banu 2014 covererepo.unud.ac.id/id/eprint/12631/1/4cef5ac41363ca3de586e... · 2020. 7. 21. ·...
TRANSCRIPT
Banu 2014 cover.jpg
BANU 2 2014 isi.pdf
155
WHAT ARE PHARMACOLOGICAL TREATMENT REGIMENS AND
ALGORITHMS FOR NEUROPATHIC PAIN? EVIDENCE BASED REVIEW
Thomas Eko Purwata
Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Denpasar-Bali
Abstrak
Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit
ditangani , obat-obatan golongan analgesik dan anti inflamasi non steroid kurang mempan
untuk mengobati NN. Nyeri neuropatik sering membuat frustasi baik pasien maupun
dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur, kecemasan dan depresi, sebagai akibatnya
kualitas hidup pasien menurun.
Gejala klinik NN sangat bervariasi dan individual. Pada penyakit yang sama gejala
kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu
sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual
sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya.
Manejemen NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati
berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat
tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah
berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan evidence based medicine (EBM). Terapi
farmakologik masih merupakan terapi utama NN. Semua organisasi Internasional
merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti
depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia
trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.
Kata kunci : evidence based medicine , nyeri neuropatik, terapi farmakologik.
PENDAHULUAN
Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sulit diobati,
obat-obatan penghilang rasa sakit dan anti inflamasi non steroid pada umumnya kurang
responsif untuk mengobati NN. Penatalaksanaan NN masih merupakan tantangan , hanya
sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total
dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien.1 Nyeri neuropatik pada
HIV (Human Immunodeficiency Virus), Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy dan
Lumbasacral radiculopathy seringkali refrakter terhadap obat-obatan dan sampai sekarang
masih belum ada obat-obatan yang memberikan hasil yang memuaskan.2 Nyeri neuropatik
156
sering membuat putus asa baik pasien maupun dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur,
kecemasan dan depresi bahkan percobaan bunuh diri.
Mekanisme terjadinya NN sangat komplek, melibatkan mekanisme sentral dan perifer.
Penelitian akhir-akhir ini membuktikan adanya peran yang penting dari sel glia dan sel immun
dalam patogenesis NN.3
Gejala klinik NN sangat bervariasi dan invidual. Pada penyakit yang sama gejala
kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu
sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual
sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya.4 Untuk mengurangi variasi dari efikasi
terapi diperlukan alat ukur yang telah distandarisasi.5
Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah berdasarkan mekanisme
terjadinya NN. Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan evidence
based dengan memperhatikan untung dan ruginya. Semua organisasi Internasional
merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti
depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN5-7, kecuali untuk neuralgia
trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin.5,8
DEFINISI NYERI NEUROPATIK
Definisi baru dari NP adalah nyeri yang berasal dari lesi atau penyakit yang mengenai
sistem saraf somatosensoris.10
MANAJEMEN
Nyeri neuropatik merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani,
meskipun pengetahuan kita tentang NN telah berkembang sangat pesat dengan
diketemukannya sistem sinyal multipel dan peranan sel glia dalam mekanisme NN. Penemuan
tersebut membawa kemajuan dalam terapi tetapi masih banyak pasien NN yang tidak
mendapatkan pengurangan nyeri yang memadai dengan terapi yang ada pada saat ini.11 Pada
NN kronik jarang dapat dilakukan terapi kausal sehingga pengobatan simtomatis masih
merupakan pilihan yang terbaik.7
Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin. Pada prinsipnya
manajemen NN dibagi menjadi terapi farmakologik dan non farmakologik. Terapi
farmakologik sampai saat ini masih merupakan pilihan utama untuk NN.7 Untuk mendapatkan
hasil pengobatan yang optimal diperlukan strategi pengobatan pasien NN seperti terlihat pada
Gambar 1 dan Tabel 1.
