balanescu cardiomiopatiile restrictive 2010 exemplu

Upload: raluca-badea

Post on 20-Jul-2015

237 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Cardiomiopatiile restrictiveConf Dr erban Blnescu Clinica de Cardiologie i Medicin Intern Spitalul Clinic de Urgen Bucureti

Definiia cardiomiopatiilor restrictive Cardiomiopatiile restrictive (CMR) sunt boli miocardice idiopatice sau asociate unor boli sistemice cu determinare miocardic secundar, care se caracterizeaz prin disfuncie diastolic de tip restrictiv, volum diastolic normal sau redus al cavitilor ventriculare i funcie sistolic normal (sau aproape normal). Anomalia fiziopatologic principal a CMR este reprezentat de creterea rigiditii miocardului ventricular prin reducerea complianei parietale, care afecteaz umplerea diastolic a ventriculilor i care se poate face numai cu presiuni mari. Cadru nosologic i clasificare Definiia actual a cardiomiopatiilor (CM) cuprinde un grup eterogen de boli miocardice care determin disfuncie mecanic i/sau electric n asociere cu hipertrofia sau dilataia cavitar inadecvat de etiologie foarte variat, cauza genetic fiind frecvent. Cardiomiopatiile pot reprezenta o suferin cardiac izolat sau fac parte din boli sistemice cu determinri miocardice, care pot duce la insuficien cardiac progresiv i la deces cardiac (1). n urma acestei ultime definiii a cardiomiopatiilor, bolile specifice au fost clasificate n dou grupuri majore n raport cu afectarea predominant de organ(e) int: 1. Formele primare sunt cele care afecteaz izolat sau predominant miocardul. Ele pot avea cauz genetic sau dobndit i reprezint un numr redus de afeciuni. Acestea se pot sub-mpri n: a. Primare de cauz genetic b. Primare mixte (genetice i non-genetice) c. Primare dobndite 2. Formele secundare sunt cele n care afectarea miocardic face parte dintr-o boal sistemic mult mai larg, care determin suferine multi-organice. n clasificrile precedente ale cardiomiopatiilor acestea reprezentau aa-zisele cardiomiopatii specifice, care nu se mai regsesc n terminologia actual. Dup cum se poate remarca uor, clasificarea actual nu mai ine cont de aspectul anatomopatologic al cordului i de anomalia fiziopatologic dominant care st la baza afectrii cardiace (OMS 1995), ci se bazeaz mai ales pe aspectele genetice. Genomica miocardic nu este ns complet explicat pn n prezent, mai ales din perspectiva relaiei complexe dintre genotip i fenotip. Nu se cunoate de ce unele mutaii genice ale proteinelor sarcomerice determin att cardiomiopatie dialatativ ct i hipertrofic sau de ce unele mutaii ale genelor troponinei I pot produce att forme pure de cardiomiopatie1

hipertrofic ct i restrictiv. n acelai timp purttorii unei anomalii genice specifice unui anumit tip de CM nu dezvolt fenotipul caracteristic bolii sau au manifestri minime de boal. Prin aplicarea acestei clasificri la cardiomiopatiile restrictive se pot individualiza urmtoarele tipuri de boli: 1. Cardiomiopatia restrictiv primar reprezint o form de CM de cauz mixt, genetic i nongenetic. Ea este o form rar de boal miocardic ce se caracterizeaz prin volum normal sau sczut al ambilor ventriculi n asociere cu dilataia biatrial marcat, grosime parietal normal, disfuncie diastolic cu aspect restrictiv i funcie sistolic normal (sau cu disfuncie sistolic minim). S-au descris att forme sporadice ct i forme familiale, asociate cu mutaii ale genei troponinei I, care poate evolua cu fiziologie restrictiv pur. 2. Cardiomiopatiile restrictive secundare sau dobndite reprezint un grup numeros i extrem de variat de suferine sistemice cu afectare cardiac asociat unor boli de sistem. Acestea pot determina infiltrare interstiial (ex. sarcoidoza, amiloidoza, leucoza limfatic cronic) sau intracelular miocardic (ex. hemocromatoza). Cadrul etiologic general al CMR secundare este enumerat n tabelul 1. Dei CMR au fost considerate timp ndelungat boli predominante ale cordului drept, asociate cu fenomene de insuficien cardiac predominant dreapt, astzi se recunoate posibilitatea afectrii biventriculare cu disfuncie cardiac diastolic sever. n stadiile avansate de boal unele CMR evolueaz ctre dilataie cavitar i aspect de CM dilatativ (ex. amiloidoza), ceea ce poate face dificil identificarea bolii care st la baza suferinei cardiace originar.

Manifestrile clinice ale CMR CMR se manifest clinic sub forma insuficienei cardiace congestive, predominant dreapt, n lipsa cardiomegaliei, asociat n general cu dimensiuni ventriculare normale (75% la 2 ani de la diagnostic) i cea din amiloidoz, care evolueaz rapid progresiv. Evoluia cea mai blnd o au CMR idiopatic i cea din sarcoidoz, cunoscndu-se evoluia bun a acesteia din urm sub tratment cortizonic.

Explorrile paraclinice Electrocardiograma standard demonstreaz reducerea amplitudinii complexului QRS i prezena de aritmii atriale i ventriculare. Tulburrile de conducere atrio-ventriculare sau blocurile de ramur sunt ntlnite mai ales n CMR din bolile infiltrative. Dintre acestea amiloidoza este reputat a produce microvoltaj marcat al QRS. Examenul radiologic toracic arat o opacitate cardiac normal; dilataia atrial sau asocierea cu revrsat pericardic determin ocazional cardiomegalie. n cazul insuficienei cardiace drepte pot fi identificate revrsate pleurale. Disfuncia diastolic a VS se asociaz cu semne de staz interstiial pulmonar. Ecocardiografia confirm dimensiunile cavitare normale ale ventriculilor i funcia sistolic pstrat. n funcie de cauza productoare aspectul ecografic al miocardului ventricular poate fi normal sau poate arta hiper-ecogenitate difuz n formele specifice de CMR infiltrative. Cinetica parietal este de obicei normal (asociat cu funcie sistolic pstrat) sau este redus difuz, cnd este prezent disfuncia sistolic uoar. Disfuncia diastolic are aspect variat, de la relaxare ntrziat la aspect restrictiv cu reducerea marcat a duratei diastolei i creterea velocitii undei E la peste de dou ori velocitatea undei A. RMN cardiac poate permite uneori diagnosticul diferenial ntre diferitele forme etiologice de CMR. Hemocromatoza determin reducerea semnalului miocardic datorit depunerii interstiiale de fier. RMN permite de asemenea diferenierea CMR de pericardita constrictiv. Cateterismul cardiac drept i stng este o explorare necesar n cazul suspiciunii diagnostice de CMR: metoda poate confirma diagnosticul, permite aprecierea severitii hemodinamice i a etiologiei n cazul n care (preferabil) se efectueaz i biopsie endomiocardic. nregistrarea presiunii din cava superioar i din atriul drept demonstreaz o curb asemntoare jugulogramei, cu o und Y adnc cu pant abrupt, de 90 grade i presiuni medii crescute, fr variaie respiratorie semnificativ.3

Curba de presiune ventricular dreapt are aspectul caracteristic al semnului rdcinei ptrate sau dip and plateau: din cauza incapacitii de relaxare a VD umplerea ventricular se face n protodiastol cu nregistrarea unei unde negative abrupte i ample urmat de un platou cu presiune constant pn n telediastol. Semnul rdcinei ptrate pe curba de umplere ventricular este comun n CMR i n pericardita constrictiv. Presiunile de umplere mai mari n VS dect cele din VD se ntlnesc mai frecvent n CMR, fa de pericardita constrictiv. n aceasta din urm presiunea sistolic din VD este mai redus dect n CMR, iar presiunea telediastolic din VD este mai mare de 30% din presiunea sistolic, ceea ce poate servi drept criteriu de difereniere ntre cele dou tipuri de disfuncie diastolic. Ventriculografia stng arat o funcie i presiune sistolic normale, dar aspectul curbei de presiune diastolic este asemntor celui din VD. Biopsia endomiocardic reprezint examenul diagnostic invaziv cel mai utilizat pentru stabilirea formei etiologice de CMR i este criteriul princeps de difereniere de pericardita constrictiv (3). Necesit recoltarea mai multor probe endomiocardice (5-10) din locaii diferite ale VD i prepararea dup tehnici histopatologice diferite n funcie de tipul de CMR presupus (ex: coloraia simpl hematoxilin-eozin evideniaz numai aspectul cardiomiocitelor; coloraia cu rou de Congo pentru amiloid; coloraia Movat pentru colagen i esut elastic; coloraii specifice pentru hemosiderin, etc). n recomandrile comune ale ESC, AHA i ACC n vigoare din 2007 indicaiile biopsiei endomiocardice n CMR pot fi reinute dup cum urmeaz (3): 1. Insuficiena cardiac cu debut mai recent de dou sptmni asociat cu VS de dimensiuni normale sau dilatat n asociere cu disfuncie hemodinamic: indicaie de clas I, nivel de eviden B. Acest scenariu clinic se poate suprapune att CMR, ct i unora dintre cardiomiopatiile dilatative. 2. Insuficiena cardiac prin cardiomiopatie restrictiv fr cauz aparent: indicaie de clas IIa, nivel de eviden C. 3. Suspiciunea de tumori cardiace cu excepia mixoamelor: indicaie de clas IIa, nivel de eviden C. Metastazele miocardice, ca form rar de rspndire la distan a unor tumori maligne, pot determina ocazional aspect clinic de CMR. Utilitatea biopsiei endomiocardice n CMR este susinut de faptul c pn la 50% dintre acestea sunt secundare i au tratament specific, care poate cel puin ameliora evoluia bolii.

