bazal olarak,

yani bir uyarı olmadan, 1 ünite/saat (yaklaşık 40 μg) insülin salgılar. Bunun %50’si karaciğerden

ilk geçişte metabolize edilir, kalan kısım böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere diğer hedef

dokularda yıkıma uğrar. Günde salgılanan miktarı yaklaşık olarak 2 mg (50 IU) kadardır. İnsülinin

plazma yarı ömrü ise ortalama 5-6 dakikadır ve karaciğer, böbrekler ve çizgili kaslardaki hedef

hücreler tarafından yakalanmış insülinin yarı ömrü 3 saate kadar uzar.

β hücrelerinin en duyarlı olduğu uyaran glukozdur. Bu hücrelerin yüzeyinde

glukoreseptörler denilen glukoza özgü reseptörler mevcuttur. Ayrıca glukozun membran dış

yüzünden içeri taşınmasını sağlayan glukoz taşıyıcıları (GLUT-2) bulunur. β hüresine giren glukoz

bifazik bir insülin salınımına yol açar. Glukoreseptörler kalsiyum kanallarını açarak, hücre içi

kalsiyum miktarını arttırarak hızlı bir şekilde insülin salgılatırlar. Bu dönem kısa sürer ve ‘erken

16

faz’ adını alır. İnsülin salgılanması hızla azalırken daha uzun süreli insülin salgılanmasının olacağı

ikinci dönem ‘geç faz’ başlar. Bu fazda hem depo edilmiş insülin hem de yeni sentez edilen insülin

salgılanır. Bu salgılanmada β hücreleri içine giren glukozun metabolitleri de etkili olur. Buradaki

anahtar enzim glukokinazdır. β hücrelerindeki glikoliz intrasellüler ATP düzeyini arttırır; bu da

ATP’ye duyarlı K+ kanallarını kapatır ve hücrede depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon

sonucunda membrandaki voltaj bağımlı Ca2+ kanalları açılır ve hücre içine Ca2+ girişi artar. Geç

fazda etkili diğer bir mekanizma da hücre membranında fosfoinozitid hidrolizinin artışı ile protein

kinaz C’ nin aktivasyonu ve oluşan IP3 ile hücre içi Ca2+ artışıdır. İnsülin sekresyonu ile ilgili

yapılmış çalışmalarda her 10 dakikada bir küçük miktarlarda insülinin pulsatil olarak plazmaya

salgılandığı, 80 ve 150 dk aralıklarla daha büyük miktarlarda insülinin plazmaya verildiği tespit

edilmiştir. Öğünler veya diğer major uyaranlar varlığında ise bazal salgılananın 4-5 katı insülinin

2-3 saat içinde bazal seviyeye dönecek şekilde salgılandığı tespit edilmiştir.

İnsülin Salınışının Düzenlenmesi

İnsülin salınımına etkili bir çok faktör bulunmaktadır. Pankreas Langerhans adacıklarında

bulunan β hücrelerinden insülin salgısı besinler ve bazı hormonlar gibi bir takım faktörlerden

etkilenir. Bu faktörleri inceleyecek olursak;

1)Besinler: Bunlar insülin salgılatıcılarının temelini oluştururlar. Bu besinsel yapıtaşları

karbonhidratlar (glukoz, fruktoz ve mannoz), amino asitler ve yağ asitleridir. Fruktoz sindirim

sistemindeki absorbsiyonu ile glukoza dönüşerek etki eder. Glukoz ise daha önce bahsedildiği gibi

β hücreleri için temel uyarandır. Proteinlerin sindirimi ile oluşan amino asitlerin tümü insülin

salgılatırlar. Bunların içinde en güçlü etkinliğe sahip olanı arginindir ve neredeyse glukoza eş değer

etki gösterir. Bu amino asit ayrıca glukozun insülin salgılatıcı etkisini de arttırır. Lösin daha zayıf

etkili bir amino asittir fakat glukozdan bağımsız etkiye sahiptir. Yağ sindirimi sonucunda oluşan

yağ asitleri ve i.v. infüzyonla verilen yağ asitleri de insülin salgılanmasını arttırır. Bu etkilerini

17

sindirim sisteminde salgılanmasını arttırdıkları gastrik inhibitör polipeptid (GİP) aracılığı ile

yaparlar. Ayrıca uzun süreli açlıklarda plazmada serbest yağ asitlerinin düzeyinin artması

ketoasidoz gelişmesini engeller.

2) Mide ve barsak hormonları : Besinlerin alınımı ve sindirimiyle bir çok hormon ortaya

çıkar. Bu hormonlar daha çok direkt etkiyle değil de glukozun β hücrelerini stimüle etme

yeteneğini arttırarak etki gösterirler. Bunlar arasında (GIP, glukagon benzeri peptid-1, gastrin,

sekretin, kolesistokinin, vazoaktif intestinal polipeptid, enteroglukagon) ön plana çıkanı GIP’tir ve

oral alınan glukozun, i.v. verilen glukozdan daha fazla insülin salgılatmasına neden olur.

3) Glukagon : Bu hormon pankreasın α hücrelerinde sentez edilir ve insülinle birlikte

karbonhidrat metabolizmasında önemli role sahiptir. Glukoz glukagon salınımını inhibe eder,

glukagon ise glisemiyi arttırarak indirekt yolla insülin salınımını arttırır. İnsülin ise α hücreleri

üzerine parakrin etki göstererek glukagon salgısını direkt olarak azaltır. Bu hormon aşırı insülinin

yol açtığı hipogliseminin düzeltilmesinde en önemli faktördür.

4) Nöronal Düzenlenme: Hipotalamus insülin salgısının nöronal düzenlenmesinde etkili

bir yapıdır. Ventromedial hipotalamusun uyarılmasıyla insülin salgısı inhibe olurken, ventrolateral

kısım insülin salgısını arttırır. Bu etki vagal stimülasyonla olur ve yemek yeme eyleminin sefalik

fazındaki insülin artışından sorumludur. Sempatik sistem baskın olarak insülin salgısını inhibe

edici etki göstermekle birlikte her iki yönde de etkilidir.

5) Diğer hormonlar: Büyüme hormonu ve somatomedinler, kortizol, östrojenler,

progesteron ve somatomamotropin gibi hormonlar indirekt yolla insülin salgısında değişikliğe yol

açarlar. Bu etkilerini plazmadaki substrat miktarını değiştirerek yaparlar.

6) Diğer faktörler: Somatostatin pankreas Langerhans adacıklarındaki delta hücresinden

salgılanır. İnsülin, glukagon ve pankreatik polipeptidin güçlü bir inhibitörü olarak görev yapar.

18

Ayrıca mide - barsak mukozasının kan akımını ve motilitesini azaltarak yağların absorbsiyonunu

geciktirir. Bu mekanizmalarla insülin salgısını azaltır. Dopamin ve serotonin de insülin salgısını

inhibe ederler ve pankreas adacık hücrelerinde bulunurlar. Langerhans adacıkları β hücrelerinden

salgılanan bir inhibitör de adacık amiloid polipeptittir. Tablo II ’de insüline zıt yönde çalışan bazı

hormonların temel metabolik olaylar üzerine etkileri görülmektedir.

Tablo II. İnsüline zıt yönde çalışan hormonların bazı metabolik olaylar üzerine etkisi

Hormon İnsülin salıverilmesi

Kas glukoz uptake’i

Hepatik glukojenoliz

Glukoneogenez Ketogenez Lipoliz Proteoliz

Glukagon

Adrenalin

Büyüme hormonu

Glukokortikoidler

Tiroid hormonları

↑

↓

-

-

-

-

↓

↓

-

-

↑

↑

-

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

-

↑

↓

↑

↑

↑: arttırır, ↓: azaltır, -: belli bir etki göstermez

İnsülin Reseptörü ve Post-reseptör Olaylar

İnsülin aracılığı ile sinyal iletiminin temel mekanizması, büyüme faktörleri ailesinin diğer

üyelerinde olduğu gibidir. Tüm büyüme faktörleri hücre yüzeyindeki reseptörleri uyarırlar. İnsülin

salgılanıp sistemik dolaşıma verilince hedef hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak etki eder. Bu

reseptörler hücre membranında yer alan tirozin kinaz tipi reseptörlerdir. Bu reseptöre insülin

bağlandığında insülinin etkisini başlatan sinyal oluşur, aynı zamanda insülin-reseptör kompleksi

membrandan ayrılarak hücre içine girer. Burada lizozomlarda insülin yıkılır ve reseptör tekrar

kullanılmak üzere hücre yüzeyine döner. İnsülin reseptörü genellikle tek bir prekürsör proteinden

gelişen hücre dışında yer alan iki α ve transmembran yerleşimli iki β alt biriminden oluşan bir

tetramer yapısındadır. İki α alt birimi reseptörün hücre dışı bağlanma bölgesini oluştururken β alt

birimlerinin membran ve sitoplamaya uzanım gösteren kısmı tirozin kinaz aktivitesi gösterir.

19

İnsülin reseptörün α alt birimine bağlanınca β biriminde oto-fosforilasyon gerçekleşir. Oto-

fosforilasyon tirozin kinaz aktivitesini arttırır. Bu olaydan sonra insülinin hücre içindeki

etkilerinden sorumlu olan insülin reseptör subtrat -1 (İRS-1) adlı protein tirozin, serin ve treonin

rezidülerini fosforile eder. IRS-1 ayrıca birçok fonksiyonel proteini de aktive eder. İnsülin bağımlı

dokularda membrandan glukoz transportunu İRS-1’in IP3-kinaz aracılığı ile fosfatidilinozitol 3,4,5-

trifosfat oluşumunu arttırarak gerçekleştirdiği düşünülmektedir. İnsülin sitoplazmada yerleşmiş

bulunan ve glukozun hücre içine taşınmasını sağlayan glukoz transporterlarının (GLUT)

translokasyonunu sağlayarak onları işlevsel duruma getirir. Bu transporterlar 5 adettir ve insüline

en duyarlısı GLUT-4’dür. İskelet kası ve yağ dokusunda hakim olan glukoz taşıyıcısı olduğundan

insülinin glukoz üzerindeki etkilerinin çoğundan sorumludur (9).

Genel olarak bakıldığında insülinin etkileri, hücresel düzeyde saniyeler veya dakikalar

içinde olan kinazların fosforilasyonu, defosforilasyonu, glukoz ve iyon transportunda değişimler ile

daha geç ortaya çıkan etkiler olan hücre içinde enzimlerin ve bazı proteinlerin sentezinin

arttırılması şeklinde oluşur.

İnsülin reseptör substratları ( IRS ve Shc proteinleri ). Bu proteinlere bağlanarak insülinin metabolik etkilerini başlatan proteinler [Grb-2, SOS, SHP-2, p65, p110, fosfotidilinositol-3-kinaz (PI-3-kinaz)] (10)

Şekil 1. İskelet kasında insülin sinyal trandüksiyon yolu.

20

İnsülinin Etkileri

İnsülin direkt veya indirekt olarak bütün organların çalışmasını etkileyen ve genelde

anabolizan yönde etkileri olan bir hormondur. Glukozun, yağların, proteinlerin ve nükleik asitlerin

sentezleri ve/ veya depolanmasına yönelik metabolik yollarda görev alır. İnsülinin bazı major

metabolik olaylar üzerindeki etkileri tablo III ’de belirtilmiştir.

Tablo III. İnsülinin metabolik olaylar üzerine etkisi

Metabolik olay Etki Metabolik olay Etki

Glukoz metabolizması

Glikojenez

Glukoz oksidasyonu

Glukojenoliz

Ketojenez

↑

↑

↓

↓

Protein metabolizması

Protein sentezi

Glukoneojenez

Proteoliz

Üreojenez

↑

↓

↓

↓

Yağ metabolizması

Lipoliz

Lipojenez

↓

↑

Diğer maddelerin metabolizması

ATP oluşumu

DNA ve RNA oluşumu

↑

↑

↑: arttırır, ↓: azaltır

İnsülinin glukoz metabolizması üzerine etkileri : İnsülin temel olarak hücrelerde glukoz

kullanımını arttırıcı etkiye sahiptir. Glukozun hücrelere girişi kolaylaştırılmış difüzyonla olur. Bu

olayda insülinin birkaç rolü vardır. Bunlardan birincisi hücre membranındaki glukoz taşıyıcılarının

(GLUT) sayısını arttırmak yoluyla, diğeri de hücre içindeki glukozun fosforilasyonu ile hücre içi

serbest glukoz miktarını azaltarak, hücre dışı ve içi arasında glukoz konsantrasyon gradyentini

arttırmak suretiyle olur. Bu iki olayı daha ayrıntılı olarak inceleyecek olursak;

21

1.Glukoz taşıyıcıları (GLUT): Birden beşe kadar numaralandırılmış integral proteinlerdir.