157
Gambar 1. Algoritma terapi nyeri neuropatik perifer.9
Tabel 1.Algoritma manajemen terapi farmakologik nyeri neuropatik.2,12
Tahap 1
• Assesmen nyeri dan tegakkan diagnosis NN, bila ragu-ragu rujuk ke ahli saraf atau
spesialis nyeri.
• Bila mungkin cari dan obati kausa NN, bila ragu-ragu rujuk ke spesialis terkait.
• Identifikasi komorbiditas yang relevan (misalnya penyakit jantung, ginjal, hati, depresi
dll.) yang dapat diperberat oleh NN.
• Berikan penjelasan diagnosis dan rencana pengobatan pasien.
158
• Berikan penjelasan kepada pasien bahwa pengobatan NN memerlukan obat dengan
awitan yang relatif lambat, berlangsung cukup lama dan kemungkinan dapat terjadi
efek samping.
Tahap 2
• Terapi awal penyebab NN bila mungkin.
• Terapi awal gejala NN sesuai dengan guideline (GL) : TCA/SSNRI dan atau
Gabapentin/Pregabalin.
• Pemilihan obat yang dipakai dengan memperhatikan jenis penyakit, khasiat dan efek
samping obat, misalnya pada penderita dengan gangguan tidur dan cemas, obat pilihan
adalah amitriptilin yang diberikan pada malam hari, kecuali ada kontra indikasi dengan
obat tersebut.
• NN perifer terlokalisir : lidokain topikal secara tunggal atau kombinasi dengan obat
lini pertama.
• Dimulai dengan dosis rendah dan titrasi setiap beberapa hari.
• Dosis dinaikkan sampai dosis optimal bila respon pengobatan kurang memadai dan
efek samping obat dapat ditoleransi penderita.
• Untuk pasien NN akut, nyeri kanker, atau eksaserbasi episodik dari nyeri hebat
dipertimbangkan terapi analgesik opiat atau tramadol secara tunggal atau kombinasi
dengan obat lini pertama.
• Evaluasi pasien kemungkinan untuk mendapatkan terapi non farmakologik.
Tahap 3
• Assesmen ulang nyeri dan kualitas hidup pasien
• Bila terjadi penurunan nyeri yang memadai (misalnya rata-rata VAS menjadi ≤
3/10) dan efek samping obat dapat ditoleransi maka terapi dilanjutkan.
• Bila nyeri berkurang sebagian (misalnya rata-rata VAS menjadi ≥ 4/10) tambahkan
salah satu obat lini pertama dan penambahan obat ini dilakukan dengan titrasi dosis.
Kombinasi obat kemungkinan lebih efektif daripada obat tunggal meskipun interaksi
obat seringkali menimbulkan masalah.
• Untuk nyeri yang bersifat tajam dan menusuk, misalnya neuralgia trigeminal, maka
pengobatan dapat dimulai dengan obat golongan antikonvulsan seperti karbamasepin
atau okskarbasepin, gabapentin, fenitoin dan lain-lain.
159
• Untuk nyeri yang bersifat tumpul seperti terbakar dan sulit dilokalisir seperti neuralgia
pasca herpes zoster maka pengobatan dapat dimulai dengan anti depresan seperti
amitriptilin, nortriptilin, desipramin, duloksetin, venlafaksin, dan lain-lain.
• Bila respons tidak memadai ( misalnya penurunan skala nyeri < 30% ) ganti obat
dengan obat lini pertama yang lain.
Tahap 4
• Bila obat tunggal dan kombinasi dari obat golongan lini pertama gagal
pertimbangkan obat lini 2 dan 3 atau rujuk ke spesialis nyeri atau pusat nyeri
multidisiplin.
_________________________________________________________________________
Keterangan : NN = nyeri neuropatik; TCA = tricyclic antidepressant; SSNRI = selective
serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. VAS = visual analog scale
Neuropathic Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain
(IASP) dan European Federation Neurological Society (EFNS) membuat GL terapi farmakologik NN
( lihat tabel 2 dan 3) , tetapi GL ini mempunyai keterbatasan karena hanya fokus pada nyeri neuropati
diabetik (NND) dan neuralgia pasca herpes (NPH).