Diferenierea de pericardita constrictiv n ciuda numeroaselor criterii propuse pentru diferenierea ntre CMR i pericardita constrictiv, n unele cazuri diagnosticul diferenial este foarte dificil. Stabilirea unui diagnostic exact este important pentru c pericardita constrictiv se poate trata eficace i radical prin pericardiectomie chirurgical, spre deosebire de CMR n care tratamentul este complex i dificil i ajunge adesea la ultima resurs, reprezentat de transplantul cardiac. Cel mai simplu de aplicat sunt criteriile ecocardiografice: n CMR fluxul distolic mitral arat o und E mult mai mare dect unda A (E/A > 2), cu timp de decelerare scurt al undei E (< 150 msec) i timp de relaxare izovolumic redus (< 70 msec). Modificrile descrise nu au variaie n funcie de fazele respiraiei. Fluxul4

tricuspidian are aspect similar cu cel mitral, cu excepia faptului c timpul de relaxare izovolumic se reduce n inspir. La ecografie transesofagian raportul ntre componenta sistolic i cea diastolic (S/D) a fluxului venos pulmonar este mai mic de 1, iar refluxul n venele pulmonare la sistola atrial este crescut, ca n insuficiena mitral sever. Aspect similar cu S/D < 1 se observ i la nivelul fluxului venos hepatic, cu inversare marcat n inspir profund. La Doppler tisular se remarc scderea undei Ea (70 ani), sexul masculin, severitatea manifestrilor de congestie pulmonar i/sau sistemic, clasa NYHA avansat i dilataia marcat a cavitilor atriale (>60 mm). Prezena fibrilaiei atriale i aspectul histologic la biopsie endomiocardic nu au importan prognostic. Supravieuirea la 5 ani n prezena indicatorilor de prognostic infaust este de 64% fa de supravieuirea de 85% n absena bolii. Dou treimi din decese se produc prin cauze cardiovasculare, mai ales prin insuficien cardiac, moarte subit aritmic sau AVC embolic. O minoritate de 9 10% din pacieni ajung s supravieuiasc prin transplant cardiac.

Cardiomiopatia din amiloidoz Introducere. Dei primele cazuri de boal au fost descrise n secolul al 17-lea, Virchow a utilizat pentru prima oar termenul de amiloid pentru a descrie depozitele tisulare de substan amorf, care se colora asemntor celulozei n reacie cu iodul. La microscopie electronic amiloidul apare ca o structur fibrilar dreapt, neramificat, cu diametru de 8 10 nm, compus din protofilamente. Structura fibrelor de amiloid poate fi caracterizat spaial prin microscopia de for atomic, iar tipul fibrelor se definete prin imunofluorescen sau tehnici imunoenzimatice. Patogenie. Amiloidoza reprezint o boal caracterizat prin depunerea extracelular, n interstiii a unor fibre cu structur proteic amorf, compuse din subuniti cu greutate molecular mic (ntre 5.000 i 25.000 D) care sunt polimeri insolubili. Subunitile proteice constitutive pot avea structur non-fibrilar i sunt responsabile de toxicitatea tisular i de patogenia bolii n unele forme de amiloidoz. Fibrilogeneza presupune includerea n structura molecular a amiloidului a unor molecule non-fibrilare cu titlu de cofactori de tipul glicozaminoglicanilor (mai ales heparan-sulfat), a componentei P a amiloidului seric (serum amyloid P-component SAP, care face parte din familia pentraxinelor i care include proteina C-reactiv) precum i a unor apolipoproteine specifice (E i J). Aceti cofactori moduleaz fibrilogeneza n toate etapele conversiei componentelor solubile n polimeri insolubili i pot influena dinamica depunerii i rezorbiei tisulare a amiloidului. Sunt descrise peste 25 de proteine umane care pot constitui depozitele de amiloid i care circul n plasm i n condiii normale (tabelul 3). Factorii genetici sunt implicai variabil n patogenia amiloidozei n funcie de tipul de protein anormal. Unele forme de amiloidoz au component ereditar clar; n formele familiale boala se datorete mutaiilor genice ale proteinelor precursoare cu transmitere heterozigot. Genele mutante care codific proteinele anormale au capacitatea de inducere a fibrilogenezei net superioar genelor normale. Factorii genetici pot influena nivelul acumulrii tisulare de proteine precursoare (ex. mutaiile7

presenilinei n boala Alzheimer familial). Unele boli ereditare asociate cu inflamaie cronic determin depunerea de proteine precursoare la populaia purttoare a anomaliei genice (ex. mutaiile receptorului TNF-alfa n TNF receptor associated periodic syndrome TRAPS sau mutaiile criopirinei n febra familial mediteranean). n unele tipuri de amiloidoz n funcie de molecula mutant sunt afectate cu predilecie anumite organe sau esuturi: transtiretina (TTR) este asociat cu afectarea miocardic, apolipoproteina A-I (apoAI) cu cea aortic i proteina precursoare a amiloidului Alzheimer (APP) i proteina prionic (PRP) cu interesarea cerebral. Anatomia patologic n amiloidoza cardiac Miocardul este uor ngroat, de consisten crescut (de cauciuc) i cavitile atriale sunt dilatate, cum se ntlnete i n alte forme de CMR. Examinarea microscopic a miocardului demonstreaz depuneri hialine amorfe extracelulare. Coloraiile specifice pentru evidenierea amiloidului miocardic sunt roul de Congo, la care amiloidul tisular reacioneaz n verde la lumin polarizat, tioflavina T care la microscopia de fluorescen coloreaz depozitele de amiloid n galben-verde strlucitor i albastrul Alcian sulfatat (care induce coloraie verde a proteinelor anormale). Caracterizarea tipului de amiloid se poate face prin imunohistochimie sau imunofluorescen. Depunerea interstiial miocardic este responsabil att de disfuncia diastolic specific CMR, dar i de afectarea esutului excito-conductor cu tulburri de conducere; miocardul atrial poate fi interesat n egal msur ca i cel ventricular. Depozite semnificative de amiloid se pot gsi n coronarele intramiocardice, cele mari subepicardice, n valve sau n pericard. Depozitele miocardice de amiloid sunt sunt frecvente la examenul necroptic al pacienilor vrstnici (dup 90 ani), mai ales la cei de ras neagr (8%) fa de caucazieni (3%) i adesea nu au nici un corespondent clinic. Predilecia pentru afectarea miocardic la rasa neagr are suport genetic n prezena unei anomalii genice heterozigote pentru o alel generatoare de amiloid n care se sintetizeaz o transtiretin modificat; 23% din negrii care au amiloidoz cardiac au aceast anomalie genic fa de 3.9% din cei care nu dezvolt boala. Toi negrii purttori ai acestei anomalii genice dezvolt o form de amiloidoz miocardic dup 60 ani, chiar dac rsunetul clinic este inconstant. Tromboza intracardiac poate apare la nivel atrial datorit infiltrrii amiloidotice a miocardului care determin disfuncie electro-mecanic chiar i n ritm sinusal. Tromboza atrial a fost identificat la 33% din cele 116 CMR cu amiloid la care s-a fcut necropsie (4). Amiloidoza de tip AL este cea care se asociaz cel mai frecvent cu tromboza atrial n ritm sinusal (la 51% din cazuri) i evenimente cardioembolice fatale, n 26% din pacieni. Asocierea amiloidozei AL cu fibrilaia atrial determin un risc foarte nalt pentru manifestrile tromboembolice (OR=55); frecvena cardiac rapid, disfuncia diastolic sever a VS i infiltrarea sever a peretelui liber al VD constituie ali factori de risc embolic.

Formele de amiloidoz. Cele mai frecvente forme clinice de amiloidoz ntlnite n practic sunt forma primar AL i forma secundar AA.8