GLUT-1 ve GLUT-4 insülinle uyarılabilen alt gruplardır. Bu iki alt grup çizgili kaslar, yağ dokusu,

meme bezi hücreleri ve fibroblastlarda bulunur. İnsülin yokluğunda sitoplazmada veziküller içinde

yerleşik bulunan bu proteinler ortama insülin gelince translokasyon ile hücre membranına transfer

edilirler, ayrıca insülin bu moleküllerin sentezini de arttırır. Bu yüzden bu dokulara glikozun girişi

insüline bağımlıdır. GLUT-1 ve GLUT-4’ün dışındaki taşıyıcılar insülinle stimüle edilmezler. Bu

nedenle barsak epitel hücreleri, karaciğer, pankreas β hücreleri gibi GLUT-2 içeren hücrelerde,

nöronlar, eritrositler, böbrek tubulus hücrelerinde hücre içine glukoz transpotu birincil olarak

insülinden bağımsızdır. Fakat hücre içinde glukozun fosforilasyonundan sorumlu enzimlerin aktive

olması yani glukoz konsantrasyon gradyentini arttırmak için insülin gereklidir.

2.Hücre içine giren glukozun fosforilizasyonu: İnsülin hücre içinde glukozun

fosforilizasyonundan sorumlu hekzokinazların sentezini arttırarak glukoz konsantrasyon

gradyentini artırır ve bu sekonder etkisiyle hücre içine glukoz girişi artar. Hekzokinazlar I’den

IV’e kadar numaralandırılırlar. Hekzokinaz IV’ün diğer bir ismi glukokinazdır ve glukoz

metabolizmasında önemli role sahip karaciğer ve pankreas β hücrelerinde yer alır. Oysa daha önce

bahsedildiği üzere bu hücrelerde bulunan GLUT-2’ ler insülinden bağımsız çalışırlar. Yani insülin

yokluğunda glukoz hücre içine girer fakat kullanılamaz. İskelet kası, yağ dokusu ve miyokardda

bulunan enzim hekzokinaz II’dir. Bu hücrelerde bulunan GLUT-4 ise insüline bağımlı çalışır.

Glukokinaz

Glukoz + ATP → → → → Glukoz-6- fosfat + ADP

Mg2+

22

Glukokinazın yer aldığı bu reaksiyon tek yönlü işler ve oluşan Glukoz-6- fosfat hücre

membranını geçemez ve karaciğer hücresinde dört değişik yola sapabilir. Bu yollardan birincisi

glikolizdir (Embden-Meyerhof yolu). Burada sitoplazma içinde purivat oluşumdan sonra laktik

aside yıkılır (anaerobik faz) ve oluşan enerji ATP şeklinde depolanır. Purivat oluştuktan sonra

ortamda oksijen varsa, purivat mitokondrilere transfer edilir ve daha fazla ATP elde edilir

(Trikarboksilik asit siklüsü). Glikoz-6-fosfatın ikinci metabolizma yolu ise glikojenezdir ve

glikojen olarak depolanabilir. Diğer bir alternatif yol da hekzoz monofosfat şantı üzerinden

NADPH kaynağı olan gliseraldehit-3-fosfata dönüşümdür. Bütün bu yollar insülin tarafından

aktive edilirken glukoz-6-fosfataz’la glukoz oluşumu insülin tarafından inhibe edilir. Glikojenoliz

yani karaciğerde glikojenden glikoz oluşumu da insülin tarafından inhibe edilir. Kas glikojeninin

plazma glukozuna katkısı yoktur çünkü bu dokuda glukoz-6- fosfataz bulunmaz. İnsülinin diğer

etkili olduğu bir olay da glikoneogenezin inhibisyonudur. Glukoneogenezde purivat ve amino

asitlerden glukoneogenetik enzimler ile glukoz üretilir. Bu enzimler de sadece karaciğerde

varolduğundan çizgili kaslarda gerçekleşemez. İnsülin glikoneogenetik enzimleri baskılayarak

gereksiz glikonegenez-glikoliz siklusunu önler. Bu olay insülin ile glukagon arasındaki dengeye

bağımlıdır. İnsülinin yağ ve kolesterol metabolizması üzerine etkileri anabolik yöndedir. Yağ

dokusu hücrelerinde hormona duyarlı lipoprotein lipazı baskılayarak lipolizi inhibe eder, yani

trigliseritlerin serbest yağ asidlerine hidrolizini engeller. Bunun tersi yöndeki olay yani trigliserid

sentezi (lipogenez) ise insülin tarafından stimüle edilir. İnsülin protein sentezi üzerine de

anabolizan etkiye sahiptir. İnsülin hücrelerde mRNA ve tRNA sentezini arttırır, ATP oluşumunu

arttırarak amino asitlerin tRNA ile birleşmelerini sağlar, ribozomlarda peptid sentezini başlatan

başlangıç komplekslerinin oluşumunu sağlayarak amino asitlerin büyüyen peptid zincirine

katılmalarını sağlar. Yani protein sentezini arttırıcı yönde özellik gösterir (9).

23

TİP 2 DİYABET ETYOPATOGENEZİ

DM hastalarının yaklaşık %93’ünü oluşturan tip 2 DM etyopatogenezi henüz çok açık

değildir. Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar, kronik ve sinsi seyirlidir. Hastayı

hekime getiren sebepler poliüri, polifaji, polidipsi olabileceği gibi halsizlik, kilo kaybı, el,

ayak veya yüzde uyuşma ve görme bozuklukları da olabilir. İlk tanı konulduğunda kronik

komplikasyon bulunması hiç nadir değildir. Tip 2 DM'lu hastaların çoğu obezdir. Aile öyküsü

hemen tüm hastalarda mevcut olmasına rağmen bugüne kadar net bir genetik kanıt elde

edilememiştir. Genetik karakter tek yumurta ikizlerinde hastalığın çıkışındaki konkordans ile

açıklanmıştır.

Tip 2 DM' un etyolojisinde üç faktörün rol oynadığı ileri sürülmektedir (11,12).

Bunlar:

1. Periferik dokulardaki insülin direnci

2. Pankreastan insülin salınım kusuru.

3. Karaciğerde glukoz üretiminin artması.

Yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, fiziksel ve ruhsal stres, glukokortikoid ilaçlar,

gebelik gibi nedenlerle oluşabileceği varsayılan periferik dokularda, özellikle çizgili kaslarda,

insülinin fizyolojik etkilerine karşı direncin temel bozukluk olduğu düşünülmektedir.

İnsülin Direnci

‘İnsülin direnci’ insülinin kendisine duyarlı dokulardaki karbonhidrat, yağ ve protein

metabolizmasını düzenleme yeteneğinin bozulmuş olduğunu anlatan bir terimdir. İnsülin

direncinin derecesi kişiden kişiye değişir. İnsülin direnci olan bireylerde belirli bir biyolojik

fonksiyonun yerine getirilebilmesi için ihtiyaç duyulan insülin miktarı artmıştır (13). İnsülin

direnci için normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt

oluşturması durumudur da denebilir. Başka bir anlatım ile, belirli bir konsantrasyondaki

24

insülinin glukoz uptake’ini uyarma etkisinin azalmasıdır. Normalde insülin karaciğerde

glukoneogenezi ve glukojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca

glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada ya glikojen olarak

depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin

karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz

sekresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz uptake’i azalır.

Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı

sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum dengelenir. Böylelikle

hipergliseminin önlenebilmesi için Beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını artırmaya

yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde 1.5-2

kat hatta bazen daha da yüksek bir seviye oluşur. İnsülin direnci obezitede sık görülmekle

birlikte obez olmayan ve normal OGTT’si olan bireylerin %25’inde, esansiyel

hipertansiyonlu hastaların da yine yaklaşık %25’inde bulunmaktadır. İnsülin direnci polikistik

over sendromlu (PCOS) kadınların yaklaşık üçte birinde görülen bir durumdur. Bu yüzden

insülin direnci toplumda sık rastlanan bir fenomendir. 1936’da Himswort insüline duyarlı ve

insüline duyarlı olmayan iki tip diyabet hastasının bulunduğunu ileri sürerek insülin direnci

kavramını ilk kez dile getirmiştir. Daha sonra 1988’de Reaven şişmanlık, diyabet,

hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta

aynı hastalarda bulunmalarını gözlemleyerek bunların aynı metabolik bozukluktan

kaynaklandığını ileri sürmüştür. Bu bulgularla Reaven insülin direnci, hiperinsülinemi,

obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL-kolesterol

konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner arter hastalığından oluşan insülin direnci

sendromunu (sendrom X) tarif etmiştir.

İnsülin direncinden sorumlu diğer bir mekanizma da insülin genindeki yapısal

mutasyonlar sonucu anormal defektif insülin moleküllerinin oluşumudur. Bunun sonucunda

25

proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anomaliye bağlı olarak

proinsülin-insülin dönüşümü tam olamaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku

yanıtı azalarak direnç oluşur (Prereseptör düzeyde insülin direnci).

İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için mutlaka kendi insülin reseptörüne

bağlanması gerekir. Reseptör düzeyindeki insülin direnci insülinin bağlanma defekti olup

bu durumdan iki bozukluk sorumludur:

1. Reseptör sayısının azalması

2. Reseptör mutasyonları

Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en büyük katkıyı postreseptör düzeydeki

defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. Bu defektler;

1. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması

2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anormalikler

3. Glukoz transportunda azalma

4. Glukoz fosforilasyonunda azalma

5. Glukojen sentetaz aktivitesinde bozulma

6. Glukoliz/glukoz oksidasyonundaki defektler şeklindedir.

İnsülin reseptörlerine bağlandığında ortaya çıkan sinyallerin iletiminde reseptördeki

tirozin kinazın önemli bir rolü vardır. Tip 2 diyabetlilerde reseptör tirozin kinaz aktivitesinin

reseptör sayı ve bağlanmasının azalmasından bağımsız olarak azaldığı bildirilmiştir. İlginç

olarak hipergliseminin normoglisemik sınırlara çekilmesi ile tirozin kinaz aktivitesinin

normale yaklaştığı da gösterilmiştir. Kilo verme ve diğer tedavi yöntemleri ile insülin

direncinde sağlanan düzelmenin tirozin kinaz aktivitesini normalleştirmesi, tirozin kinaz

aktivitesinin edinsel bir patolojiden kaynaklandığını bu durumun da insülin direncinin bir

nedeni değil de sonucu olabileceğini düşündürmektedir.

26

Son yıllarda yapılan çalışmalarda insülin sinyal ileti yolundaki önemli substratlardan

IRS-1 geninde mutasyonlar saptanmakla beraber bu durum da insülin direncini tam olarak

açıklayamamaktadır. Hem IRS-1 fosforilasyonunun hem de insülin ile uyarılmış IP3-kinaz

aktivasyonlarının azalması insülin sinyal ileti yolundaki major anomalilerden sayılmakta ve

buradaki iletinin azalmasının insülin direncine katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir.

Hem tip 2 diyabetlilerde hem de obezlerde insülinin glukoz depolanmasını (glukojen

sentezlenmesini) uyarma yeteneği bozulmuştur. Yapılan birçok çalışmada ileride diyabet

gelişebilecek normal glukoz toleranslı bireylerde, insülin direncinden sorumlu en erken

saptanabilen metabolik defektin bozulmuş glukojen sentezi olduğu gösterilmiştir.

İnsülin direncinin moleküler patogenezi multifaktöryeldir. İnsülin etkisinin

inhibisyonunda rol oynayan bazı moleküler hedefler tanımlanmıştır. Bu moleküller ve

işlevleri şu şekilde sayılabilir: Rad (ras associated with diabetes) temel hücre işlevlerini

(büyüme, farklılaşma, veziküler transport ve sinyal transdüksiyonu) engeller, PC-1 (insülin

direncinde rolü olan bir membran glikoproteini) insülin tarafından uyarılan tirozin kinaz

aktivitesini azaltır, leptin insülin reseptörü substrat-1’in defosforilasyonunu indükler, yağ

asitleri insülin tarafından uyarılan periferik glukoz alımını engeller, tümör nekroz faktörü-α

(TNF-α) insülin reseptörü substrat-1’in insülin tarafından indüklenen fosforilasyonunu azaltır

(down-regulation) ve insüline bağımlı glukoz transport molekülü GLUT-4’ün ekspresyonunu

düşürür.