Tabel 2. Rekomendasi terapi berbagai nyeri neuropatik berdasarkan EBM.13
160
Tabel 3. Rekomendasi untuk terapi lini pertama NN.5-7,14
Pada GL diatas sebagai lini pertama adalah obat-obatan golongan trisiklik anti
depresan, calcium channel α2ð ligand , selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors
(SSNRIs) dan lidokain 5% topikal. Analgesik opiat dan tramadol direkomendasikan sebagai
obat lini kedua sedangkan lini ketiga antara lain adalah antidepresan seperti : bupropion,
sitalopam dan paroksetin; anti konvulsan seperti : karbamasepin, okskarbasepin, lamotrigin,
asam valproat, topiramat, kapsaisin, memantin, dextrometorphan dan meksiletin. Untuk terapi
neuralgia trigeminal obat pilihan pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin, sedangkan
lini kedua adalah baklofen dan lamotrigine.8
Dalam terapi NN perlu pertimbangan antara efektivitas dan keamanan, obat yang ideal
seyogyanya mempunyai efektivitas yang tinggi dan efek samping yang rendah. Perbandingan
161
efektivitas dan keamanan berbagai macam obat yang sering dipakai dalam terapi NN dapat
dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Perbandingan efektivitas dan keamanan pengobatan nyeri neuropatik.15
Finnerup, dkk (2005) membuat sebuah algoritma terapi farmakologik NN perifer
dengan mempertimbangkan hal-hal berikut: (1) derajat pengurangan nyeri, (2) dukungan
penelitian skala besar dan kualitas penelitian yang baik, (3) efek pengurangan nyeri yang
persisten, (4) efek samping yang minimal, (5) efek pada kualitas hidup, dan (6) biaya yang
terjangkau.9,15
Pemilihan terapi berdasarkan pengurangan nyeri adalah: TCA > Opioid > Tramadol >
Gabapentin dan Pregabalin. Bila unsur keamanan dan perbaikan kualitas hidup
dipertimbangkan maka urut-urutan pemilihan terapi adalah: Gabapentin/ Pregabalin >
Tramadol > Opioid > TCA. Pada Trigeminal neuralgia obat yang memiliki NNT paling baik
adalah Carbamazepin (1,7-1.8)9.13,15 Terapi farmakologik terbaru yang belum masuk GL
tetapi telah banyak diteliti antara lain : Botulinum toxin A, Cannabioids dan plester kapsaisin
dosis.2,4,11
Botulinum Toxin
162
Botulinum toxin tipe A (BTX-A) yang diberikan intradermal merupakan penemuan baru untuk
pengobatan NN, efek penghilang nyerinya tidak tergantung dari efek pada tonus otot, BTX-A
diduga bekerja dengan mengurangi inflamasi neurogenik.2,4
Plester kapsaisin konsentrasi tinggi.
Kapsaisin adalah agonis dari TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid). Cara
kerjanya dengan mengaktifkan TRPV ligand gated channels pada serat saraf yang
menyebabkan depolarisasi, inisiasi dari aksi potensial dan mentransmisikan sinyal nyeri
menuju medula spinalis.4
Kapsaisin topikal konsentrasi rendah (0.075%) saat ini dipakai sebagai obat lini
ketiga dalam pengobatan NPH dengan hasil moderat. Kelemahannya adalah harus dipakai
beberapa kali sehari dan menyebabkan sensasi rasa terbakar selama hari sebelum efek
analgesiknya mulai bekerja.4
Hasil dari Randomized Controlled Trial pada pasien NPH menunjukkan aplikasi
tunggal plester kapsaisin konsentrasi tinggi lebih efektif dibandingkan dengan konsentrasi
rendah dalam mengurangi nyeri sejak minggu kedua setelah aplikasi dan terus bertahan sampai
8 minggu.16-17
Penelitian pada painful HIV neuropathy menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna
antara kelompok kapsaisin dan kontrol dalam mengurangi nyeri.18
Qutensa (NeurogesX) plester kapsaisin dosis tinggi (8%) sudah disetujui oleh FDA
pada Nopember 2009 untuk pengobatan NPH. Qutensa mempunyai efikasi yang lebih baik
daripada dosis rendah. Obat ini paling cocok untuk pasien-pasien dengan keluhan nyeri seperti
terbakar dan alodinia terhadap rangsang mekanikal dan panas.4
Cannabioids
Pemakaian Cannabioids untuk terapi nyeri kronik banyak diteliti setelah ditemukannya
reseptor Cannabioids dan ligan endogennya.4 Oromukosal Cannabioids terbukti cukup efektif
untuk terapi nyeri pada pasien sklerosis multipel dan gejala alodinia pada neuropati perifer
yang refrakter.19 Efek samping Cannabioids antara lain : dizzines, mulut kering, mengantuk,
fatigue dan perasaan tidak nyaman pada gastrointestinal. Cannabioids dapat menyebabkan
eksaserbasi kondisi psikiatrik sehingga tidak disarankan pada pasien dengan gangguan
psikiatrik. Toleransi dan dependensi pada pemakaian jangka panjang masih kontroversi.