1. Amiloidoza AL se datorete depunerii tisulare de fragmente de lanuri uoare de imunoglobuline. Este asociat discraziilor plasmocitare cu producere excesiv de imunoglobuline monoclonale, care se regsesc att n ser ct i n urin. Acest tip de amiloidoz apare izolat sau n asociere cu mielomul multiplu: n aceast boal depunerea de lanuri uoare nu formeaz fibrile, iar acestea nu sunt asociate cu cofactorii amiloidului. 2. Amiloidoza AA complic bolile inflamatorii cronice de tipul poliartritei reumatoide, spondilartropatiilor seronegative sau infeciilor cronice. Fibrele de amiloid sunt constituite dintro protein seric de faz acut numit amiloidul seric A. 3. Amiloidoza cardiac (sistemic) senil este frecvent ntlnit la autopsie, dar n majoritatea cazurilor nu are corespondent clinic. La nivel atrial amiloidul depus are forma peptidului natriuretic atrial, n timp ce la nivel ventricular se depune varianta normal de transtiretin. ntrun procent redus din cazuri infiltrarea miocardic este masiv i induce manifestrile clinice de CMR. Transtiretina normal se poate depune i n interstiiul pulmonar, dar forma clinic de boal are manifestri dominante cardiace. Boala afecteaz mai ales brbaii dup 70 ani. 4. Amiloidoza ATTR se produce prin acumularea intramiocardic (dar i n sedii extracardiace) de transtiretin produs n ficat. Transtiretina acumulat este o variant mutant (ex. substituia metioninei cu valina n codonul 30, Val30Met sau Thr60Ala). Mutaia Val122Ile apare mai ales la afro-americani i determin o cardiomiopatie restrictiv cu debut dup 60 ani i insuficien cardiac sever. Pacienii cu acest tip de boal au supravieuire mai lung de la diagnostic fa de cei cu amiloidoz AL (75 luni fa de 11 luni), dei au infiltrare miocardic difuz, att n sept ct i n peretele liber al VS. 5. Amiloidoza specific de organ poate afecta un singur organ (ex. pielea, miocardul, tubul digestiv, ochiul sau sistemul nervos). D.p.d.v. biochimic amiloidoza limitat la un singur organ este asemntoare cu formele sistemice; se presupune c proteina precursoare se sintetizeaz cu predilecie n esutul afectat. Forma cea mai important de amiloidoz specific de organ se ntlnete n boala Alzheimer. 6. Amiloidoza ereditar reprezint un grup eterogen de boli de depozit asociate cu depunerea de transtiretin (pre-albumin) fie n miocard, unde induce CMR, fie n sistemul nervos central. 7. Amiloidoza dializailor se constituie prin depunerea n esuturi de fibrile de beta-2microglobulin la pacienii cu boal renal cronic n stadiu uremic. Boala afecteaz mai ales articulaiile Manifestrile clinice CMR din amiloidoz se manifest prin disfuncie miocardic i tulburri de conducere nespecifice. Afectarea cardiac apare la peste 50% din cazurile de amiloidoz AL fa de numai 5% din amiloidoza AA. Boala miocardic indus de amiloidoza AL este rapid evolutiv, cu semne precoce i rapid progresive de restricie, n timp ce formele familiale i senile au progresie blnd i lent n timp ndelungat. Supravieuirea medie n amiloidoza AL este de 11 luni, la pacieni tineri, fa de 75 luni n amiloidoza senil; evoluia diferit nu depinde de infiltrarea miocardic, similar n ambele forme de boal (5). Diferena de prognostic a fost explicat prin efectul toxic miocardic direct al lanurilor uoare din amiloidoza AL, suplimentar fa de efectul infiltrrii interstiiale cu proteine anormale.

9

Manifestrile cardiace n amiloidoza AL (care este o boal sistemic) pot lipsi sau pot fi paucisimptomatice n o treime din cazuri sau reprezint forma clinic principal de suferin la dou treimi din aceti pacieni. Suferina cardiac apare n asociere cu celelalte tipuri de afectare sistemic. Principala form de debut este reprezentat de insuficiena cardiac dreapt, cu semne de staz venoas sistemic, hepatomegalie i edeme; sindromul nefrotic poate contribui la patogenia edemelor i infiltrarea amiloidotic a ficatului poate contribui la hepatomegalie. Dei presiunea atrial stng este crescut edemul pulmonar acut se ntlnete rareori. Angina pectoral poate apare prin depunerea de amiloid n peretele coronar, fr afectarea lumenului, astfel nct coronarografia este de obicei normal; n aceste cazuri angina se produce prin scderea rezervei coronare de flux. Sincopa de efort poate fi una din manifestrile de debut ale amiloidozei cardiace i are semnificaie de gravitate major, deoarece este asociat cu fiziologie restrictiv grav. Principalul mecanism este reprezentat de hipo-TA ortostatic sau disfuncia vegetativ prin neuropatie; aritmiile ventriculare i tulburrile de conducere intraventicular sunt mai rare i n general induc moartea cardiac subit; cauza cea mai rar poate fi legat de afectarea pericardului cu tamponad cardiac. Apariia sincopei este asociat cu mortalitate crescut n primele trei luni de la debut. Moartea cardiac subit este principala form de deces la pacienii cu sincop. Accidentul vascular cerebral ischemic reprezint o alt form de manifestare clinic a amiloidozei care apare la cca 33% din cazuri. AVC este de cauz cardioembolic i poate preceda diagnosticul de amiloidoz. Tromboza intracardiac de la nivel atrial, frecvent n amiloidoza AL, este responsabil de manifestrile embolice sistemice. O form rar de prezentare clinic a amiloidozei este acumularea excesiv de proteine fibrilare anormale n septul interventricular cu aspect de cardiomiopatie hipertrofic. Hipertrofia septal asimetric poate apare mai frecvent amiloidoza familial dect n cea AL. La examenul clinic se pot identifica: 1. Semne de presiunea venoas central mare (turgescen jugular) cu puls arterial sczut 2. Hipotensiune arterial sistemic prin debit cardiac redus; hipo-TA ortostatic sugereaz neuropatia vegetativ 3. Galopul ventricular drept este ntlnit frecvent; galopul presistolic este neobinuit innd cont de infiltrarea atrial cu dispariia funciei mecanice atriale, chiar n ritm sinusal 4. Insuficiena mitral sau tricuspidian pot fi prezente prin afectare intrinsec indus de depunerea de amiloid n foiele valvulare Electrocardiograma demonstreaz microvoltajul QRS n derivaiile membrelor la peste 50% din cazuri (figura 1). La o serie de 127 pacieni cu amiloidoz AL demonstrat prin biopsie endomiocardic microvoltajul QRS i aspectul de und Q patologic au fost ntlnite la 46% din pacieni, blocul atrioventricular de gradul I s-a ntlnit la 16% din cazuri, blocul atrioventricular de gradul II sau III la numai 3%, i fibrilaia sau flutter-ul atrial la 20% din bolnavi. O proporie redus din pacieni (16%) au avut criterii de HVS de amplitudine n derivaiile precordiale, dar asociate cu microvoltaj n derivaiile membrelor (6). La nivelul sistemului excitoconductor expresia clinic cea mai frecvent este la nivelul10

sistemului His-Purkinje, dei nodul sinusal este frecvent implicat n procesul de infiltrare cu proteine fibrilare. Dac funcia nodului sinusal i atrio-ventricular sunt n general pstrate (AH normal), timpul de conducere HV este crescut i se coreleaz cu riscul de moarte cardiac subit. Infiltrarea miocardului ventricular duce la activare transmural tardiv ceea ce se asociaz cu prezena potenialelor ventriculare tardive pe SAECG, ceea ce crete de asemenea riscul de deces subit. Ecocardiografia este metoda electiv de diagnostic neinvaziv. Ea evideniaz precoce infiltrarea miocardic i disfuncia diastolic a ambilor ventriculi. n formele avansate de boal apare aspectul tipic de CMR cu VS nedilatat, hipertrofie parietal moderat i dilataie biatrial marcat. Valvele mitral i tricuspid se prezint uneori infiltrate i ngroate. Examenul Doppler transmitral arat disfuncia diastolic restrictiv cu und E ampl, de durat redus i cu timp redus de decelerare. Miocardul infiltrat cu amiloid este deseori hiperecogen: aspectul cel mai sugestiv este cel granular, strlucitor sau de sticl mat cu o ecogenitate spectaculos de bun (figura 2). Asocierea dintre hipertrofia ventricular cu creterea masei miocardice i microvoltajul complexului QRS este caracteristic n cardiomiopatiile infiltrative; toate cauzele de creterea masei miocardice (ex. cardiopatia hipertensiv, cardiomiopatia hipertrofic) determin cretereea voltajului complexului QRS. Evaluarea prin Doppler tisular a funciei contractile longitudinale demonstreaz afectarea sever a acesteia n raport cu funcia contractil transversal, chiar n cazul unei funcii sistolice globale normale. Tromboza auricular stng poate fi depistat prin ecografie trans-esofagian; aceasta se caut n cazul evenimentelor tromboembolice sistemice i nu de rutin. Diagnosticul amiloidozei se suspecteaz n prezena insuficienei cardiace fr etiologie asociat cu VS uor hipertrofic i nedilatat mpreun cu dilataie marcat atrial. Proteinuria i hepatomegalia disproporionate asociate cu neuropatie susin diagnosticul de amiloidoz. Biopsia endomiocardic reprezint metoda de confirmare absolut a bolii; biopsiile extramiocardice, din rinichi, rect sau marele epiploon, pot de asemenea identifica fibrele specifice depuse n interstiii. Amiloidoza AL se confirm prin depistarea paraproteinelor (lanuri uoare de Ig) n ser sau n urin, corespunztoare gamapatiei monoclonale care st la originea bolii. Tratamentul amiloidozei CMR din amiloidoza clinic manifest este greu de tratat, iar boala evolueaz progresiv, inexorabil. Tratamentul este de obicei numai simptomatic, iar n cazuri selectate n care se poate trata boala de baz n stadii incipiente evoluia bolii poate fi eventual ntrziat. Medicaia cardio-vascular utilizat de obicei pentru tratamentul insuficienei cardiace are unele limite importante: 1. Digitalicele, verapamilul i nifedipina au afinitate pentru fibrele de amiloid, ceea ce crete riscul de toxicitate digitalic i pe cel de hipo-TA i inotrop negativ indus de blocantele de calciu; 2. Inhibitorii de enzim de conversie i diureticele pot produce hipo-TA n amiloidoza AL, att prin reducerea presarcinii ct i prin accentuarea efectelor neuropatiei vegetative. Cu toate acestea tratamentul cu IECA i diuretice reprezint principalele modaliti de control clinic al fenomenelor de insuficien cardiac din amiloidoz. Amiodarona este ns bine tolerat i poate fi utilizat pentru profilaxia fibrilaiei atriale dup conversie.11