İnsülin Direncinin Ölçülmesi

Bugün insülin direncini ölçmek amacıyla birçok araştırmacı tarafından dolaylı yada

dolaysız olarak insülin direncini değerlendiren bazı yöntemler geliştirilmiştir. Bunlardan en

yaygın olarak kullanılanları kısaca aşağıdaki gibi özetlenebilir.

1- İndirekt Metotlar:

İnsülin direncinin kalitatif olarak değerlendirilmesi:

27

- Açlık insülin düzeyi

- Açlık insülin/glisemi oranı

- Açlık insülin/c-peptid oranı

- OGTT de 1. saat insülin düzeyi

- OGTT de 1. saat insülin/glisemi oranı

2- Direkt Metodlar:

İnsülin direncinin kantitatif olarak değerlendirilmesi:

A- İnsülin direncini ve sekresyonunu birlikte ölçen metodlar:

- Homeostasis model assesment (HOMA)

- Continuous infusion of glucose with model assestment (CIGMA)

- Minimal model (sık aralıklı IVGT)

- Hiperglisemik klemp

B- Sadece insülin direncini ölçen metotlar:

- Öglisemik hiperinsülinemik klemp

- İnsülin tolerans testi.

TİP 2 DİYABET OLUŞUMU ÖNCESİ KLİNİK DÖNEMLER

VE RİSK FAKTÖRLERİ

Tip 2 diyabet oluşumu ve öncesi klinik dönemler;

1. Bozulmuş Açlık Glikozu (BAG-IFG)

2.Bozulmuş Glikoz Toleransı (BGT-IGT)

3.Tip 2 DM olarak özetlenebilir.

28

Açlık plazma glukoz düzeyi 110-126 mg/dl arasında olmasına rağmen OGTT ile 2.saat

plazma glukoz düzeyi 140 mg/dl’nin altında olan bireylerde, açlık glisemi homeostazisinin

bozukluğu söz konusudur (IFG). Ancak bu durum diyabet tanısı için yeterli değildir. Bu grup

olgular açlık glisemi yüksekliği olarak sınıflandırılır ve genellikle bir süre sonra bu bireylerde

IGT gelişir. Yapılan çeşitli çalışmalarda, IGT olan hastalarda diyabetin kardiyovasküler

komplikasyonlarının görülme riskinin %26, 10 yıl içinde diyabet gelişme riskinin ise %30

civarında olduğu gösterilmiştir. Bu dönemin tanıdan yaklaşık 2 -12 yıl önce oluştuğu tahmin

edilmektedir. Tip 2 diyabetlilerde ise açlık hiperglisemisi ve postprandiyal hiperglisemide

artış karakteristiktir. Bu duruma hepatik glukoz üretiminin baskılanamaması ve periferik

glukoz kullanımının azalması neden olmaktadır. Daha sonraki dönemlerde insülin direncinin

artışı ve β hücre fonksiyonundaki azalmaya bağlı olarak, diyabetin tüm semptom ve klinik

bulguları ortaya çıkmakta, çevresel faktörlerin etkisi ile de hiperglisemi ağırlaşmaktadır. Faz

1 adını alan bu dönemde yaşam kalitesini arttırıcı önlemler (kilo kaybı, doğru beslenme planı,

egzersiz vb.) ve bazı oral ilaçlar ile glisemi kontrolü sağlanabilir. Bundan sonra gelen Faz 2

döneminde ise çoğu kez oral ilaç kombinasyonlarına geçilir ve kontrol bu şekilde sağlanır. En

son dönemde ise β hücre fonksiyonlarındaki progresif azalma nedeniyle hastada insülin

kullanma ihtiyacı açığa çıkar ve replasman tedavisine geçilir. Tip 2 diyabetlilerde sekonder

direnç adını alan bu durumun %2-5 hasta/yıl olduğu bildirilmektedir (15).

Tip 2 DM İçin Majör Risk Faktörleri:

- Ailede DM öyküsü.

- Obezite (BKİ >27; ve bel / kalça oranı >1 olanlar)

- Etnik köken.

- Yaş (45 yaş ve üstü).

- Öncesinde tespit edilmiş IFG veya IGT olması.

29

- Hipertansiyon.

- Hiperlipidemi (HDL <35 mg/dl, ve/veya trigliserid (TG) >250 mg/dl).

- Gestasyonel DM veya 4000 gramdan daha ağır bebek doğurmuş olmak.

- Sekonder diyabete yol açabilecek hastalığı olanlar.

- Diyabetojenik ilaç kullananlar.

- Glikozürisi bulunan kişiler (16).

TİP 2 DİYABETİN TEDAVİSİ

Yeni başlangıçlı tip 2 diyabetin tedavi algoritminde birinci basamak yaşam tarzı

değişiklikleri yapılmasıdır. Önerilen yaşam tarzı değişiklikleri tıbbi beslenme (diyet), fizik

aktivitenin arttırılması, alkol ve sigaradan uzak durulmasıdır. Bu önerilere rağmen hedef

metabolik kontrol sağlanamayan yani; açlık plazma glukozu > 126 mg/dl, tokluk plazma

glukozu > 140 mg/dl ve A1C > % 7 olan hallerde ikinci basamak tedavi uygulanmalı, oral

monoterapiye geçilmelidir. Tip 2 DM hedef metabolik kontrol kriterleri tablo IV’te

özetlendiği gibidir.

Tablo IV. Tip 2 diyabetlilerde metabolik kontrol kriterleri

Normal Kabul Edilebilir KötüAçlık Kan Şekeri (mg/dl) <115 115–139 >140

Tokluk Kan Şekeri (mg/dl) <140 140–199 >200A1c (%) <6.5 <7.5 >7.5

Total Kolesterol (mg/dl) <200 200–239 >240LDL Kolesterol (mg/dl) <100 100–130 >130HDL Kolesterol (mg/dl) >45 45–35 <35

Trigliserid (mg/dl) <150 150–200 >250

BKİ (kg/m2)

Erkek:

Kadın:

<25

<24

25–30

24–29

>30

>29Kan Basıncı (mmHg) <130–80 <140–90 >140-90

BKİ: Beden Kitle İndeksi

30

Tip 2 Diyabette Oral Ajanlarla Tedavi

Oral monoterapi seçenekleri hastanın BKİ, kilo kaybı, hiperglisemisinin şiddeti, süresi,

diyabete özgü komplikasyonların varlığı göz önüne alınarak yapılmalıdır. Günümüzde

kullanımda olan oral antidiyabetik (OAD) ilaç grupları şunlardır:

Alfa- glukozidaz inhibitörleri: Akarboz, miglitol, vogliboz

Biguanidle r : Metformin

Tiazolidinedionlar: Rosiglitazon, piglitazon

Sülfonülüreler: Tolbutamid, klorpropamid, tolazmid, glibenklamid, glibornurid, glisoksepid,

glizipid, gliklazid, glimepirid

Meglitinidler: Nateglinid, repaglinid

Alfa-glikozidaz inhibitörleri (AGİ)

AGİ’leri oral olarak verildiğinde ince barsak fırçamsı kenarında bulunan ve kompleks

karbonhidratları parçalayan enzimi inhibe ederek glikozun emilişini geciktiren ajanlardır. Bu

etkileriyle postprandial hiperglisemiyi önlerler. İnsülin sekresyonu ve davranışına etkileri

olduğuna dair kanıt yoktur; fakat insülin duyarlılığındaki düzelme, postprandial

hipergliseminin kontrolüyle pankreas β hücrelerinin korunması sonucu elde edilebilir.

Hipoglisemiye yol açmazlar ancak gastrointestinal yan etkileri (meteorizm, şişkinlik, diyare)

kullanımlarını kısıtlar. Monoterapi olarak daha çok bozulmuş glikoz toleransı olan veya erken

tanı almış tip 2 diyabetli olgularda kullanımı mevcuttur. Daha çok diğer anti-diyabetik

ajanlarla birlikte kombine tedavilerde kullanılırlar. Ülkemizde bu grup içinden sadece akarboz

mevcuttur.

31

Biguanidler :

Günümüzde yaygın olarak kullanılan tek biguanid metformindir. Normal kişilerde

glukoz düzeyini etkilemediği gösterilmiştir. Diyabetiklerde hipoglisemiye yol açmadan

normoglisemi sağlar. Metforminin etki mekanizması tam anlamıyla açığa kavuşmamakla

birlikte multifaktöriyel olarak etki gösterdiği ve özellikle insülin direnci ön planda olanlarda

kullanılması gerektiği belirtilmektedir. Muhtemel etki mekanizmaları şöyle özetlenebilir:

1.Gastrointestinal sistemde:

Glukozun absorbsiyonunu geciktirir veya azaltır.

Barsak hücrelerinde glukozun laktata dönüşümünü artırır.

İştahı baskılar.

2. Karaciğerde: Glukoneogenezi azaltarak hepatik glukoz çıkışını baskılar. Bazal hepatik

glukoz yapımındaki azalma, açlık glukoz düzeyindeki azalma ile korelasyon gösterir, ancak

totaldeki azalma ile orantılı değildir.

3. Kas ve yağ hücrelerinde: Glukoz tüketimini artırır. Bu işlevin hücresel düzeydeki

mekanizması çok çeşitli olup, insülin tirozin reseptör kinaz aktivitesinde, GLUT4 sayı

ve aktivitesinde, glikojen sentezinde artış şeklinde özetlenebilir.

Metformin beslenme düzeni ve egzersize rağmen metabolik kontrolün sağlanamadığı

hallerde ilk seçenek olarak monoterapi biçiminde ya da maksimal doz sulfonilüre kullanıldığı

halde kontrolsüz olan obez diyabetlilerde kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir. Başlıca

yan etkileri gastrointestinal sistemde olup hastaların %20’sinde iştahsızlık, metalik tat,

bulantı, kusma, ishal gibi belirtilerden en az birine yol açabilir. Bu yan etkiler geçici olup

ilacın tok karnına alınması, başlangıçta düşük doz başlanması ve doz arttırımının tedrici

olarak yapılması halinde bu şikayetler azaltılabilir. Laktik asidoz riski %0.03-0.08, mortalite

32

ise 0.017 – 0.024 vaka/1000hasta/yıl gibi düşük oranlardadır. Renal yetmezlik, karaciğer

yetersizliği, alkol bağımlılığı ve akut-kronik asidoz durumlarında kontrendikedir.

Tiazolidinedionlar:

Tiazolidinedionlar insülin direncini azaltmaları nedeniyle obez hastalarda tercih

edilmelidirler. Tiazolidinedionlar tiazolidin-2-4 ortak yapısını içermektedir. Bu grup

ilaçlardan rosiglitazon ve pioglitazon halen kullanılmakta olan preparatlardır.

Tiazolidindionlar nükleer reseptör ailesinden peroxisome proliferator-activated

receptor(PPAR)-gamma’yı bağlar ve aktive ederler. Bu reseptör esas olarak adipozitlerde

eksprese olur, adipozit farklılaşmasını ve adipozit spesifik genlerin ekspresyonunu düzenler.

İnsülin sinyal kaskatını, kas ve karaciğer dokusunda glikoz metabolizmasını etkilerler. GLUT

4 intrinsik aktivitesini ve insülin reseptörlerinin sayısını arttırırlar. Rosiglitazon, insülin

direncini azalttığı, lipid profiline ve endotel fizyolojisine olumlu etkiler yaptığı için tip 2

diyabette uygun bir tedavi aracıdır. Aktif karaciğer hastalığı bulunmayan tip 2 diyabetlilerde

monoterapi veya metformin ve sülfonilüreler ile kombine terapi olarak kullanılabilirler. Genel

olarak iyi tolere edilirler. Başlıca yan etkileri; hepatotoksisite, ödem, anemi, kilo artışı ve kalp

yetersizliğinde artıştır. Fakat bunlar %1-3 gibi düşük oranlarda görülür. Renal yetmezlikte

kullanılabilir. Bilinen karaciğer hastalığı olanlarda ve New York Kalp Birliği

değerlendirmesine göre kardiyak durumu III. ve IV. Derece olanlarda kullanılmamalıdır.

Sülfonilüreler:

Sülfonilüreler aşırı kilolu olmayan ve insülin yetersizliği bulunan tip 2 diyabetli

hastalarda ilk seçenektir. Bununla birlikte diğer OAD ler ile yeterli metabolik kontrol

sağlanamayan obez tip 2 diyabetlilerde kombinasyon tedavisinde de kullanılabilirler. Bu

ajanlar β hücrelerindeki SUR-1 olarak adlandırılan K+ kanalının bir alt birimine bağlanarak

insülin salınımını arttırıcı özelliğe sahiptirler. Bu etkileriyle açlık kan şekerini düşürürler ve

33

A1c yi de ortalama %1-2,5 oranında azaltırlar. Hipoglisemi bu grup ilaçların korkulan yan

etkisidir.