Peredaran obat ini masih sangat terbatas.4
163
Antagonis N-methyl-D aspartis acid (NMDA)
Antagonis NMDA seperti dextromethorphane, memantine dan riluzole hasilnya ada yang
bagus ada yang tidak bermanfaat. Terapi dextrometorphane pada NND memberikan hasil baik
tetapi pada NPH tidak bermanfaat, demikian pula memantine pada umumnya kurang efektif.4,5
Kombinasi obat
Kebanyakan obat hanya mengurangi sebagian dari rasa nyeri dan bila dosis terus
dinaikkan akan timbul efek samping sehingga perlu dipertimbangkan kombinasi beberapa obat
dengan mekanisme kerja yang berbeda. Sampai saat ini belum ada obat tunggal yang efektif
untuk semua jenis NN. Tujuan kombinasi obat adalah untuk mendapatkan efek terapi yang
lebih baik dan mengurangi efek samping yang mungkin timbul.
Penelitian kombinasi obat masih belum banyak diteliti. Kombinasi gabapentin dan
morfin extended release (ER) dapat mengurangi dosis masing-masing obat dan efek terapi yang
lebih baik dalam mengurangi nyeri daripada obat tunggal pada pasien NND dan NPH. Efek
samping yang timbul juga lebih sedikit.20
Open label prospective cohort study pada 403 pasien NN yang diobati dengan
kombinasi oxycodone ER dan pregabalin dapat mengurangi nyeri dengan dosis yang lebih
rendah daripada dosis tunggal.22 Kombinasi nortriptilin dan gabapentin lebih superior daripada
pengobatan secara sendiri-sendiri,23 hasil yang sama pada kombinasi pregabalin dan lidokain
5% (Baron)
Interventional Pain Management (IPM)24
IPM dapat dipertimbangkan pada pasien-pasien yang tidak memberikan respon yang
memadai dengan terapi farmakologik baik secara tunggal maupun kombinasi. NeuPSIG hanya
memberikan 4 rekomendasi lemah berdasarkan bukti klinik, keamanan dan efikasi dari
tindakan : 1.injeksi epidural pada Herpes Zoster ; 2. injeksi steroid pada radikulopati ; 3.
stimulasi medula spinalis pada Failed back surgery syndrome dan 4. stimulasi medula spinalis
pada Complex Regional Pain Syndrome tipe 1.24
RINGKASAN
Manajemen NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan GL yang
direkomendasikan oleh beberapa organisasi Internasional. Semua organisasi Internasional
merekomendasikan lini pertama obat-obatan golongan pregabalin atau gabapentin, trisiklik anti
depresan dan lidokain topikal untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia
164
trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin. Terdapat beberapa obat baru yang belum
masuk dalam GL tetapi memberikan harapan pada baru di masa mendatang. IPM dapat
dipertimbangkan pada pasien-pasien yang tidak memberikan respon yang memadai dengan
terapi farmakologik.