Anticoagulantele sunt indicate n amiloidoza cu manifestri trombo-embolice, fibrilaie atrial, disfuncie diastolic sau disfuncie mecanic atrial. Riscul hemoragic asociat cu anticoagularea cronic oral este mare i este determinat de asocierea angiopatiei amiloidotice, a amiloidozei intestinale sau a coagulopatiei din unele forme specifice de boal. Dac anticoagularea este strict necesar la pacienii cu fibrilaie atrial, rolul profilactic n ritm sinusal este incert, chiar dac exist disfuncie mecanic atrial. n cazul n care ecocardiografia transtoracic demonstreaz fiziologie restrictiv a fluxului mitral cu und A sever diminuat, se recomand efectuarea ecografiei transesofagiene pentru evaluarea prezenei trombozei auriculare. Medicaia etiologic este indicat n formele de amiloidoz AL cu gamapatie monoclonal. Prognosticul n acest caz este deosebit de rezervat cu supravieuire medie de 6-9 luni n prezena CMR i de 1.1 ani la cei fr afectare cardiac. Tratamentul specific pe termen lung n aceast form de boal este asocierea de melfalan cu prednison sau dexametazon, asemntor mielomului multiplu. O schem de terapie echivalent este asocierea de ciclofosfamid, talidomid i dexametazon. Cortizonicele pot fi ru tolerate n insuficiena cardiac, iar dozele administrate trebuie reduse sub cele de eficien hematologic. n cazuri selecionate este necesar terapia cu doze mari medolutoxice de melfalan, urmate de transplant de mduv hematopoetic, pentru boala de sistem. Afectarea cardiac de tip CMR este responsabil de creterea morbiditii i a mortalitii dup transplant medular. Dac pacienii supravieuiesc terapiei acute afectarea cardiac poate fi oprit n evoluie la 40% din cazuri, n timp ce 20% arat reducerea infiltrrii miocardice i ameliorarea disfunciei restrictive cu reducerea clasei NYHA cu cel puin o treapt (7). Supravieuirea medie dup transplant medular este de 6.4 ani n lipsa CMR, fa de numai 1.6 ani n prezena afectrii cardiace. n prezent se consider c pacienii cu amiloidoz AL care au afectare miocardic cu FE < 40% nu trebuie s fac transplant medular; dilataia VD sau afectarea a cel puin dou organe extracardiace reprezint alte contraindicaii pentru efectuarea transplantului medular. Transplantul cardiac. Majoritatea pacienilor cu amiloidoz AL au afectare extracardiac multipl care contraindic transplantul cardiac. Acesta se efectueaz numai la pacienii care au afectare cardiac izolat (numai 4% din cei cu amiloidoz AL) care urmeaz s fac i transplant medular dup chimioterapie la doze mari. Dei nu exist date de urmrire pe termen lung, evoluia acestor cazuri pare favorabil att d.p.d.v. hematologic, ct i cardiac (8). n cazurile rare de amiloidoz ATTR n care este necesar transplantul cardiac, datorit evoluiei bune a bolii n majoritatea cazurilor, i prognosticul posttransplant este bun. n amiloidoza AA transplantul cardiac nu este indicat datorit afectrii dominante extracardiace cu interesare miocardic n numai 5% din cazuri. Implantarea de defibrilator intern automat este justificat teoretic n amiloidoza AL n care riscul de moarte subit este apreciabil. Deoarece uneori cauza de moarte cardiac subit este legat de disociaia electromecanic utilitatea defibrilatorului implantabil este discutabil n aceste cazuri. Datorit datelor clinice limitate n prezent nu este recomandat implantarea profilactic de defibrilator la aceti pacieni.

Sarcoidoza Este o boal caracterizat printr-o reacie inflamatorie celular cu dezvoltarea unor granuloame necazeificate la nivelul plmnilor, ganglionilor limfatici i al pielii. Afectarea final de organ este ns12

mult mai diversificat, toate esuturile putnd fi sediul inflamaiei granulomatoase. Miocardul este afectat n 20-30% din cazurile necropsiate, printr-o form de CMR determinat de infiltrarea interstiial extensiv. Cordul poate fi interesat i secundar bolii pulmonare induse de sarcoidoz, n cazul n care fibroza interstiial pulmonar determin hipertensiune pulmonar sever i cord pulmonar cronic cu insuficien ventricular dreapt. Anatomia patologic n sarcoidoz este legat de apariia n interstiiile esuturilor afectate a granuloamelor necazeificate nconjurate de celule gigante multinucleate. Vindecarea procesului inflamator celular se face cu fibroz. Sarcoidoza se difereniaz uor de alte forme de miocardit cronic cu infiltrate celulare (ex. miocardita cu celule gigante se caracterizeaz prin infiltrat interstiial difuz, fr formarea de granuloame i cu evoluie acut sever). Afectarea miocardic n sarcoidoz este segmentar, ceea ce crete riscul biopsiilor endomiocardice fals-negative. Sunt afectate septul interventricular (cu apariia tulburrilor de conducere atrioventriculare) i peretele liber al VS; infiltrarea extensiv transmural a acestuia poate duce la formarea de anevrisme. Circulaia coronar este afectat mai ales la nivelul vaselor mici intramurale, n timp ce vasele mari subepicardice rmn indemne. Manifestrile clinice ale sarcoidozei miocardice sunt adesea aritmice: pacienii se pot prezenta cu fibrilaie atrial sau sincop prin bloc atrio-ventricular sau aritmii ventriculare maligne. Manifestarea cea mai dramatic o constituie moartea cardiac subit aritmic. Afectarea histologic miocardic nu este obligator asociat cu manifestri clinice, cum se ntmpl i n cazul altor forme de CMR. Insuficiena cardiac apare fie prin sarcoidoz miocardic sau prin hipertensiunea pulmonar cu fibroz de sine stttoare. Examenul clinic n sarcoidoza miocardic este frecvent normal. Suflul de insuficien mitral semnific dilataia cavitar sau infiltrarea muchilor papilari cu disfuncie de aparat subvalvular. Suflurile de insuficien tricuspidian sau pulmonar i zgomotul de galop drept sunt asociate cu hipertensiunea pulmonar i cordul pulmonar. Supravieuirea n sarcoidoza miocardic este de civa ani; prognosticul cel mai ru l au pacienii cu afectare extensiv la biopsie endomiocardic. Evoluia este net ameliorat de administrarea tratamentului imunosupresor eficient. Explorrile paraclinice. Examenul radiologic identific mai ales afectarea pulmonar din sarcoidoz cu adenopatie hilar bilateral sau infiltrare interstiial. Electrocardiograma este util pentru evaluarea tulburrilor de conducere atrioventriculare sau intraventriculare. Prezena undelor Q se asociaz cu cicatrici miocardice extensive. Ecocardiografia arat disfuncia ventricular i formarea de anevrisme. Ea poate evalua de asemenea prezena afectrii VD i hipertensiunea pulmonar. Hiperecogenitatea miocardic ce se poate observa ocazional sugereaz procesul infiltrativ. Revrsatele pericardice sunt uneori prezente prin afectare concomitent cu miocardul. Scintigramele miocardice cu Th-201 sau Tc99m pot demonstra defecte de perfuzie segmentar determinate de inflamaia granulomatoas; PET cu fluorodeoxiglucoz arat hipercaptarea focal n zonele de inflamaie celular miocardic. Biopsia endomiocardic poate fi realizat dac este disponibil, datorit informaiei prognostice pe care o furnizeaz, dar este adesea fals negativ datorit afectrii miocardice focale. Tratamentul sarcoidozei se face cu imunosupresoare. Tulburrile de conducere, aritmiile, disfuncia miocardic i pericardita rspund la corticosteroizi. Acetia controleaz reacia inflamatorie celular i pot ameliora supravieuirea. Alte variante de medicaie imunosupresoare sunt metotrexatul, ciclofosfamida sau hidroxiclorochina. Medicaia antiaritimic nu este indicat pentru profilaxia aritmiilor maligne; n aceste cazuri implantarea de defibrilator automat reprezint singura alternativ terapeutic13

eficient. Implantarea unui pacemaker permanent este necesar pentru tratamentul blocului atrioventricular complet. Transplantul cardio-pulmonar a fost utilizat pentru tratamentul insuficienei cardiace refractare la imunosupresie, dar sarcodioza poate reapare pe organele transplantate.