Meglitinidler

Meglitinidler de sülfonilüreler gibi SUR1 reseptörü üzerinden etki eden ajanlardır. Hızlı

etki gösterirler ve yemeklerden hemen önce alınırlar, fakat kan şekeri düşürücü etkileri daha

zayıftır ve daha çok açlık plazma glukozu 200 mg/dl üzerinde olmayan tip 2 diyabetin erken

fazındaki hastalarda kullanımı uygundur. Etkileri daha çok tokluk kan şekeri üzerinedir. Diğer

insülin duyarlılaştırıcılarla kombine kullanımda bu etkileri artar ve daha etkin bir tokluk kan

şekeri düzeyi sağlarlar.

Tip 2 Diyabette İnsülin Tedavisi

Tip 2 diyabetlilerde insülin sekresyonu yıllar içinde progresif olarak azalır. Yeni oral

antidiyabetiklerin kullanıma girmesiyle bu azalma yavaşlatılmaya çalışılsa da sonuçta insülin

kullanımı kaçınılmaz hale gelir. Zira insülin tedavisinin uzun dönemli oral antidiyabetik

kombinasyonlarının başarısızlığı karşısında son çare olarak değil de, hedeflenen metabolik

kontrole ulaşmak için elde bulunan bir ajan olarak görülmesi gerekir. Yeni tanı konulmuş tip 2

diyabetlilerde insülin salınımındaki progresif azalmanın doğası UKPDS (United Kingdom

Prospective Diabetes Study) çalışması ile gösterilmiştir (17). HOMA yöntemi ile ölçülen β hücre

fonksiyonunun yıllar içinde hızla azaldığı tespit edilmiştir. Her ne kadar UKPDS’de sülfonilüre

tedavisi alan olgularda çalışmanın birinci yılında %45 oranında erken dönemde β hücre fonksiyon

artışı gözlemlenmişse de, zamanla bu fonksiyon giderek azalmıştır. Benzer şekilde metformin

grubunda da 6. yılda β hücre fonksiyonu %66’dan % 33’e düşmüştür. Eğer amacımız glisemik

hedeflere ulaşmak ise, bu bilgiler insülin tedavisine geçişin önemini vurgulayan veriler olmalıdır.

Yine bu çalışma ile glisemik hedeflere ulaşmanın önemi gösterilmiştir; A1c’deki her %1’lik düşüş

34

ile mikrovasküler komplikasyonlarda %37, diyabetle ilişkili ölümlerde %21, miyokard infarktüsü

gibi makrovasküler komplikasyonlarda %14, tüm nedenlere bağlı ölümlerde de %14 azalma tespit

edilmiştir .

Zamanla birlikte uzun süre yüksek plazma glukoz ve lipid düzeylerine maruz kalan pankreas

β hücrelerinde glukotoksisite ve lipotoksisite olarak adlandırılan iki durum gelişir ve insülin

sekresyonu bu fenomenlere bağlı olarak azalır (18-19). Hiperglisemiyi düzelten ve serbest yağ

asidi düzeylerini düşüren tedavilerle insülin salınımı artırılabilir (20). Dolayısıyla tip 2

diyabetlilerde çok daha erken dönemlerde başlanacak insülin tedavisiyle β hücre fonksiyonları

korunabilir. Bu fikir ‘β hücre dinlenmesi’ teorisini doğurmuştur ve bu teori bazı çalışmalarla

kanıtlanmıştır (21-22).

Yıllar içinde gelişen rekombinant DNA teknolojisiyle çok sayıda insülin preparatı kullanıma

sunulmuştur. Mevcut kullanımda olan insülinlerin farmakokinetikleri tablo V’de belirtilmiştir.

Tablo V. İnsülin preparatlarının farmakokinetiği

Etki başlangıcı (saat) Pik(saat) Etki Süresi (saat)

İnsan insülini

Regüler

NPH

Lente

Ultralente

0.5-1

2-4

2-4

4-6

2-4

4-8

4-8

Öngörülemez

6-10

12-16

12-16

18-20

İnsülin analoğu

Lispro

Aspartat

Glargin

5 dak-15 dak

5 dak-15 dak

1-2

1

1

pik görülmez

4-5

4-5

~24

35

Diyabetlilerde İnsülin ile Tedavi Endikasyonları

-Tip 1 diyabet

-Oral antidiyabetiklere primer veya sekonder cevapsızlık

-Enfeksiyon, ağır kalp yetersizliği vb araya giren olaylara bağlı dekompansasyon

-Glikoz toksisitesi ve lipotoksisite

-Gebelik

-Kontrol edilemeyen kilo kaybı

-Genel anestezi gerektiren cerrahi tedaviye verilecek hastalar

-Renal yetmezlik

-Hepatik yetmezlik

-Oral antidiyabetiklere karşı allerji ya da diğer reaksiyonların varlığı

-LADA (Yetişkinlerin otoimmün diabetes mellitusu)

-Diyabetik ayak

-Akut Miyokard infarktüsü

-Transplantasyon

İnsülin Tedavisinin Yan Etkileri

İnsülin tedavisi yapılırken diyet, fiziksel aktivitenin artıp azalması, eşlik eden hastalık

ve/veya kullanılan ilaçlarla, fizyolojik durumdaki değişiklikler sonucu bazı yan etkiler oluşur.

Bunlar:

-Hipoglisemi

-Kilo artışı

-İnsülin ödemi

-İmmünolojik komplikasyonlar: Alerji, antikor oluşumu, insülin direnci, lipodistrofiler

-Lipohipertrofiler

36

-Dawn fenomeni (şafak sendromu): Sabah hiperglisemisine neden olur.

-Somogy etkisi (posthipoglisemik hiperglisemi)

İnsülin Kullanan Diyabetik Hastada Hipoglisemi Nedenleri

-İnsülin dozu ihtiyaçtan fazladır.

-İnsülin dozu önerilenden yüksek veya yanlış zamanda uygulanmıştır.

-Psikiyatrik nedenlerle bilinçli olarak yanlış yapılmıştır.

-Öğün atlanmış veya eksik alınmıştır.

-Rutin dışı fizik aktivite yapılmış veya fizik aktivite her zamankinden farklı olarak

arttırılmıştır.

-Böbrek yetmezliği gelişmektedir (insülin klirensi azalmıştır).

-İnsülin etkisini arttıran ilaçlar kullanılmaktadır.

-İnsülin tipi ve/veya türü değişmiştir.

-Brittle (değişken) diyabet vardır.

-Kontrinsüliner sistemde yanıtsızlık oluşmuştur.

-İnsülin gereksimini artıran olaylar gerilemiştir.

-İnsülin direnci azalmıştır.

-Hastada kilo kaybı vardır.

-Enfeksiyon düzelmiştir.

-Eşlik eden hastalıklar tedavi edilmiştir.

37

İNSÜLİN UYGULAMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLER

1. Klasik (konvansiyonel) insülin tedavisi: İnsülinin günde iki kez (sabah-akşam) NPH veya

karışım insülinler biçiminde uygulanmasıdır. Günlük insülin dozu hastanın kilosuna göre, tip1

diyabette 0.5-1.0 U/kg, tip 2 diyabette 0.3-0.5 U/kg/gün olarak hesaplanarak bulunan dozun

2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam dozu şeklinde uygulanır. Hastaya uygun dozun hesaplanması zor

olduğu gibi doz arttırıldıkça yemek öncesi ve gece hipoglisemileri, sabah hiperglisemisi

görülme olasılığı artar. Akut enfeksiyonlarda, gebelikte, brittle diyabette ve stres karşısında

doz ayarlaması giderek güçleşir. Bu yüzden günümüzde daha çok ileri yaştaki tip 2

diyabetlilerde tercih edilir.

2. Yoğun (intensif) insülin tedavisi

1.Çoklu enjeksiyon

2.Sürekli subkütan insülin infüzyonu

3.İntraperitoneal insülin infüzyonu şeklinde uygulanabilir

DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) çalışmasının 1993 yılında yayınlanan

sonuçlarının, konvansiyonel yönteme göre yoğun insülin uygulamasının komplikasyonları

önlemedeki başarısını ortaya koymasından sonra yoğun insülin tedavisi daha öne geçen bir

uygulama biçimi olmuştur.

Çoklu enjeksiyon yönteminde yemeklerden önce kısa etkili, yatmadan önce orta etkili

insülinler kullanılmaktadır. Yoğun insülin tedavisi alan diyabetlilerde çok iyi glisemik kontrol

sağlama amacı, yani diyabetik olmayan kişilerin glukoz düzeylerine benzer bir düzeye

getirme çabaları, son yıllarda bazal-bolus insülin tedavi rejimlerine yönelik çalışmaları

hızlandırmıştır. İnsülin tedavisine yönelik yeni yaklaşımlar, hedefin postabsorptif veya açlık

durumunda uygun insülin konsantrasyonun elde edilmesi veya normal pankreas β hücresinden

38

insülinin postprandial stimülasyonu için öğün zamanlarındaki insülin konsantrasyonunda daha

hızlı bir artış olup olmamasına göre değişmektedir. Böylece insülin tedavisine yönelik yeni

yaklaşımlar bazal insülin tedavisi ve bolus insülin tedavisi olmak üzere ikiye ayrılmaktadır

(23-29).

Bolus İnsülin

Bolus insülin verilmesinde amaç postprandial glukoz yükselmelerini önlemek için

öğünler esnasında serum insülin konsantrasyonunda tekrarlanabilir ve hızlı artışın

sağlanmasıdır. Tip 2 diabetes mellitus olgularında postprandial glukoz kontrolünü güçleştiren

faktörler; periferik insülin direnci, prandial dönemde suprese olmayan endojen glukoz yapımı,

plazma glukagon düzeyinde prandial supresyon yetersizliği, plazma serbest yağ asitlerinde

postprandial yükselme ve mide boşalımında hızlanmadır.

Regüler insülinler istenilen bolus insülin yanıtını oluşturamamaktadır. Regüler

insülinlerle yaşanılan sorunları; etki başlama zamanının geç olması, etki zamanının uzun

sürmesi, yemeklerden en az 30 dakika önce alınma zorunluluğu olarak sıralayabiliriz. Bunun

sonucu olarak da erken dönemde postprandial hiperglisemi, geç dönemde ise hipoglisemi,

yaşam kalitesinde bozulma, kişinin uyumunu güçleştirme ve glisemi regülasyonunda

düzensizlikler oluşmaktadır. Regüler insan insülinin, hastaların öğün sonrası hiperglisemik

piklerini önleme amaçlı ana öğünlerden 20-40 dakika önce enjeksiyonunu gerektiren yavaş

etki başlangıcı ve geç pikleri vardır. Ayrıca regüler insülinin endojen insüline göre çok uzun,

tipik olarak 6 saat, yüksek dozlarda ise 12 saate kadar çıkan etki süresi nedeniyle hipoglisemi

riski yüksektir. Bu hipoglisemik dönemler hasta tarafından bir şeyler atıştırılarak giderilmeye

çalışılır ki, bunun da sonucu kilo artışıdır.

Regüler insüline alternatif olarak geliştirilen hızlı etkili insülin analoglarının

kullanımında amaç tedaviye uyumu arttırmak ve daha iyi postprandial kontrol sağlamaktır. Bu

insülinler, regüler insülinden 2 kat hızlı absorbe edilir, 2 kat hızlı maksimum konsantrasyona

39

erişir ve etki süresi daha kısadır (Tablo V). Kısa etkili insülin analoglarının (lispro ve aspart)

normal yemek zamanı insülin salınım paternine uygun profilleri vardır. İnsan insülininin amino asit

yapılarındaki küçük değişikliklerle dimerlere ya da hekzamerlere agrege olma yeteneği

azaltılmıştır ve bu sayede subkutan injeksiyon sonrası emilimleri hızlanmıştır. 4- 5 saatlik etki

süreleri ile öğün aralarında etki göstermediklerinden daha fazla bazal insüline ihtiyaç duyulur.

Bazal İnsülin

Bazal insülin verilmesinin amacı postabsorptif süreç boyunca kan glukozunun diyabetli

olmayan kişilerdekine benzer dar sınırlar içinde kalmasının sağlanmasıdır. Bu nedenle bazal

insülin tedavisinde kan insülin konsantrasyonunun hem insüline fizyolojik direncin, hem de

sensitivitenin arttığı durumlarda etkili ve tehlikeli olacak dar sınırlar içerisinde kalması

zorunluluğu vardır (26) . İdeal bazal insülin aşağıdaki özellikleri taşımalıdır:

-24 saati kapsamalı

-Pik yapmamalı

-Düşük hipoglisemi insidansı olmalı

-İyi glisemik kontrol sağlamalı

-Düşük vücut ağırlığı artışına neden olmalı

-Güvenilir olmalı

-Etkisi öngörülebilir olmalı

-Kolay uygulanabilir olmalıdır.