Daftar Pustaka
1. O’Connor AB. Neuropathic pain: a review of the quality of life impact, costs, and cost-
effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2009;27(2):95-112.
2. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J et al, Recommendations for the Pharmacological
Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update.Mayo Clin Proc
2010;85(3)(suppl):S3-S14.
3. Ji RR, Berta T, Nedergaard M. Glia and Pain : Is chronic pain a gliopathy ? Pain . In press 2013.
4. Attal N, Bennet LH, Treede RD. Neuropathic Pain Update : From Basic Mechanism to Clinical
Management. In:Tracey I editor. Pain 2012 : Refresher course, 14th World Conggres on Pain.
Seattle: IASP Press, p 85-103.
5. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M et al, EFNS Guidelines on The Pharmacological
Treatment of Neuropathic Pain, European J of Neurol 2010:17:1113-1123.
6. Attal N, Finnerup NB, Pharmacologic Management of Neuropathic Pain, Pain Clinical Updates
2010, 28(9).
7. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS . The evidence for pharmacological treatment of
neuropathic pain. PAIN 150 ; (2010) : 573–581
8. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J.Practice Parameter: The diagnostic evaluation and treatment
of trigeminal neuralgia (an evidence-based review) Neurology 2008;71:1183–1190
9. Finnerup NB, Otto M, McQuay H, Jenses TS, Sindrup SH, Algorithm for Neuropathic Pain
Treatment: An Evidence Based Proposal, Pain, 2005(118): 289-305
10. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system
for clinical research purposes. Neurology 2008;70(18):1630-1635.
11. Jensen TS, Finnerup NB. Management of Neuropathic Pain. In : Mogil F, editor. Pain 2010 An
updated review Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press, p 283-9.
12. Konsensus Nasional 1 Kelompok Studi Nyeri Perdossi. Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri
Neuropatik. Dalam : Suryamiharja A dkk editor. Penuntun Penggunaan obat-obat analgesik dan
analgesic adjuvant. Edisi pertama, Airlangga University Press 2011, p 53-60
13. Votrubec M, Thong I. Neuropathic pain. A management update. Australian Family Physician
2013;42:1/2:92-97
14. Rhodes C. Update on Therapies for Neuropathic Pain. The Pain Practitioner 2011 ;21(3):45
15. Pinzon R. Terapi Rasional Untuk Nyeri Neuropatik. Symposium Nyeri. Indonesian Pain
Society, Yogya, 2013.
16. Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch,
for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised,double-blind study. Lancet Neurol.
2008;7(12):1106-1112.
17. Qutenza (NGX-4010): Full prescribing information. http://wwwm.neurogesx.com/ngx_4010.
diakses 10 Nopember 2013
18. European Medicines Agency. CHMP assessment report for
Qutenza.http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Qutenza/H-909-en6. pdf.
Diakses 10 November, 2013.
19. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic
pain: Evidence-based recommendations. Pain. 2007;132(3):237-251.
20. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine,gabapentin, or
their combination for neuropathic pain. N Engl J Med. 2005; 352(13):1324-1334
21. Zin CS, Nissen LM, O’Callaghan JP, Duffull SB, Smith MT, Moore BJ. A randomized
controlled trial of oxycodone vs placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful
165
diabetic neuropathy treated with pregabalin [published online ahead of print December 2,
2009]. J Pain. doi:10.1016/j. jpain.2009.09.003.
22. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Jackson AC, Houlden RL. Nortriptyline and gabapentin,
alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover
trial. Lancet 2009; 374(9697):1252-1261
23. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. Efficacyand safety of
combination therapy with 5% lidocaine medicated plasterand pregabalin in post-herpetic
neuralgia and diabetic polyneuropathy.Curr Med Res Opin. 2009;25(7):1677-1687.
24. Dworkin RH, O Connor, AB, Kent J. et al. Interventional management of neuropathic pain :
NeuPSIG recommendation. Pain 2013;154:11:2249-61.