Hemocromatoza Este o boal ereditar transmis autozomal recesiv n care mutaiile genei HFE sunt responsabile de creterea absorbiei intestinale de fier. Manifestrile clinice de boal se datoresc depunerii de fier sub form de depozite tisulare excesive n ficat, miocard, pancreas i hipofiz (9). n trecut boala a fost considerat drept o anomalie metabolic rar denumit diabetul bronzat. Descoperirea transmiterii autozomal recesive asociat cu un locus HLA-A de pe braul scurt al cromozomului 6 a demosntrat c pn 10% din populaia caucazian este heterozigot i 0.5% este homozigot pentru aceast anomalie genic. Majoritatea pacienilor la care se dezvolt boala cu semnificaie clinic sunt homozigoi pentru mutaia C282Y a genei HFE. Diagnosticul se poate stabili atunci cnd saturaia transferinei (sideremia fa de capacitatea total de legare a fierului) depete 60% la brbai i 50% la femei. Fiziopatologie. La indivizii sntoi absorbia fierului heminic i non-heminic este invers proporional cu depozitele de fier, reflectate de concentraia feritinei serice. Pierderile fiziologice de fier sunt de 1 mg /zi la brbai (prin sudoraie, descuamare cuatant sau pe cale gastrointestinal) la care se adaug 0.5 1 mg/zi la femei. Aceste pierderi sunt compensate prin absorbia a 10% din cele 10-20 mg fier din dieta zilnic. Pacienii cu hemocromatoz absorb proporii crescute de fier heminic i non-heminic alimentar care nu este reglat de depozitele de fier. Boala apare dup 40 ani la brbai i mai trziu la femei. Un brbat homozigot pentru anomalia genic absoarbe zilnic ntre 2-4 mg fier, ceea ce duce la depunerea tisular a cca 1 g/an dup adolescen. n timp manifestrile clinice de boal apar la acumularea de peste 20 g fier (de 5 ori mai mult dect normalul) la cca 40 ani la brbai. Femeile dezvolt boala mai trziu datorit pierderilor fiziologice mai mari prin menstre, sarcin i lactaie. Depozitele de fier din hemocromatoz debuteaz n celulele organelor parenhimatoase i se face tardiv n celulele reticuloendoteliale; n hemosideroza post-transfuzional acumularea de fier se face mai nti n celulele reticuloendoteliale i ulterior n esuturile propriu-zise. Depozitele de fier din miocard sunt asociate cu depuneri n ficat, splin, pancreas, mduv hematopoetic i gonade; acumularea din parenhimul unuia dintre organe poate fi disproporionat fa de alt organ sau sistem. Efectele negative miocardice depind de aciunea toxic direct a ionului de fier i de infiltrarea interstiial. Anatomia patologic a inimii din hemocromatoz demonstreaz dilataia cavitilor ventriculare i hipertrofia parietal. Depozitele de fier intramiocardice se identific mai ales n reticulul sarcoplasmic, mai frecvent n cardiomiocitele ventriculare fa de cele atriale. Interesarea esutului excitoconductor este frecvent cu nlocuirea cardiomiocitelor cu esut fibros. Exist o relaie direct proporional ntre acumularea miocardic de fier i disfuncia clinic de organ. Manifestrile clinice ale hemocoromatozei reprezint o combinaie ntre boala hepatic cronic, hiperpigmentarea cutanat, diabetul zaharat, cardiomiopatia restrictiv, artropatie i impoten la brbai. Simptome de tipul asteniei severe, artralgiilor i pierderii libidoului pot precede diagnosticul14

bolii cu cca 10 ani. Tabloul clinic clasic (ciroz, diabet zaharat i hiperpigmentare cutanat) se ntlnete rar azi, datorit diagnosticrii precoce a bolii prin testele hematologice specifice. Boala cardiac este forma de debut a hemocromatozei la 15% din cazuri. Aceasta produce o form mixt de insuficien cardiac ce asociaz disfuncie sistolic i diastolic concomitent cu tulburri de ritm i de conducere. Aritmiile ventriculare, sindromul de nod sinusal bolnav i blocul atrioventricular de gradul III complic evoluia cardiomiopatiei din hemocromatoz. Relaia dintre depozitele miocardice de fier i ateroscleroz este controversat. Unele studii necroptice au demonstrat c o treime din pacienii cu hemocromatoz au ateroscleroz coronar sever; alte studii clinice au demonstrat fie creterea riscului de boal coronar clinic manifest sau lipsa oricrei relaii cu suferina ischemic (10). Decesele se produc prin ciroz hepatic sau neoplasm hepato-celular n timp ce mortalitatea cardiac este responsabil de restul de o treime din mortalitate. Decesele cardiace sunt mai frecvente la brbaii cu debutul bolii la vrst tnr. Explorrile paraclinice. Ecocardiografia confirm dilataia cavitar, hipertrofia parietal i disfuncia sistolo-diastolic. Modificrile ECG apar n formele avansate de boal cu repolarizare anormal, tulburri de conducere i aritmii ventriculare sau fibrilaie atrial. Att CT ct i RMN pot fi utilizate pentru depistarea precoce a depunerii miocardice de fier, atunci cnd terapia este cea mai eficace. Biopsia endomiocardic este rareori necesar i poate furniza rezultate fals negative. Explorarea metabolismului fierului arat sideremia, feritina plasmatic, saturaia transferinei i concentraia fierului urinar sever crescute, n timp ce capacitatea total de legare fierului de ctre plasm este normal sau redus. Tratamentul hemocromatozei se face cu flebotomii repetate i administrarea de ageni chelatori de tipul desferioxaminei sau al deferipronei n Europa. Transplantul cardiac n forme avansate de disfuncie miocardic asociat cu continuarea terapiei specifice cu flebotomie i desferioxamin duce supravieuire bun la 10 ani.

Boala Fabry Este o boal genetic transmis X-linkat asociat cu deficitul unei enzime lizozomale numit alfagalactozidaza A care duce la acumularea de glicosfingolipide n lizozomi (globo-triaosyl-ceramid, substratul principal al enzimei deficitare). Au fost descrise peste 160 de mutaii ale genei alfagalactozidazei A de pe braul lung al cromozomului X (Xq22). Transmiterea genetic este variabil, n general recesiv, dar la femei se poate transmite X-linkat dominant (11). Boala mai poart numele de angiokeratoma corporis difusum, ceramid trihexozidoza sau boala Anderson Fabry. Boala este deci o tezaurismoz glicosfingolipidic. Manifestrile clinice. Deficitul complet de alfa-galactozidaz duce la apariia unei boli severe multisistemice cu manifestri dominante la nivel renal i cutanat, n timp ce deficitele relative ale enzimei duc la apariia unei boli Fabry atipice cu interesare miocardic dominant. Brbaii cu boal Fabry au constant simptome n timp ce femeile pot dezvolta o boal subclinic, asimptomatic. Semnele clinice de boal pot debuta precoce n jurul vrstei de 10 ani prin neuropatie periferic i leziuni cutanate. Neuropatia se manifest prin parestezii i dureri cu carcater de arsur n plante i n15

palme asociate cu hipohidroz. Leziunile cutanate caracteristice, denumite angiokeratoame, se prezint ca papule angioectatice care se dezvolt specific n regiunile inghinale, pe olduri sau n zona ombilical. O dat cu avansarea n vrst devin evidente manifestrile cardiace, cele renale i accidentul vascular cerebral. Afectarea cardiac din boala Fabry duce la hipertrofie ventricular sever, tulburri de conducere, boal coronarian, insuficien mitral i aortic prin dilatare de rdcin aortic. Dei boala cardiac apare n asociere cu manifestrile extracardiace (ex. cutanate) acestea pot fi ignorate sau nerecunoscute, astfel nct screening-ul pentru concentraia plasmatic a alfa-galactozidazei ar trebui efectuat la toi pacienii cu HVS neexplicat. Simptomele de debut al afectrii cardiace sunt legate de dispnee, angina pectoral i palpitaii. Dispneea se produce prin hipertrofie ventricular stng i se coreleaz bine cu severitatea bolii. Cauza exact a HVS este necunoscut, pentru c depozitele lizozomale de sfingolipide nu depesc n general 1% din masa miocardic. Brbaii cu boal Fabry au mai frecvent HVS (61% din cazuri) fa de femei (18% din cazuri). HVS poate fi suficient de sever nct s mimeze un aspect de CMH. Angina i nfarctul miocardic se produc prin acumularea de sfingolipide n endoteliul coronar i apar la 50% din pacieni. Coronarografia este frecvent normal, iar prezena undelor Q pe ECG nu semnific n mod necesar antecedentele de necroz miocardic. n prezent se consider c disfuncia endotelial indus de globotriaosylceramide este responsabil de manifestrile ischemice. Palpitaiile din boala Fabry se datoresc incidenei mari a aritmiilor. Fibrilaia atrial paroxistic sau permanent i tahicardia ventricular nesusinut sunt responsabile de acest tip de simptome. Afectarea valvei aortice i mai rar a mitralei se poate ntlni la pn la 50% din pacienii cu boal Fabry i se datorete acumulrii de globotriaosylceramid n esutul valvular. Frecvena mai mare a prolapsului mitral raportat iniial nu a fost confirmat ulterior. Stadiile avansate ale bolii sunt asociate dilataie de rdcin aortic. Substituia valvular pentru valvulopatii severe cu semnificaie hemodinamic este rareori necesar. Explorrile paraclinice. Dei depozitele lipidice pot interesa sistemul excitoconductor pe ECG pacienilor cu boal Fabry se poate remarca ocazional un sdr. de PR scurt. Semnele de HVS sunt asociate cu BRD major. Pot fi ntlnite semne de dilataie biatrial i unde Q patologice. Ecocardiografia evideniaz hipertrofia ventricular stng cnd boala este bine constituit. Funcia sistolic este normal, iar funcia diastolic este constant afectat; disfuncia diastolic la Doppler poate preceda apariia HVS. n boala Fabry cu HVS pot apare modificri ecocardiografice specifice: depunerea de glicolipide intracelulare apare ca un strat hiperecogen subendocardic; un alt strat hipoecogen este distribuit concentric cu precedentul spre miocard, atribuit unui artefact de umbr la interfaa cu miocardul. Acest aspect ecografic a fost considerat a avea o specificitate de 94% pentru boala Fabry. RMN cardiac poate face diferena ntre boala Fabry i alte forme de CMR, precum amiloidoza. Diagnosticul bolii Fabry se stabilete prin depistarea ecocardiografic a hipertrofiei ventriculare cu disfuncie diastolic asociat cu insuficien mitral sau aortic n prezena reducerii concentraiei alfagalactozidazei plasmatice. Biopsia endomiocardic arat corpi lamelari concentrici specifici n sarcoplasma cardiomiocitelor la microscopie electronic.16

Tratamentul bolii Fabry este curativ i const n administrarea de alfa-galactozidaz A recombinant, care poate reduce depozitele miocardice i extracardiace de globotriaosylceramid i produce ameliorare clinic, simptomatic i ecocardiografic (12). Implantarea de pacemaker definitiv sau defibrilator intern automat poate fi necesar pentru tratamentul tulburrilor de ritm i de conducere.