Günümüzde kullanılan insan insülini preperatları bu şekilde etki sağlayacak özeliklere

sahip değildir. Bu özelliklere yakın etkileri olan bazal insülin preparatı olarak iki insülin

analoğu (Glargin ve Detemir) şu anda mevcuttur. Bunlardan insülin glargine ülkemizde de

kullanıma girmiştir (Tablo V).

40

İnsülin Glargin

Klinik kullanıma sunulan ilk uzun etkili insülin analoğudur (30). İnsan insülininin

aminoasit yapısındaki A21 pozisyonundaki glisinin çıkarılması ve B zincirinin C terminaline

iki pozitif yükün (iki arginin molekülü) eklenmesiyle oluşturulmuştur. Aminoasit içeriğindeki

değişiklikler molekülün izoelektrik noktasını kaydırarak insülin glarginin fizyolojik pH’da

sıvılardaki çözünürlüğünü azaltır ve hekzamerleri stabilize ederek monomerlerine ayrışmasını

geciktirir. Enjeksiyon öncesi pH 4’de tamamen çözülmüş haldeyken, fizyolojik doku pH’ında

mikropresipitasyon meydana getirir ve burada küçük bir depo oluşturarak yavaş yavaş kana

salınır (31-33). Bu yapısıyla tek enjeksiyonda 24 saat süreyle bazal glukoz düşürücü etki

gösterir ve belirgin bir pike yol açmadan bazal insülin desteği sağlar. Pik özelliğinin

olmaması ile diyabetik hastaların tedavisinde önemli bir sorun olan hipoglisemi riski NPH

insülin ve diğer OAD lere göre düşüktür ve uygulama saatinden bağımsızdır (33). Günün

herhangi bir saatinde uygulanabilir ancak her gün aynı saatte verilmelidir. Asidik bir solüsyon

olduğu için nötral pH’ da formülize diğer insülinlerle karıştırılamaz.

İdeal İnsülin Tedavisi

İnsülin tedavisi hastaya uygun, basit uygulanabilir ve etkin kan glukozu kontrolü

sağlayacak yöntemle uygulanmalıdır. Klasik insülin tedavisinde, insülin dozunun ayarlanması

için en az 3 günlük kan şekeri profili izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini

saptayan en önemli faktörün bir önceki insülin dozu olduğu unutulmamalıdır. Gün içerisinde

hipo-hiperglisemileri olan hastalarda önce hipoglisemi düzeltilmelidir.

Yoğun insülin tedavisi yöntemi ile iyi metabolik kontrole ulaşmak için hastaların kendi

kan glukozunu izlemesi gereklidir. Özellikle hızlı etkili analog insülin kullananların

karbonhidrat sayımı yöntemi kullanmaları tedavi başarısını arttıracaktır. Bu yöntemde, hasta

41

öğün öncesi kan glukoz düzeyini ölçerek ve alacağı besin miktarını belirleyerek öğün öncesi

yapacağı hızlı veya kısa etkili insülin dozunu ayarlayabilmektedir (34-36).

Hedef glisemi değeri sağlanamıyorsa; genel değerlendirme yapılmalı, beslenme ve

egzersiz planı tekrar kontrol edilmeli, insülin etkinliği kontrol edilmeli, fokal enfeksiyon ya

da insülin ihtiyacını arttıran olay araştırılmalı ve insülin uygulama yeri ve şekli kontrol

edilmelidir. Günümüzde diyabet tedavisinde önerilen glisemi düzeylerini yakalayabilmek için

en uygun yöntemin yoğun insülin tedavisi olduğu görülmektedir. Hekim, beslenme uzmanı ve

diyabet hemşiresinden oluşan sağlık ekibinin hasta ile yakın işbirliği içerisinde olması ve

teknolojik gelişmelerin pratikte uygulanması ile yoğun insülin tedavisinde daha da başarılı

sonuçlar alınabilecektir.

42

MATERYAL VE METOD

OLGULAR

Bu çalışmaya Amerikan Diyabet Birliği’ne göre tip 2 diyabet tanısı almış ve konvansiyonel

insülin tedavisi almakta olup, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi I. İç

Hastalıkları Kliniği Endokrinoloji ve Metabolizma Poliklinikleri Diyabet Ünitesi tarafından takip

edilen 60 olgu dahil edildi. Bu olgular konvansiyonel tedavi protokolüne göre sabah ve akşam

uygulanan hazır karışım miks insülin (%70 NPH, %30 reguler) kullanmakta olup, tıbbi beslenme

tedavisi ve egzersize rağmen yetersiz glisemik kontrol göstermekteydi (A1c >%8). Belirgin renal,

kardiyak ve karaciğer hastalığı, kanser, insülin allerjisi, tekrarlayan ciddi hipoglisemisi,

hemoglobinopatisi olanlar ile gebelik ve gebelik beklentisi, laktasyonda olanlar ile sistemik

glukokortikoid kullananlar ve 2 U/kg dan fazla insülin gereksinimi olanlar çalışmaya dahil

edilmedi.

ÇALIŞMA METODU

Bu araştırma, 6 ay süreli randomize açık etiketli bir çalışma olarak planlandı (Şekil 2).

Çalışmaya dahil edilen olguların ayrıntılı anamnezi alındı ve fizik muayenesi yapıldı. Bu 60 olgu

tedavi protokollerine göre iki gruba randomize edildi ve çalışma hakkında ayrıntılı olarak

bilgilendirilip ve izinleri alındı. İnsan insülinleri ile yoğun insülin tedavisi alan gruba (grup 1)

bolus insülin olarak her ana öğünden 30 dakika önce regüler insülin ve bazal insülin olarak gece

NPH insülin uygulandı. Diğer gruba (grup 2) ise bolus insülin olarak yemek öncesi kısa etkili

insülin analoğu (lispro) ve bazal insülin olarak sabah uzun etkili insülin analoğu (glargin)

uygulandı. Olguların insülin ihtiyaçları 6 ay boyunca en az bir hafta süre ile evlerinde ölçtükleri

açlık ve tokluk (yemekten 2 saat sonra) kan şekerleri ışığında belirlendi (açlık kan şekeri 115-139

mg/dl, tokluk kan şekeri 140-199 mg/dl arasında tutulmaya çalışıldı).

43

Olgular sabah 08:00 ’de kahvaltı öncesi, 10:00 ’da kahvaltı sonrası, 12:00 ’de öğle

yemeği öncesi, 14:00 ’de öğle yemeği sonrası, 18:00 ’de akşam yemeği öncesi 20:00’ de

akşam yemeği sonrası ve 23:00 ’de yatmadan önce kan şekerlerini 6 ay boyunca en az

haftada bir kez ölçmeleri konusunda bilgilendirildi. Ve bu sonuçlara göre insülin dozları

yukarıdaki kan şekeri profilini elde etmek için ayarlandı.

Çalışmada yer alan tüm olgulara tüm insülinler cilt altı olarak uygulandı [İnsülin lispro

(Humalog®. Eli Lilly and Co Indianapolis. IN), İnsülin glargin (Lantus®. Aventis

Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ), İnsan regüler insülini (Humulin R®. Eli Lilly and Co

Indianapolis. IN), NPH (Humulin N® Eli Lilly and Co Indianapolis. IN)]. Kısa etkili insülin

analogları kullanan olgulara hemen yemek öncesi, regüler insan insülini kullanan olgulara ise

yemekten 30-45 dakika önce injeksiyon yapmaları anlatıldı. İnjeksiyon yeri olarak kol ve

karın bölgesi tavsiye edildi. Olgulara evde kan şekeri takibi için aletleri ve ilgili stripleri

sağlandı (Glukotrend 2®. Roche Diagnostics, Switzerland) ve ölçüm hasta başı eğitimle

kendilerine öğretildi. Ev monitorizasyonu için kullanılan glukoz ölçüm aletlerinin

kalibrasyonu poliklinik başvurularında düzenli olarak kontrol edildi. A1c düzeylerinde

immunoturbidiometrik yöntem kullanıldı (referans aralığı %4,8-%6). İki gruba randomize

edilen olguların açlık kan glukoz düzeyleri, A1c seviyeleri, BKİ leri, ev glikoz ölçümleri ve

günlük insülin dozları ile hipoglisemik atak sıklıkları karşılaştırıldı.

İstatistiksel analizler için SPSS for Windows 10.0 programında Student-t testi, kullanıldı.

Tüm sonuçlar ±SD ile verildi ve P değerinin <0.05 olması anlamlı kabul edildi.

44

Şekil 2. Çalışma protokolü (iki tedavi grubunun tanımlanması).

45

60 olgu randomize edildi

İnsan İnsülini grubun:30

İnsülin rejimi

Kahvaltı öncesi: RegülerÖğle yemeği öncesi: RegülerAkşam yemeği öncesi: RegülerGece: NPH

İnsülin Analoğu grubun:30

İnsülin rejimi

Sabah: GlarginKahvaltı öncesi:LisproÖğle yemeği öncesi: LisproAkşam yemeği öncesi: Lispro

6 aylık takip süresi

27 olgu çalışmayı tamamladı

(3 olgu uyum sorunu nedeniyle çalışmadan çıkarıldı)

28 olgu çalışmayı tamamladı

(2 olgu uyum sorunu nedeniyle çalışmadan çıkarıldı)

BULGULAR

60 olgudan çalışmayı 55 olgu tamamladı. İnsan insülinleri ile klasik yoğun insülin tedavisi

alan gruptan 3 olgu, insülin analogları ile tedavi alan gruptan ise 2 olgu uyum sorunu nedeniyle

çalışmayı tamamlayamadı. Çalışmayı tamamlayan olguların başlangıç demografik özellikleri ve

metabolik/biyokimyasal parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (Tablo VI).

Tablo VI. Olguların demografik özellikleri ve metabolik parametreleri

İnsan insulinleri grubu İnsülin analogları grubu P

Olgu sayısı 30 30 A. D.

Yaş (yıl) 55.11±6.58 56.8 ±9.08 A. D.

Cinsiyet (erkek/kadın) 12/18 11/19 A.D.

Diyabet yaşı (yıl) 10.78±3.7 11.21±6.29 A.D.

İnsülin dozu (U/kg) 0.59±0.28 0.63±0.21 A.D.

AKŞ (mg/dl) 222.3±41.38 229.64±57.96 A.D.

A1c (%) 10.25±1.26 10.11±1.22 A.D.

BKİ (kg/m2) 30.46±2.98 29.92±4.65 A.D.

A.D. : Anlamlı değil (p>0.05).

Olguların başlangıç insülin dozları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı

(Tablo VI). İnsan insülinleri kullanan grupta başlangıçta 0.59±0.28 U/kg olan insülin dozu 6 ay

sonunda 0.69 ±0.2 U/kg’a (Tablo VII, p>0.05) , insülin analogları kullanan grupta ise 0.63±0.21

U/kg değerinden 0.67±0.16 U/kg değerine yükseldi (Tablo VIII, p>0.05). İnsülin dozlarının artışı

46

açısından her iki grup karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gözlenmedi (Tablo VIII, p>0.05). BKİ

leri karşılaştırıldığında ise insan insülinleri grubunda başlangıç BKİ 30.46±2.98 kg/m2 iken 6 ay

sonunda 30.87±2.79 kg/m2 ye ulaştı (Tablo VII, p<0.05), insülin analogları grubunda ise

29.92±4.65 kg/m2 den 30.25±4.32 kg/m2 ye yükseldi ve bu artış da istatistiki bir anlam

içermiyordu (Tablo VIII, p>0.05). Gruplar karşılaştırıldığında her iki grubun BKİ leri arasında

anlamlı fark bulunmadı (Tablo IX, p>0.05). Tedavi başlangıcında her iki grubun açlık plazma

glukozları benzer değerlerdeydi (Tablo VI, p>0.05). 6 ay sonunda değerlendirdiğimizde ise bu

değerlerde ileri derecede anlamlı bir düşüş sağlandı. İnsülin analogları grubunda 229.64±57.96

mg/dl olan açlık plazma glukozu 149.32±54.65 mg/dl düzeyine geriledi (Tablo VIII, p<0.001).