Boala Gaucher Este o tezaurismoz lizozomal produs de deficitul motenit al activitii enzimei numite betaglucozidaz, care determin acumularea de cerebrozide n sistemul reticulo-endotelial (ganglioni limfatici, splin, mduv hematopetic i ficat), n creier i miocard. Infiltrarea interstiial difuz a miocardului determin o form de cardiomiopatie restrictiv, cu reducerea complianei VS i scderea funciei sistolice. n unele cazuri disfuncia cardiac este subclinic. n alte situaii boala se manifest ca o form de cardiomiopatie dilatativ, cu dilataie cavitar i disfuncie sistolic. Revrsatul pericardic hemoragic i afectarea fibro-calcific a valvelor cordului stng sunt forme particulare de evoluie a bolii Gaucher. Boala rspunde la tratament de substituie enzimatic (agluceraz, derivat din placent sau imigluceraz, varianta recombinant a enzimei); n cazuri severe, avansate, se recomand transplantul hepatic care contribuie la reducerea infiltrrii tisulare cu cerebrozide i contribuie la ameliorare clinic.

Boala Pompe Este clasificat ca glicogenoza de tip II, o boal metabolic ereditar transmis autozomal recesiv care rezult din deficitul de maltaz acid i care duce la depunerea intramiocardic i n muchii scheletici a unei mari cantiti de glicogen. Aspectul clinic nalt sugestiv este legat de hipertrofia i hipokinezia severe ale VS la un copil cu hipotonie muscular, hiperreflexie i lipsa de cretere. Aspectul ecocardiografic este greu de difereniat de cardiomiopatia hipertrofic. Diagnosticul se stabilete prin lipsa activitii alfa-1,4-glucozidazei n preparatele de biopsia muschiului scheletic. Pacienii descoperii la vrsta adult au glicogenoz de tip III, care se manifest cu HVS sever la ecocardiografie. Dou noi suferine care se ncadreaz n grupul CMR infiltrative cu HVS (care includ boala Pompe i boala Fabry) sunt anomalii genice ale protein-kinazei activate de AMPc i a unei proteine lizozomale. Ele determin boal miocardic cu aspect de glicogenoz i apar la adolesceni sau la vrsta adult. Aspectul clinic este asemntor CMH.

BOLILE ENDOMIOCARDICE CARE DETERMIN CMR Sindromul hipereozinofilic (sdr. Loeffler) Etiopatogenie. Sdr. Loeffler sau endocarditis parietalis fibroplastica este o form de CMR asociat cu hipereozinofilie marcat ce se ntlnete n rile cu climat temperat. Eozinofilia cu efect tisular17

patogenic trebuie s depeasc 1500/mmc pentru 6 luni. Cauza eozinofiliei este necunoscut, dar au fost incriminate parazitozele, reaciile leucemoide sau reaciile alergice cu factor declanator neidentificat. Mecanismul declanator poate fi legat de proliferarea clonal a suei medulare a eozinofilelor, producia excesiv a citokinelor eozinofilopoetice (ex Il-5) sau deficite de supresie fiziologic a eozinofilopoezei. Efectul patogenic cardiac al eozinofiliei este cunoscut de la suferine primar extracardiace, cum este angeita granulomatoas alergic (sdr. Churg-Strauss) care este o form de vasculit necrotizant cu interesare miocardic. Eozinofilia este prezent i ntr-o alt form de CMR, numit fibroz endomiocardic (FEM) ntr-o proporie mai redus din cazuri, cele dou boli fiind considerate forme clinice ale unei entiti nosologice comune. Sdr. Loeffler este o boal mai agresiv, rapid progresiv, afecteaz mai ales brbaii aduli i este asociat cu manifestri tromboembolice i arterit sistemic. FEM apare la copii sau tineri din zonele tropicale, iar eozinofilia nu este pregnant. Hipereozinofilia indiferent de cauz ar produce mai nti o faz de miocardit acut necrotizant i de vasculit coronar, care dureaz pn la cteva luni i care ar corespunde sdr. Loeffler. Ulterior urmeaz o faz trombotic, n care la nivelul endocardului lezat se depune tromb intracavitar. Dup un an de la evenimentul acut urmeaz o faz de vindecare prin cicatrizare endomiocardic i fibroz, care ar corespunde FEM, n care reacia inflamatorie eozinofilic se reduce marcat. Astfel n evoluia sdr hipereozinofilic cu afectare endomiocardic se pot descrie trei faze, necrotic, trombotic i cicatriceal, care corespund iniial evoluiei Sdr. Loeffler i ulterior FEM. Anatomia patologic n Sdr. Loeffler evideniaz ngroarea uniform a endomiocardului parietal apical i din tractul de ejecie al ambilor ventriculi. La examen microscopic zonele ngroate demonstreaz infiltrat eozinofilic abundent n interstiiu cu necroz celular. Tromboza se dezvolt la suprafaa endocardului i la nivelul coronarelor mici intramurale. n faza cicatriceal endocardul este nlocuit cu cicatrici groase de civa milimetri. Manifestrile clinice sunt dominate de simptome sistemice, cu febr, pierdere ponderal i rash cutanat cu aspect alergic. Tusea este frecvent determinat de afectarea pulmonar independent. Peste 50% din pacieni se prezint cu fenomene de insuficien cardiac i sufluri de regurgitaie ventriculo-atrial. Manifestrile tromboembolice cerebrale i renale sunt frecvente. Decesul se produce de obicei prin insuficien cardiac. Examenele paraclinice. Examenul radiologic poate identifica creterea opacitii cardiace, staz pulmonar i infiltrate interstiiale asemntoare celor din sdr. Churg-Strauss. Modificrile ECG sunt necaracteristice i includ modificri de repolarizare, BRD major i fibrilaia atrial. Ecocardiografia arat ngroarea endomiocardic, cea mai evident la nivelul segmentului postero-bazal al VS cu restricia deschiderii foiei mitrale posterioare. Apexul este ocupat de trombi de obicei sesili n ambele caviti ventriculare, cu funcie sistolic normal i regurgitaie mitral i tricuspidian. Atriile sunt dilatate i exist aspectul tipic de disfuncie diastolic restrictiv la nivelul fluxului mitral. Cateterismul cardiac demonstreaz presiunile mari de umplere ventricular i n cazul n care se efectueaz ventriculografia stng, funcia sistolic normal este asociat cu obliterarea apexului cu tromb. Biopsia endomiocardic poate evidenia n faza acut de boal miocardita necrotizant cu infiltrat eozinofilic. Tratamentul sdr. Loeffler este adesea dificil i ineficace. Singurele clase de medicamente care par s amelioreze supravieuirea sunt corticosteroizii i hidroxi-ureea, utilizate n sdr. mieloproliferativ. n18

cazurile refractare poate fi util administrarea de interferon-alfa. Tratamentul standard al insuficienei cardiace cu diuretice, betablocante i medicaie anticoagulant poate furniza ameliorare simptomatic. n stadiile terminale cu fibroz extensiv intervenia chirurgical de rezecie a endocardului cicatriceal i nlocuirea valvular poate fi ultima soluie de tratament; soluia operatorie este grefat de mortalitatea perioperatorie mare i de riscul nalt de tromboz a protezelor mecanice n ciuda anticoagulrii eficace. Mortalitatea la 2 ani este de 50% la pacienii cu sdr. Loeffler i insuficien cardiac manifest.