Human insülin grubunda ise 222.3±41.38 mg/dl olan değer 6 ay sonra 146.85±34.43 mg/dl olarak

bulundu (Tablo VII, p<0.001). İki grup karşılaştırıldığında istatistiksel anlam içeren bir fark

saptanmadı (Tablo IX, p>0.05).

Hipoglisemik ataklar yönünden değerlendirdiğimizde her iki grupta da tıbbi müdahale

gereksinimine yol açacak ciddi hipoglisemik atak gözlenmedi. Çalışmanın herhangi bir aylık

periyodunda hipoglisemik atak hasta başına human insülin grubunda 1.8 ±0.8, analog insülin

grubunda 1.7±0.9 olarak hesaplandı ve gruplar arasında istatistiksel bir anlam içeren bir farklılık

bulunmadı (Tablo IX, p>0.05).

Tablo VII. İnsan insülinleri grubu metabolik parametreleri ve BKİ leri

47

Başlangıç 6. ay P

İnsülin dozu (U/kg) 0.59±0.28 0.69 ±0.2 A.D.

AKŞ (mg/dl) 222.3±41.38 146.85±34.43 <0.001

A1c( %) 10.25±1.26 8.7 ±0.7 <0.001

BKİ (kg/m2) 30.46±2.98 30.87±2.79 A.D.

Tablo VIII. İnsülin analogları grubu metabolik parametreleri ve BKİ leri

Tablo IX. Altı ay tedavi sonrasında her iki grubun metabolik parametreleri ve BKİ leri

İnsan insülinleri grubu İnsülin analogları grubu P

Olgu sayısı, n 27 28 A.D.

İnsülin dozu (U/kg) 0.69 ±0.2 0.65±0.16 A.D.

AKŞ (mg/dl) 146.85±34.43 149.32±54.65 A.D.

A1c( %) 8.7 ±0.7 7.76±1.02 <0.001

BKİ (kg/m2) 30.87±2.79 30.25±4.32 A.D.

Hipoglisemi atağı (n/30 gün)

1.8±0.8 1.7±0.9 A.D.

A.D: Anlamlı değil (p>0.05)

A1c değerleri başlangıçta benzer olan her iki grupta 6 aylık tedavi süreci sonucunda belirgin

iyileşme sağlandı. İnsan insülinleri grubunda %10.25±1.26 A1c ortalaması %8.7 ±0.7’ye düştü

(Tablo VII, p<0.001). İnsülin analogları grubunda ise %10.11±1.22 ortalamasından %7.76±1.02

değerine geriledi (Tablo VIII, p<0.001 ). Her iki grup karşılaştırıldığında ise insülin analogları

grubundaki düşüş ileri derecede anlamlıydı (Tablo IX, p<0.001). 3. aydaki A1c düzeyleri ise

human insülin grubunda %9.02±0.82, insülin analogları grubunda %8.13±1.12 ortalamasındaydı

(p<0.05). İki grup karşılaştırıldığında 3. ay itibarıyla da fark anlamlı bulundu (p<0.05). Başlangıç,

3. ay ve 6. aylardaki A1 c değişimleri şekil 3 ’de gösterilmiştir.

Başlangıç 6. ay P

İnsülin dozu (U/kg) 0.63±0.21 0.65±0.16 A.D.

AKŞ (mg/dl) 229.64±57.96 149.32±54.65 <0.001

A1c( %) 10.11±1.22 7.76±1.02 <0.001

BKİ (kg/m2) 29.92±4.65 30.25±4.32 A.D.

48

0. Ay 3. Ay 6.ay6

6,25

6,5

6,75

7

7,25

7,5

7,75

8

8,25

8,5

8,75

9

9,25

9,5

9,75

10

10,25 10,25

9,02

8,7

10,11

8,13

7,76

Şekil 3. Her iki grupta aylara göre A1c değişimi

Satır 11 Satır 12

A1c%

Olguların tedavinin son haftasında kendi evlerinde günde yedi defa ölçtükleri kan şekeri profil

ortalamaları Tablo X’da gösterilmiştir. Sabah açlık kan şekerleri her iki grupta da benzer

düzeylerdedir (sırasıyla 150.3±48.8mg/dl ve 156.4±56.5, p>0.05) . Kahvaltıdan 2 saat sonra

bakılan tokluk kan şekerleri ise analog insülin grubunda insan insülinleri grubuna göre anlamlı

derecede daha düşük bulunmuştur ( sırasıyla 142.4±56.2 mg/dl ve 191.5±74.9 mg/dl, p<0.001 ).

Öğle yemeği öncesi değerleri ise her iki tedavi grubunda birbirine yakın bulunmuştur (sırasıyla

154.7±67.1 mg/dl ve 169.0±67.0 mg/dl, p>0.05). Öğle yemeği sonrası 2. saate bakılan tokluk kan

şekeri düzeyleri ise yine analog insülin grubunda insan insülinleri grubuna göre anlamlı derecede

daha düşük düzeylerdedir ( sırasıyla 159.5±64.4 mg/dl ve 192.0±78.5 mg/dl, p<0.05). Akşam

yemeği öncesi değerleri de analog insülin grubunda human insülin grubuna oranla düşük

düzeylerdedir (sırasıyla 162.1±64.8mg/dl ve 199.2±76.9 mg/dl , p<0.05). Akşam yemeği sonrası 2.

saat tokluk kan şekeri düzeyleri yine daha önceki tokluk düzeylerinde olduğu gibi analog insülin

49

*

**

***

* p>0.05** p<0.05*** p<0.001

grubunda anlamlı derecede düşük düzeylerde seyretmiştir (sırasıyla 161.5±64.4 mg/dl ve

200.0±74.8mg/dl, p<0.001). Gece yatmadan önce bakılan kan şekeri düzeyleri ise yaklaşık

değerlerdedir ve istatistiksel olarak anlamlı fark içermemektedir (sırasıyla 165.8±63.5mg/dl ve

184.3±74.9 mg/dl, p>0.05).

Tablo X. Tedavinin son haftası ev glikoz ölçüm ortalamaları.

Kan şekeri ortalaması (mg/dl)

Sabah(açlık kan şekeri)

Kahvaltı sonrası (2 .saat)

Öğle yemeği öncesi

Öğlen yemeği sonrası (2.saat)

Akşam yemeği öncesi

Akşam yemeği sonrası(2.saat) Gece

Lispro+glargin 150.3±48.8 142.4±56.2 154.7±67.1 159.5±64.4 162.1±64.8 161.5±64.4 165.8±63.5

Regular + NPH 156.4±56.5 191.5±74.9 169.0±67.0 192.0±78.5 199.2±76.9 200.0±74.8 184.3±74.9

p A.D. <0.001 A.D. <0.05 <0.05 <0.001 A.D.

A.D.: Anlamlı değil

50

TARTIŞMA

Yıllardır tip 2 diyabeti olan hastalara geleneksel olarak günde iki kez NPH ya da NPH ve

regüler insülin karışımları uygulanmaktadır. Bununla birlikte bu rejimleri kullanan hastalarda

mevcut standartlara göre makul düzeyde iyi glisemik kontrol çok az çalışmada bildirilmektedir

(21). Bu rejimlerde sıklıkla sabah ve gece geç saatlerde aşırı insülin düzeyleri ile hipoglisemiler

oluşmakta, ayrıca yetersiz insülin replasmanından dolayı da aralıklı hiperglisemiler yaşanmaktadır.

Bu şekilde tedavilerde yaşanan diğer bir sorun da hastaya kendi glukoz profiline göre insülin

ayarlaması esnekliğinin sunulamamasıdır.

Yıllar içinde insülin kinetiğinin daha iyi anlaşılmasıyla diyabet tedavisinde bazal bolus insülin

kavramı oluşmuş ve özellikle tip1 diyabetlilerde çoklu insülin injeksiyonunu içeren rejimler

kullanılmaya başlanmıştır. Bazal bolus insülin tedavisi yıllarca öğün öncesi regüler insülinle bolus,

gece uygulanan NPH insülinle bazal insülin düzeyleri elde etmek amacıyla tip 1 diyabetlilerde

uygulanmıştır, fakat kısa etkili insülin analoglarının keşfi ile bu tedavi daha çok öğün öncesi bolus

insülin analogları ve bazal insülin için günde tek ya da 2 doz NPH insülini şekline dönüşmüştür.

Uzun etkili, pik öngörülmeyen insülin analoğu insülin glargin kullanıma girdikten sonra bazal

insülin olarak bu preparat kullanılmaya başlanmıştır. Bütün bu gelişmeler tip 1 diyabetliler için

pratikte kullanım alanı bulmuşken, insülin ihtiyacı olan tip 2 diyabetliler sıklıkla geleneksel

rejimle (günde iki kez NPH yada miks) tedavi edilmeye devam edilmiştir.

Bilindiği üzere yemek sonrası bakılan tokluk plazma glukoz düzeyleri, açlık plazma glukoz

düzeylerine oranla glisemik kontrolu daha iyi yansıtır ve A1c düzeyleri ile daha anlamlı bir

paralelliğe sahiptir (37). Kısa etkili insülin analogları, öğün sonrası görülen plazma glukoz artışını

regüler insüline göre daha iyi kontrol ederler (38-40). Fakat öğün sonrası geç dönemde (yemekten

4 saat sonra) oluşan glukoz artışına etkisizdirler, bu nedenle bu döneme etki edebilmeleri için yani

51

yeterli bazal insülin sağlanabilmesi amacıyla tedaviye uzun etkili insülin analoğu (glargin) eklenir.

Bu çalışmanın çıkış noktası da konvansiyonel insülin tedavisi (miks/miks) ile yetersiz glisemik

kontrolü (A1c>%8) olan tip 2 diyabetli bireylerde iki bazal bolus tedavi stratejisini (lispro bolus,

glargin bazal ve regüler bolus, NPH bazal) karşılaştırmak olmuştur.

Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda insülin tedavisi ile kilo alımı ilişkilendirilmiştir. Bunun

muhtemel nedenlerinden biri hasta tarafından diyete uyumsuzluk devam ederken ,uygulanan tedavi

sonucu glikozüriyle kaybedilen kalori miktarındaki azalmadır (41). Sargın ve arkadaşları yaptıkları

bir çalışmada (25) iki bazal bolus tedavi statejisini karşılaştırmış fakat bizim çalışmamızdan farklı

olarak kısa etkili insülin analoglarının kullanıldığı grupta bazal insülin olarak öğlen ve gece NPH

insülin kullanmışlardır. Bu çalışmada her iki grupta BKİ artışı gözlenmiş fakat anlamlı derecede

kilo alımı bolus insülin olarak regüler insülinin kullanıldığı grupta bulunmuştur (p<0.05).

Rosenstock ve arkadaşlarının yaptığı 518 olgunun 28 hafta izlendiği bir çalışmada ise bazal insülin

olarak NPH ve insülin glargin karşılaştırılmış ve glargin grubunda anlamlı olarak daha az kilo artışı

tespit edilmiştir (42). Bu verilere karşın insulin glargin alan 214 hasta ve NPH insülin alan 208

hastanın bir yıl boyunca izlendiği bir çalışmada ortalama kilo artışları (sırasıyla 2.6 kg ve 2.3 kg)

birbirine yakın bulunmuştur (43). Bizim gerçekleştirdiğimiz çalışmada da her iki grubun BKİ’

lerinde artış olmuştur fakat bu artışlar istatistiki anlam içermiyordu. Kısa etkili insülin analogları

ile öğün sonrası erken hiperglisemiler önlenir fakat regüler insülin gibi pik etkisi 2-4 saat sonra

ortaya çıkan ve etki süresi 6-10 saate kadar uzayan insülinlerin kullanıldığı tedavilerde öğün

sonrası erken hiperglisemiler ve geç hipoglisemiler (öğünden 4-5 saat sonra) kaçınılmaz hale gelir

ve bundan kaynaklanan açlık hissi hasta tarafından birşeyler atıştırılarak giderilmeye çalışılır.

Bununla birlikte bazal insülin olarak NPH insülin de kullanılırsa NPH piki ve regüler insülinin

etkisinin çakıştığı saatlerde görülecek hipoglisemiler bu kısırdöngüyü arttıracak ve hastadaki kilo

alınımı da artacaktır. Glargin gibi pik yapmayan bir bazal insülin kullanılır ve kısa etkili insülin

analogları bolus insülin olarak verilirse normal fizyolojiye yaklaşılmış olur ve hiperglisemilerin

52

yarattığı glikotoksisite ve geç hipoglisemilerin önlenmesi nedeniyle hastalardaki kilo alımının da

ilerleyen tedavi sürecinde azalacağını düşünmekteyiz.