Fibroza endomiocardic (FEM) FEM (boala Davies) este o suferin caracterizat prin fibroza apical a VD, a VS sau a ambilor ventriculi asociat cu disfuncie diastolic de tip restrictiv i dezvoltarea insuficienei cardiace progresive. Boala este caracteristic zonelor tropicale de pe continentul african, dar i din America de Sud sau India i a fost recunoscut pentru prima oar n Uganda n 1940: pn la 20% din pacienii care fac ecocardiografie n aceste zone au FEM. Din acetia numai cca 23% au simptome caracteristice de CMR (13). Etiopatogenie. Cauza FEM este necunoscut. Pacienii prezint unele particulariti comune legate de zona tropical din care provin: au nivel de educaie redus, merg desculi, nu consum carne i pete, se hrnesc mai ales cu carbohidrai din manioc i au origine n Rwanda sau Burundi. Pn la 42% din aceti pacieni au eozinofilie n sngele periferic. Aceste caracteristici subliniaz etipatogenia complex a bolii, legat de factori genetici, de mediu, nutriionali i hematologici. FEM este asemntoare din punct de vedere al afectrii endomiocardice i a eozinofiliei cu stadiile tardive ale endocarditei Loeffler, care este produs de eozinofilia de lung durat. Evoluia clinic a FEM depinde de efectele pe termen lung ale fibrozei apicale progresive, care determin disfuncie diastolic restrictiv i insuficien tricuspidian i/sau mitral prin retracia muchilor papilari implicai n procesul fibrozant. Cavitile ventriculare rmn nedilatate, n schimb apare dilataia biatrial marcat, ce duce la cardiomegalia observat radiologic. Caracteristici clinice. Dou treimi din pacienii cu FEM au sub 20 ani la diagnostic, debutul bolii fiind frecvent n adolescen. Boala poate debuta cu o boal acut febril sau cu urticarie. Manifestrile clinice frecvente sunt dependente de dezvoltarea insuficienei cardiace drepte i/sau stngi. Ascita exsudat este constant i n mod paradoxal nu este nsoit constant de edeme periferice la populaia african. La pacienii brazilieni edemele sunt prezente la o treime din cazurile cu ascit i se asociaz cu mortalitate crescut. Prezena edemelor este determinat de combinaia dintre presiunea venoas central crescut i hipoproteinemie, nici unul dintre aceti factori prezeni izolat neputnd induce retenia hidrosalin interstiial. Diagnosticul FEM se stabilete prin ecocardiografie prin evidenierea aspectului specific de CMR, la pacieni tineri din zonele tropicale care dezvolt insuficien cardiac progresiv. Prognosticul este rezervat mortalitatea anual apropiindu-se de 25%. Evoluia este paralel cu severitatea simptomelor la diagnostic, cei paucisimptomatici avnd prognostic mai bun. Tratamentul FEM presupune controlul reteniei hidrosaline cu diuretice, administrarea de beta-blocante pentru controlul frecvenei cardiace i ameliorarea umplerii diastolice i administrarea de19

anticoagulante orale la cei care au tromboz apical. Corticoterapia cu prednison are efecte benefice la pacienii cu simptome de cardit n evoluie, similar miocarditei eozinofilice. Efectul digoxinei n FEM este necunoscut. Inhibitoriii enzimei de conversie au efecte benefice reduse. Ascita exsudat din FEM nu rspunde bine la diuretice de ans; reducerea volumului ascitei este util pentru evitarea procesului de malabsorbie determinat de presiunea venoas central crescut. Rezecia endomiocardic cu protezare valvular reprezint ultima soluie pentru pacienii cu insuficien cardiac avansat. Mortalitatea perioperatorie este mare (15-30%), dar paote ameliora prognosticul pe termen lung. ntr-o serie de 83 pacieni operai n clasa NYHA III sau IV probabilitatea de supravieuire la 17 ani a fost de 55% (14). Prezena eozinofiliei preoperatorii este considerat ca indicator de recuren a fibrozei endomiocardice.

Sindromul carcinoid Se datorete tumorilor sistemului APUD localizate la nivel intestinal sau bronic. Tumorile carcinoide intestinale pot metastaza n ficat i n ganglionii limfatici regionali, iar n 20-30% din cazuri determin o form de prezentare clinic rezultat din secreia de hormoni vasoactivi (15). Sdr. carcinoid se definete drept tumora sistemului APUD secretant de diverse substane vasoactive care induc manifestri vasomotorii variate i bronhospasm. ntre substanele ce pot fi secretate de tumorile carcinoide intr serotonina, 5-hidroxitriptofanul, histamina, bradikinina i unele prostaglandine (tabelul 4). Fiziopatologie. Afectarea cardiac din sdr. carcinoid se carcaterizeaz prin depunerea de plci fibroase patognomonice pe endocard, inclusiv pe cel al valvelor i uneori n intima arterelor pulmonare sau a aortei. Valvele din sdr. carcinoid au aspect alb-sidefiu, cicatriceal i sunt mult ngroate. Un aspect similar au aparatul subvalvular i cordajele tendinoase. D.p.d.v microscopic structura histologic a plcilor endocardice din carcinoid este alctuit din celule musculare netede, miofibroblati i endoteliu la suprafa. Elementele celulare sunt coninute ntr-o matrice de miofibrile, mucopolizaharide acide i fibre de colagen. Plcile de carcinoid afecteaz faa ventricular a valvelor atrio-ventriculare i eventual faa arterial a cuspelor pulmonare. Retracia i imobilizarea foielor tricuspidiene determin reducerea deschiderii diastolice i lipsa de coaptare sistolic, ceea ce produce insuficien tricuspidian sever i mai rar stenoz tricuspidian. Valva pulmonar este afectat frecvent i poate dezvolta acelai tip de leziuni hemodinamice de tip stenoz sau insuficien. Afectarea cordului stng se ntlnete la sub 10% din cazurile de afectare cardiac prin carcinoid i se asociaz invariabil cu prezena untului dreapta stnga (ex. persistena de foramen ovale) sau cu prezena carcinoidului bronic. Aceste situaii clinice permit sgelui ncrcat cu serotonin s treac direct n cavitile stngi fr s treac prin capilarele pulmonare. Se admite n prezent c nivelul seric crescut de serotonin este responsabil de afectarea valvular din sdr. carcinoid; leziuni similare cu patogenie identic apar n hipertensiunea pulmonar indus iatrogen de alcaloizii derivai de secar cornut sau de anorexigenele centrale fenfluramin, fentermin i dexfenfluramin. Severitatea afectrii endocardice este proporional cu nivelul plasmatic al serotoninei i al excreiei urinare de 5-HIAA. Apariia metastazelor hepatice din formaiunea primitiv de la nivel intestinal ar avea efect patogenic deosebit prin amplificarea secreiei de serotonin cu progresia rapid a leziunilor fibroase din cordul drept. O complicaie cardiac rar o constituie metastazarea cardiac direct a tumorii carcinoide, concomitent cu cea hepatic.20

Manifestrile clinice cardiace apar la 50% din pacienii cu sdr. carcinoid i pot fi forma izolat de debut a bolii la 20-25% din cazuri. n majoritatea cazurilor simptomele sunt dominate de manifestrile vasomotorii (flushing cutanat, hipermotilitate intestinal cu diaree secretorie, hipotensiune arterial) asociate cu bronhospam. Simptomele bolii cardiace pot fi foarte discrete precoce n evoluia bolii, pentru c regurgitaia tricuspidian i cea pulmonar sunt bine tolerate, chiar dac sunt severe. Simptomele precoce ale restriciei la nivelul cordului drept sunt astenia progresiv i dispneea la efort. Insuficiena cardiac dreapt cu ascit, edeme i caexie cardiac pot apare n fazele terminale. La examenul clinic se gsete semn Harzer i sufluri de insuficien tricuspidian i pulmonar, ambele sufluri fiind accentuate de inspirul profund. Jugularele sunt de obicei turgide i pulsul jugular are o incizur negativ v profund. Explorrile paraclinice. Electrocardiograma arat microvoltaj QRS n fazele avansate de boal, similar celui din amiloidoz; cauza acestuia n sdr. carcinoid este neexplicat, dar este explicat prin reducerea conducerii semnalului electric prin esutul fibros. Radiografia toracic demonstreaz cardiomegalie pe seama cavitilor drepte. Staza pulmonar este rareori ntlnit. Revrsatele pleurale i afectarea pleural cu plci fibroase caracteristice apar tardiv n evoluia bolii. Ecocardiografia poate vizualiza ngroarea, retaracia i imobilizarea foielor tricuspidei ce determin insuficien tricuspidian sever la peste 90% din pacieni. n cazul n care este afectat concomitent i valva pulmonar, cuspele acesteia sunt imobile, iar n unele cazuri retracia inelului pulmonarei poate determina un apect de obstrucie la ejecia VD. Incidena anomaliilor ecocardiografice n sdr. carcinoid sunt urmtoarele: 1. Insuficiena tricuspidian moderat sau sever apare la 90% 2. Insuficiena pulmonar apare la 81% din cazuri, iar stenoza pulmonar este prezent la 53% din pacieni 3. Revrsatul pericardic apare la 14% din bolnavi i nu produce tamponad cardiac 4. Afectarea cordului stng se identific la numai 7% din cazuri asociat cu PFO sau carcinoid bronic RMN i CT toracic pot identifica de asemenea anomaliile valvulare, dimensiunea i funcia VD. Aceste investigaii sunt n mod deosebit utile pentru cuantificarea volumelor VD i a fraciei de ejecie. Diagnosticul sdr. carcinoid se stabilete dup suspiciunea clinic determinat de manifestrile vasomotorii tipice, prin identificarea tumorii responsabile i a eventualelor metastaze, urmat de depistarea n urin a metaboliilor serotoninei (acidul 5 hidroxi-indolacetic, 5-HIAA). Prognosticul bolii netratate este rezervat, supravieuirea medie fiind de 12-38 luni de la debutul simptomelor sistemice. Sdr. carcinoid cu determinri cardiace i clas NYHA de gradul III sau IV are prognosticul cel mai infaust, supravieuirea medie fiind de numai 11 luni. Decesul se produce prin insuficien cardiac progresiv (16). Tratament. Metoda terapeutic principal n sdr. carcinoid este administrarea unui analog de somatostatin (octreotid sau lanreotid). ndeprtarea chirurgical a tumorii primare are utilitate limitat, deoarece boala are frecvent metastaze, iar chimioterapia nu este eficace. Indeprtarea tumorilor hepatice i chimioterapia endovascular n artera hepatic sunt n curs de evaluare. Indiferent de tipul tratamentului antitumoral acesta nu duce la regresia leziunilor endocardice: n unele studii eficiena tratamentului tumorii primare, exprimat prin reducerea excreiei urinare de 5-HIAA nu a reuit dect s opreasc evoluia bolii cardiace. Carcinoidul ovarian poate fi vindecat prin rezecia21

tumorii deoarece metastazele hepatice lipsesc la diagnostic, sngele gonadelor trecnd direct n cava inferioar, fr s treac prin ficat. Intervenia chirurgical prin nlocuire valvular tricuspidian (i eventual pulmonar) este singura metod de tratament eficace n sdr. carcinoid cu afectare cardiac. Indicaiile sunt legate de prezena simptomelor severe progresive, cum sunt reducerea capacitii de efort, astenia marcat i reducerea progresiv a funciei ventriculare cu boala metastaze bine controlate. Alegerea tipului de protez este foarte dificil datorit dezavantajelor specifice fiecrui tip n parte: cele biologice sunt supuse riscului de degenerare prin procesul carcinoid, iar cele mecanice sunt asociate cu risc crescut de tromboz de cca 4% pe an. Anestezia general este n mod particular grevat de complicaii la aceti pacieni care pot prezenta flush cutanat sever cu hipo-TA persistent, bronhoconstricie i tulburri de ritm maligne care pot fi fatale.