Glisemik hedeflere ulaşmanın önemi UKPDS çalışması ile gösterilmiş; A1c’deki her %1’

lik düşüş ile mikrovasküler komplikasyonlarda %37, diyabetle ilişkili ölümlerde %21, miyokard

infarktüsü gibi makrovasküler komplikasyonlarda %14 ve tüm nedenlere bağlı ölümlerde de %14

azalma tespit edilmiştir. Yine bu konuda yapılan büyük bir çalışma olan DCCT çalışmasının

sonuçları 1993 yılında açıklandıktan ve konvansiyonel yönteme göre yoğun insülin uygulamasının

komplikasyonların önlenmesindeki başarısının ortaya konmasından sonra yoğun insülin tedavisi

daha öne geçen uygulama biçimi olmuştur.

Tip 1 diyabeti olan olgularda bazal bolus tedavi stratejilerini karşılaştıran bir çok

çalışma olmasına rağmen (44-50) tip 2 diyabetliler ile yapılmış bu tarz yeterli çalışmaya

rastlanmamıştır (regüler/NPH - lispro /glargine). Tip 1 diyabetlilerle yapılan çalışmalardan

Murphy ve arkadaşlarının 25 olguluk çalışmasında regüler insülin ve NPH insülin alan grup

ile lispro ve glargin alan gruplar arasında 16 hafta sonunda anlamlı bir A1c farkı oluşmamıştır

(p=0.13)(44). Raskin ve arkadaşlarının yaptığı 619 olguluk bir çalışmada ise bazal insülin

olarak 310 olguya tek doz insulin glargin, 309 olguya günde tek yada iki doz NPH insülin

verilmiş bolus insülin olarak da insülin lispro kullanılmıştır. 16 hafta sonunda her iki grubun

A1c değerleri arasında yine anlamlı bir fark oluşmamıştır (p>0.05)(49). Tip 1 diyabetlilerle

yapılan çalışmalardan elde edilen genel sonuçlar A1c düzeyleri üzerine bazal insülin olarak

glargin ve NPH ile benzer ölçüde iyileşme sağlandığı yönündedir.

Tip 2 diyabetiklerle yapılan çalışmalara baktğımızda ise bazal bolus tedavi

statejilerinden çok bazal insülinlerin (NPH-Glargin) karşılaştırıldığı çalışmalara

rastlamaktayız. Bu çalışmaların istisnalarından biri olan Sargın ve arkadaşlarının yaptığı bir

çalışmada bazal insülin olarak iki doz NPH insülin, bolus insülin olarak lispro kullanılmış,

53

diğer grup ise bazal tek doz NPH, bolus ise regüler insülin uygulanmıştır. Her iki grupta 28

haftalık tedavi sonrasında A1c seviyelerinde anlamlı derecede düşüş sağlanmıştır (p<0.05)

(25). Bu çalışmadan çıkan sonuçlar bizim çalışmamızı destekler niteliktedir ve bolus insülin

olarak lispro alan grubun A1c’si diğer gruba oranla anlamlı derecede daha düşük seviyelere

gerilemiştir (sırasıyla %7.3±0.7 ve %7.7±0.7 , p<0.05). Fakat bu çalışma bazal insülin olarak

NPH kullanılması ile bizim çalışmamızdan ayrılmaktadır. Bazal insülin olarak insülin glargin

kullanılan çalışmalara baktığımızda ise Warren ve arkadaşlarının yaptığı bir meta analizde 19

çalışmanın sonuçları incelenmiş, oral antidiyabetiklerin yetersiz kaldığı tip 2 diyabetlilerde

tedaviye bazal insülin olarak eklenen NPH ve glargin benzer şekilde A1c düşüşüne yol açmış

ve aralarında istatistiksel anlam içeren bir fark oluşmamıştır (51). Stroup ve arkadaşlarının

yaptığı retrospektif bir çalışmada ise bazal insülin olarak daha önceden NPH kullanan 197 tip

1 ve tip 2 diabetli hasta populasyonunda bir yıl boyunca glargin kullanımından sonra %

0.53±1.4 ’lik A1c düşüşü anlamlı olarak tespit edilmiştir (p<0.05) (52). Oral antidiyabetik

kullanan 570 olguluk bir çalışmada oral tedaviye eklenen NPH ve insulin glargin ile bir yıl

tedavi sonucunda anlamlı A1c düşüşü sağlanmış, fakat iki grup arasında anlamlı fark tespit

edilememiştir (53). Bu çalışmalardan farklı olarak A1c düzeylerindeki iyileşme açısından

glargin insülinin üstün olduğu çalışmalar da mevcuttur. Fritsche ve arkadaşlarının yaptığı 700

olguluk bir çalışmada glimeprid kullanan hastalara bazal insülin olarak tek doz NPH ve

insülin glargin verilerek hastalar randomize edilmiş ve 28 hafta sonunda insulin glargin

kullanan grupta NPH grubuna göre anlamlı derecede A1c iyileşmesi elde edilmiştir (54).

Bazal insülin olarak insülin glargin kullanımıyla tip 2 diyabetlilerde A1c düzeylerinde anlamlı

iyileşmeler sağlandığı tartıştığımız bu çalışmalarla kanıtlanmış olmasına rağmen, NPH

insüline olan üstünlüğü halen tartışılmaktadır ve yeni veriler için özellikle tip 2 diyabetli

hastalarla yapılacak bazal bolus tedavi rejimlerini karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu

açıdan bizim ulaştığımız sonuçlarda; her iki bazal bolus tedavisi sonucunda A1c düzeylerinde

54

ileri derecede anlamlı iyileşme bulunması, komplikasyonların önlenmesi açısından A1c’ nin

önemi göz önüne alındığında, tip 2 diyabetlilerde de bazal bolus tedavi stratejilerinin

yaygınlaşması gerektiğini, özellikle insülin analogları ile tedavi edilmelerinin yararlı olacağını

öngörmekteyiz.

Bazal bolus insülin tedavi rejimlerinin amacı normal fizyolojiye yaklaşma çabası

olduğundan açlık plazma glukozu da normal bireylerin değerlerine yakın olmalıdır. Tip 2 diyabetli

hastalarda 115-139 mg/dl değerleri kabul edilebilir optimal bir kontrolün göstergesi olup, ideal

olanı açlık kan şekeri düzeylerini 115 mg/dl’ nin altına çekebilmektir. Yaptğımız çalışmada her iki

grupta açlık kan şekeri değerleri başlangıçta oldukça yüksek seyretmekteyken (insülin analogları

grubunda 229.64±57.96 mg/dl, human insülin grubunda 222.3±41.38 mg/dl ) 6 ay sonunda benzer

şekilde anlamlı derecede azalmış (p<0.001) fakat yine de kabul edilebilir düzeylere çekilememiş,

analog grubunda 146.85±34.43 mg/dl, human insülin grubunda 149.32±54.65 mg/dl olarak

bulunmuştur (p>0.05). Bu sonuçların hedeflenen değerlerden yüksek olmasını, olguların

başlangıçta oldukça yüksek açlık kan şekeri düzeylerine sahip olması ve BKİ ortalamalarının

yüksek oluşuyla ilişkilendirmekteyiz. Olguların takibi devam ettikçe bu düşüşün devam edeceğini

ve 1 yıl içinde hedeflenen değerlere ulaşacağını öngörmekteyiz. Ayrıca insülin glargin ile yapılan

çalışmalarda her ne kadar pik yapmayan 24 saatlik sabit bazal bir insülin düzeyi sağlandığı

sonuçlarına ulaşılsa da, çalışmamızda analog insülin grubundaki olguların açlık kan şekerleri

human insülin grubuyla benzer değerlerde bulunmuştur. Bu sonuç insülin glarginin yüksek

dozlarda kullanımında (çalışmamızda 32.46±10.20 IU/gün) günde tek kez değil de bölünmüş

dozlarda iki kez kullanımını gerektirebilir kanısına varmış bulunmaktayız. Bu konu ile ilgili

yapılacak çalışmaların insülin glarginin kullanımının yaygınlaşmasıyla artacağını diğer kullanımda

olan insülinlere nispeten daha yeni bir molekül olan glargin için yeni verilerin ortaya çıkacağını

düşünmekteyiz.

55

Bir çok çalışmanın sonucunda 2. saat tokluk kan şekeri düzeylerinin açlık kan şekerine

oranla glisemik kontrolü daha iyi yansıttığını ve A1c düzeylerine daha etkili olduğunu öğrenmiş

bulunmaktayız. Bizim çalışmamızda da hastaların ev glikoz ölçümlerine baktığımızda insülin

analogları grubunda yemek sonrası 2. saat tokluk kan şekeri ortalamaları insan insülinleri grubuna

oranla belirgin derecede düşük bulunmuştur. Bu bulgular, tedavi sonrası her iki grubun açlık kan

şekerleri arasında anlamlı bir fark olmamasına rağmen A1c düzeylerindeki ileri derecede anlamlı

farkı açıklar niteliktedir. DECODE çalışmasının sonuçlarında belirtildiği üzere oral glukoz tolerans

testi 2.saat glukoz düzeyleri, açlık kan şekerine oranla tüm ölüm nedenleri ve kardiyo vasküler

hastalık için daha iyi bir belirteçtir (55,56). Diyabet İntervention Study sonuçlarında tokluk kan

şekeri tip 2 diyabetlilerde tüm nedenlere bağlı mortalite için bağımsız risk faktörü olarak

bulunmasına rağmen açlık kan şekeri düzeyleri ile mortalite arasında bir ilişki kurulamamıştır (57).

Bu çalışmalardan elde edilen sonuçları değerlendirdiğimizde tip 2 diyabetlilerde tokluk kan

şekerinin önemi ortaya çıkmaktadır. Daha önce bahsedildiği üzere tokluk kan şekeri düzeylerinde

optimal kontrolün anahtarı bolus insülin olarak kullanılan insülinin etkinliği ile ilintilidir. Gerek tip

1 diyabetliler, gerek tip 2 diyabetlilerle yapılmış bir çok çalışmada bolus insülin olarak kullanılan

insülin lispro, regüler insüline oranla tokluk kan şekerleri üzerine daha etkin bulunmuştur (38-40,

58-61).

Çalışmamızda, konvansiyonel tedavi rejimi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan

tip 2 diyabetlilerde bazal/bolus insülin tedavi rejiminin daha iyi glisemik kontrol sağladığı

sonucuna ulaşmış bulunmaktayız. Ayrıca bu tedavi rejimleri içinde insülin analogları ile,

benzer güvenirlilikle, insan insülinlerine göre daha düşük A1c düzeylerine ulaşılmıştır.

56

ÖZET

Tip 1 diyabetlilerde yoğun insülin tedavi rejimlerini karşılaştıran birçok çalışma

olmasına rağmen tip 2 diyabet için yeterince veri yoktur. Bu çalışmanın amacı, günde iki kez

insülin kullanan tip 2 diyabetlilerde iki farklı bazal/bolus tedavi rejiminin etkinliğini ve

güvenilirliğini karşılaştırmaktır.

6 aylık takip süreçli ve randomize olarak planlanan bu çalışmaya konvansiyonel

insülin tedavisi (miks insülin %70 NPH, %30 regüler) kullanmakta olup yeterli glisemik

kontrol sağlanamayan (A1c >%8), 60 tip 2 diyabetik olgu alındı. Olgulara iki farklı tedavi

protokolüne göre; Lispro/Glargin (L/G) grubuna sabah glargin ve her ana öğün öncesi lispro

insülin, Regüler/NPH (R/N) grubuna ise her ana öğünden 30 dk. önce regüler ve gece NPH

insülin verildi. Çalışmanın ana sonlanım noktaları olarak, A1c düzeyleri, ev glikoz ölçümleri,

insülin dozları, kilo artışı ve hipoglisemik atak sayısı analizleri planlandı. 55 olgu çalışmayı

tamamladı.

L/G grubunda R/N grubuna göre 2. saat tokluk kan şekerleri ve akşam yemeği öncesi

kan şekerleri daha düşük bulundu. Başlangıç ile karşılaştırıldığında her iki grubun A1c

düzeylerinde anlamlı derecede düşüş sağlandı. Çalışma sonunda L/G grubunda R/N grubuna

oranla daha düşük A1c seviyelerine ulaşıldı. Ortalama beden kitle indeksleri ve günlük insülin

dozları, tedavi başlangıcı ve sonunda iki grupta benzer düzeylerdeydi. Hipoglisemi atak

oranları her iki grupta benzer düzeylerde düşük bulundu.

Çalışmamızın ana sonlanım noktası değerlendirildiğinde, bazal bolus insülin

tedavisinin konvansiyonel insülin tedavisine göre glisemik hedeflere ulaşmak için daha üstün

bir tedavi rejimi olduğu, ayrıca insülin anlaloglarının insan insülinlerine oranla daha iyi

glisemik kontrol sağladığı sonucuna ulaşmış bulunmaktayız.