22

Legenda figurilor. Figura 1. Aspectul electrocardiografic al CMR din amiloidoz. Se remarc microvoltajul din derivaiile membrelor i hiperdeviaie axial dreapt. Traseul aparine unui pacient n vrst de 60 ani cu amiloidoz AL confirmat bioptic.

Figura 2. Ecocardiografia transtoracic a cazului de amiloidoz a crui ECG este demonstrat n figura 1. Se remarc hiperecogenitatea difuz a miocardului cu contrast foarte bun ntre endocard i cavitatea VS. Pereii ventriculari sunt hipertrofiai i sever infiltrai cu neregulariti endocardice att n VD ct i n VS (fig 2B). Este vizibil infiltrarea valvelor atrio-ventriculare: mitral (fig 2A i 2D) i tricuspidian (fig 2C). n ciuda HVS i a tipului restrictiv de umplere ventricular cavitile atriale nu sunt dilatate. Asocierea ntre HVS la ecocardiografie i microvoltajul QRS pe ECG este nalt sugestiv pentru cardiomiopatia restrictiv.

23

24

Lista tabelelor. Tabelul 1. Clasificarea cardiomiopatiilor restrictive secundare (bolile marcate cu asterisc sunt cauzele cel mai frecvent ntlnite de CMR) (17). Amiloidoza* (primar, autozomal dominant, senil, secundar) Sarcoidoza* Infiltrative Boala Hurler Boala Gaucher Idiopatic* Familial Miocardice Non-infiltrative Sclerodermia Pseudoxanthoma elasticum Cardiomiopatia diabetic Hemocromatoza Boli de depozit (tezaurismoze) Boala Fabry Boala Niemann-Pick Boala Hunter Obliterative Fibroza endomiocardic* Sdr. hipereozinofilic Endomiocardice Carcinoidul Metastazele miocardice infiltrative Non-obliterative Iradierea mediastinal Medicamente: derivaii de antraciclin*, metisergida, ergotamina, busulfan, ageni cu mercur

Tabelul 2. Criteriile utilizate pentru diferenierea ntre CMR i pericardita constrictiv. Cardiomiopatia restrictiv Anamnez i antecedente patologice Istoric de boal sistemic cu afectare miocardic (amiloidoz, sarcoidoz,25

Pericardita constrictiv Istoric de pericardit (mai ales tuberculoas), iradiere toracic, boli auto-imune cu

hemocromatoz)

afectare pericardic principal (ex. poliartrita reumatoid) Anomalii de repolarizare (ST sau T) difuze

Aspectul ECG

Tulburri de conducere atrio-ventriculare i intraventriculare Crescut marcat (> 5 x valori normale) Opacitate cardiac normal sau dilataie atrial marcat Pericard normal, modificri miocardice specifice etiologiei CMR Platoul diastolic al curbei presionale n VD < 1/3 din presiunea sistolic; PAPs crescut > 50 mmHg (cu afectare concomitent a VS); lipsa variaiei respiratorii a presiunilor VD Hipertrofie cardiomiocitar, fibroz endomiocardic, infiltrat interstiial sau intracelular

BNP seric

Normal sau crescut uor

Rx toracic

Calcificri pericardice n examen scopic sau la grafie

CT sau RMN

ngroare pericardic, prezena de calcificri

Aspectul hemodinamic

Platoul diastolic al curbei presionale n VD > 1/3 din presiunea sistolic; PAPs normal sau uor crescut; variaie respiratorie marcat a presiunilor n VD.

Biopsie endomiocardic

Normal

Tabelul 3. Tipurile de proteine care intr n structura fibrelor de amiloid. Clasa de proteine Precursor proteic Tipul de amiloid ATTR Forma clinic

Proteine de transport

Transtiretina (prealbumina, TTR)

Amiloidoza ereditar cardiomiopatic, neuropatic sau renal; amiloidoza senil. Amiloidoza primar i cea asociat meilomului multiplu Amiloidoza dializailor

Imunoglobuline

Lanuri uoare sau grele de Ig (IgL/IgH) Beta-2

AL/AH

A2m26

microglobulina Apolipoproteinele cu densitate mare (Apo) serum AA AA Amiloidoza secundar infeciilor cronice sau bolilor inflamatorii; unele boli ereditare (febra mediteranean familial) Amiloidoza senil a intimei aortice; amiloidoza miocardic sau neuropatic Amiloidoza ereditar renal

Apolipoproteina A-I (ApoAI)

AApoAI

Apolipoproteina A-II (ApoAII) Cerebrovasculare neurodegenerare Proteina precursoare a amiloidului (APP) Proteina prionic (PRP) Produsul genei BRI Neuroendocrine Pro-calcitonina

AApoAII

ABeta

Boala Alzheimer sporadic i ereditar

APrPsc

Encefalopatiile spongiforme ereditare i sporadice

Abri/ADan Demene ereditare ACal Amiloidoza secundar tumorii tiroidiene cu celule C Amiloidoza insular n insulinoame i DZ tip 2 Amiloidoza local la utilizarea pompei de insulin Amiloidoza atrial izolat senil Prolactinoame; vrst avansat Amiloidoza ereditar renal

Amiloidul insular

AIAPP

Insulina

AIns

Peptidul natriuretic atrial Prolactina

AANF

APro

Proteinele coagulrii Enzime

Lanul alfa al fibrinogenului Lizozim

AFib

ALys

Amiloidoza ereditar renal; amiloidoz digestiv (hepatosplenic i gastrointestinal) Amiloidoza cornean; cutis laxa27

Proteinele citoscheletului

Gelsolina i keratoepitelina

AKer

Keratina Alte proteine Lactoferina Keratoepitelina

* ALac AKer

Amiloidoza cutanat Amiloidoza cornean Amiloidoza cornean

Tabelul 4. Substanele vasoactive ce pot fi secretate de tumorile carcinoide. Amine Serotonina 5-hidroxitriptofan Histamina Norepinefrina Dopamina Polipeptide Bradikinina Kalikreina Peptidul vasoactiv intestinal (VIP) Neuropeptidul K Neurokinina A i B Somatostatina i STH Gastrina i polipeptidul pancreatic Glucagonul Prostaglandine PGE2 PGI2

Bibliografie 1. 2. 3. Maron B, Towbin J, Gaetano T, et al. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation 2006;113:1807-16. Felker G, Thompson R, Hare J, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077-84. Cooper L, Baughman K, Feldman A, et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Circulation 2007;116:2216 -33. Feng D, Edwards W, Oh J, et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation 2007;116:2420. Ng B, Connors L, Davidoff R, et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med 2005;165:1425. Murtagh B, Hammill S, Gertz M, et al. Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement. Am J Cardiol 2005;95:535. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin D, et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 2004;140:85. Maurer M, Raina A, Hesdorffer C, et al. Cardiac transplantation using extended-donor criteria organs for systemic amyloidosis complicated by heart failure. Transplantation 2007;83:539.28

4. 5. 6. 7. 8.

9. 10. 11. 12.

13. 14. 15. 16. 17.

Tavill A. Diagnosis and management of hemochromatosis. Hepatology 2001;33:1321. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Grande P, et al. Hereditary hemochromatosis and risk of ischemic heart disease: a prospective study and a case-control study. Circulation 2005;112:185. Kampmann C, Baehner F, Whybra C, et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in heterozygous females. J Am Coll Cardiol 2002;40:1668. Weidemann F, Breunig F, Beer M, et al. Improvement of cardiac function during enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imaging study. Circulation 2003;108:1299. Sliwa K, Damasceno A, Mayosi B. Epidemiology and etiology of cardiomyopathy in Africa. Circulation 2005;112:3577. Moraes F, Lapa C, Hazin S, et al. Surgery for endomyocardial fibrosis revisited. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:309. Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, Caplin M. Carcinoid heart disease. Circulation 2007;116:2860. Moller J, Pellikka P, Bernheim A, et al. Prognosis of carcinoid heart disease: analysis of 200 cases over two decades. Circulation 2005;112:3320. Kushwaha S, Fallon J, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:267.

29