57

SUMMARY

Although there are many studies comparing basal bolus insulin regimens in type 1

diabetes there’s no data for type 2 diabetes. In this study we aimed to compare the efficacy

and safety profile of two different basal bolus therapies in type 2 diabetic patients despite

using twice daily regimens.

The study was a 6 month open-label randomised clinical trial. 60 insulin-treated type 2

diabetic patients with insufficient glyceamic control (A1c>8%) using conventional insulin

regimen (mixed insulin 70% NPH, 30% regular) were included to the study. The patients used

two different insulin regimens: Lyspro/Glargine group (L/G) used insulin glargine in

mornings and premeal insulin lyspro, Regular/NPH group (R/N) used regular human insulin

30 minutes before main meals and NPH at bed time. The main end-points for analysis were

weekly self-monitored blood glucose readings, A1c levels, totally insulin dose, weight gain

and number of hypoglycaemic episodes.

Post prandial 2nd hour and pre-dinner glucose values are lower in the L/G group. The

A1c values were significantly lower in each group at the end compared with baseline and

L/G group had reached lower A1c levels than R/N group. Mean insulin doses and mean BMI

were similar in the treatment groups initially and at the end. Overall hypoglycaemia rates

were similar in both groups during the study period.

When the main end-points of the study were considered we have shown that basal bolus

insulin regimens are better for reaching glyceamic targets compared with conventional

insülin treatment and in addition, intensive insulin therapy with insulin analogues is superior

to intensive insulin therapy with human insulins.

58

KAYNAKLAR

1. King H, Auert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025:prevalence,

numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998 Sep; 21 (9):1414-31

2. Howlett HCS, Bailey CJ. A risk-benefit assesment of metformin in type 2 diabetes mellitus.

Drug Saf 1999; 20: 489-503

3. Reaven G, Strom T. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:5

4. Satman I., Yılmaz M.T., Şengül A.M., et al and the TURDEP group: Population based

study of diabetes and the risk chracteristics : final results of the TURDEP,

Diabetologia 2000; 43 (suppl 1)

5. Garber A.J. Diabetes Mellitus. ‘ Internal Medicine. Editor: Stein J. H., Mosby Year Book,

St. Louis, p: 1391 - 1392 ’, 1994.

6. Lavin N. Manuel Of Endocrinology & Metabolism (3rd Edition 2002) S:630

7. Reaven G, Strom T. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:55

8.Yılmaz. C , Yılmaz. M. T, İmamoğlu Ş. Diabetes Mellitus 2000. S:30-31.

9. Kayaalp O S. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (Hacettepe-TAŞ 9. Baskı

2000) Cilt 2;S:1252-64.

10. Casper D.L, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D Jameson J L. Harrison’s

Principles of Internal Medicine. 2005 16th ed. McGraw Hill S: 2155

11. G. Reaven ve T. Strom. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:5

12.: Peter G. Kopelman & Micheal J. Stock. Klinik Obezite Blackwell Science Ltd. Çeviri:

AND Danışmanlık, Eğitim, Yayıncılık ve Organizasyon Ltd 2000. S:311-49

13. Reaven G, Strom T. Tip 2 Diyabet – Sorular ve Cevaplar 2003. S:36

14.Yenigün M, Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevi 2001 (2.

Baskı) S: 848-849

15. Yılmaz. C, Yılmaz M. T, İmamoğlu Ş . Diabetes Mellitus 2000. S:43-44

59

16. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver

disease with insulin resistance. Am J Med 1999;107:450-455.

17. UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study Group 16.

Overwiev of 6 years’ theraphy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes

1995;44:1249-58.

18. Leibowitz G, Yuli M, Donath MY et al. Beta-cell glucotoxicity in the Psammomys obesus

model of type 2 diabetes. Diabetes 2001;50:113-117.

19. Unger RH. Lipotoxic diseases. Ann Rev Med 2002;53:319-336.

20. McGarry JD. Banting Lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology

of type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:7-18.

21. Henry RR, Gumbiner B, Ditzler T et al. Intensive conventional insulin therapy for type II

diabetes. Diabetes Care 1993;16:21-31.

22. Pratipanawatr T, Cusi K, Ngo P et al. Normalization of plasma glucose concentration by

insulin therapy improves insulin-stimulated glycogen synthesis in type 2 diabetes. Diabetes

2002;51:462-8.

23. Del Sindaco P, Ciopetta M, Lalli C, etal. Use of the short-acting insulin analogue lispro in

intensive treatment of type 1 diabetes mellitus: importance of appropriate replacement of

basal insulin and time-interval injection-meal. Diab Med, 1998, 15: 592-600.

24. Şengül A, Sargın M, Sargın H, Öztürk B, Kavaklı B, Yayla A, Altuntaş Y. Improvement

of Metabolic Control in Type 1 Diabetes Enabled by Intensive Insulin Treatment Using

Lispro With 2 Doses NPH. Endocrine Practice, Abstracts of The 24th Congress of

Endocrinology and Metabolic Diseases of Turkey Joint Meeting With The American

Association of Clinical Endocrinologists, 2001: 7 (P013).

60

25. Sargın H, Sargın M, Altuntaş Y, Şengül AM, Orbay E, Seber S, Uçak S, Yayla A.

Comparision of lunch and bedtime NPH insulin plus mealtime insulin Lispro therapy in type

2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice, 62(2), 79-86 (2003).

26. Çorakçı A. İnsülinin değişik uygulama teknikleri ve insülin analogları. Aktüel Tıp

Dergisi, 1996, 1 (7): 518-522.

27. Holleman F, Hoekstra J. Insulin Lispro. N Engl J Med, 1997, 17: 176-182.

28. Milisevic Z, Profozic J, Wyatt J, et al. Intramuscular injection of insulin Lispro or soluble

human insulin; pharmacokinetics and glucodynamics in type 2 diabetes. Diabetic Med, 1996,

13: 683-684.

29. Canadian Lispro Study Group; Ross SA, Zinman B, Campos RV, Strack T. A

comparative study of insulin Lispro and human regular insulin in patients wirh type 2 diabetes

mellitus and secondary failure of oral hypoglycemic agents. Clin Invest Med, 2001, 24: 292-

298.

30. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulin today and beyond. Lancet 2001;358:739-46

31.McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long acting

agent for the managment of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs, 2001;61(11):1599-

1624

32. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in

intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care, 2000;23(5):639-643.

33. Riddle MC, Rsenstock J. Treatment to target study: insulin glargine versus NPH insulin

added to oral therapy of type 2 diabetes. Successful control with less nocturnal hypoglycemia.

Abstact 457-P and poster presented at 62nd American Diabetes Association Annuel Meeting.

San Francisco, June 14-18, 2002.

34.Özer E. Kan şekeri kontrolü için karbonhidrat sayımı. Gri Tasarım, İstanbul, 2003: 9-12.

61

35. Gillespie SJ, Kulkarni KD, Daly AE. Using carbohydrate counting in diabetes clinical

practice. J Am Diet Assoc, 1998, 98:897-905.

36. Johnson MA. Carbohydrate counting for people with type 2 diabetes. Diabetes Spectrum,

2000, 13: 156-158.

37. Avignon A, Radauceau A, Monnier L. Non fasting plasma glucose is a better marker of

diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care 20(1997) 1822-

1826.

38. Torlone E, Pampanelli S, Lalli C et al. Effects of short –acting analog [Lys(B28),

pro(B29)] on postprandial blood glucose control in IDDM. Diabetes Care 20(1997) 1047-

1048.

39. Trautmann M. E, Effect of insulin analogue [Lys(B28), pro(B29)] on blood glucose

control. Horm. Metab. Res.26 (1994) 588-590.

40. Millicevic Z, Profozic J, Wyatt et al. Intramuscular injection of insulin Lispro or soluble

human insulin: pharmacokinetics and glucodynamic in type 2 diabetes. Diabetic Med. 18

(2001) 562-566.

41. Welle S, Nair KS, Lockwood D. Effect of a sulfonylurea and insulin on energy

expenditure in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:593-7.

42. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal

insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and

NPH insulin. Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):631-6.

43. Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M et al. Less nocturnal hypoglisemia and better post-

dinner glucose control with bed-time insulin glargine compared with bed-time NPH insulin

during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1130-6

62

44. Albright ES, Desmond R, Bell DS. Efficacy of conversion from bedtime NPH insulin

injection to once- or twice-daily injections of insulin glargine in type 1 diabetic patients using

basal/bolus therapy. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):632-3.

45. Murphy NP, Keane SM, Ong KK, Ford-Adams M, Edge JA, Acerini CL, Dunger DB.

Randomized cross-over trial of insulin glargine plus lispro or NPH insulin plus regular human

insulin in adolescents with type 1 diabetes on intensive insulin regimens. Diabetes Care. 2003

Mar;26(3):799-804.

46. Lepore G, Dodesini AR, Nosari I, Trevisan R. Both continuous subcutaneous insulin

infusion and a multiple daily insulin injection regimen with glargine as basal insulin are

equally better than traditional multiple daily insulin injection treatment. Diabetes Care. 2003

Apr;26(4):1321-2.

47. Pieber TR, Eugene-Jolchine I, Derobert E. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH

insulin in patients with type 1 diabetes. The European Study Group of HOE 901 in type 1

diabetes. Diabetes Care. 2000 Feb;23(2):157-62.

48. Hershon K, Blevins T, Donley D et al. Lower fasting blood glucose(FBG) and less

symptomatic hypoglicemia with QD insulin glargine (Lantus) compared to BID NPH in

subjects with type 1 diabetes [abstract no. 466-P]. Diabetes 2001; 50 Suppl. 2:116-7

49. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R et al. A 16-week comparison of the novel insulin analog

insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with

type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1666-71.

50. Standl E. Results of an international, multicentered, randomised 28 – week study for the

comparison of glargine insulin (HOE 901) and NPH insulin in the intensified treatment (ICT)

of type 1 diabetes [abstract no. PFr107] [in German]. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108

Suppl. 1:159

63

51. Warren E, Weatherley-Jones E, Chilcott J, Beverley C. Systematic review and economic

evaluation of a long-acting insulin analogue, insulin glargine. Health Technol Assess. 2004

Nov;8(45):iii, 1-57.

52. Stroup J, Kane MP, Busch RS, Bakst G, Hamilton RA. The utility of insulin glargine in

the treatment of diabetes mellitus. Pharmacotherapy. 2004 Jun;24(6):736-42.

53. Massi Benedetti M, Humburg E, Dressler A, Ziemen M. A one-year, randomised,

multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combination with oral agents

in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2003 Mar;35(3):189-96.

54. Fritsche A, Schweitzer MA, Haring H-U, et al. Glimepride combined with morning

insulin glargine, bedtime neural protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in

patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2003; 138: 952-9.

55. The DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group.

Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association

diagnostic criteria, the DECODE study group, European Diabetes Epidemiology Group:

diabetes epidemiology:collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe, Lancet 354

(1999) 617-621.

56. The DECODE Study Group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group.

Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic

criteria. Arch. Int. Med. 161(2001) 397-405.

57. Hanefeld M., Fischer S, Julius U, et al. Risk factors for myocardial infarction and death in

newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetelogia

39(1996) 1577-1583.

58. Herz M, Arora V, Campaigne BN, Scholtz HE, Potgieter MA, Mollentze W. Humalog

Mix25 improves 24-hour plasma glucose profiles compared with the human insulin mixture

30/70 in patients with type 2 diabetes mellitus. S Afr Med J. 2003 Mar;93(3):219-23.

64

59. Altuntas Y, Ozen B, Ozturk B, Sengul A, Ucak S, Ersoy O, Karul S. Comparison of

additional metformin or NPH insulin to mealtime insulin lispro therapy with mealtime human

insulin therapy in secondary OAD failure. Diabetes Obes Metab. 2003 Nov;5(6):371-8.

60. Skrha J, Smahelova A, Andel M, Vrtovec M, Subic J, Kreze A, Vozar J, Korecova M, de

Verga V, Wyatt J, Metcalfe S, Ristic S. Insulin lispro improves postprandial glucose control in

patients with diabetes mellitus. Sb Lek. 2002;103(1):15-21.

61. Ross SA, Zinman B, Campos RV, Strack T; Canadian Lispro Study Group. A

comparative study of insulin lispro and human regular insulin in patients with type 2 diabetes

mellitus and secondary failure of oral hypoglycemic agents. Clin Invest Med. 2001

Dec;24(6):292-8.

65