bab 2 tinjauan pustaka -...

12

Bab 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Nyeri

Nyeri merupakan keluhan utama yang paling sering dikeluhkan

penderita sehingga mencari pertolongan ke dokter. Sebenarnya, manusia

mengenal nyeri sejak dilahirkan di dunia namun perkembangan pengobatan

nyeri berkembang pesat setelah muncul konsep Descartes pada abad ke 17

yang menyatakan bahwa nyeri berasal dari saraf sensorik di kulit dan

disalurkan melalui medula spinalis dan dipersepsikan di otak. Pada jaman

primitif, manusia mengatasi nyeri dengan menggunakan mantra karena

beranggapan bahwa nyeri yang timbul karena kutukan dewa (Bonica, 1990).

Pada jaman sebelum Masehi, Pythagoras, Anaxagoras dan Galen

mengemukakan ide bahwa otak merupakan pusat persepsi. Pada abad

pertengahan Avicenna, Albertus Magnus dan Aristoteles menyatakan bahwa

jantung merupakan pusat sensasi dan emosi. Leonardo da Vinci (1452-1519)

dan Andreas Vesalius (1514-1564) menggambarkan berdasarkan otopsi bahwa

persepsi berada di ventrikel ketiga otak dan sensasi berasal dari organ sensorik

melalui saraf dan medula spinalis namun perjalanan saraf menuju otak

dihubungkan dengan jantung (Zimmermann, 2005).

2.1.1 Definisi nyeri

International Association for the Study of Pain (IASP) mendefinisikan

nyeri sebagai pengalaman sensasi dan emosional yang tidak nyaman yang

ADLN- PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

DISERTASI MEKANISME PENURUNAN NYERI..... IMAM SUBADI

13

terkait dengan kerusakan jaringan yang nyata atau potensial terjadi kerusakan

atau dijelaskan dengan istilah kerusakan ( Turk dan Okifuji, 2010; Raja dan

Dougherty, 2011). Definisi tersebut menunjukkan bahwa nyeri bukan hanya

pengalaman sensorik saja tetapi berhubungan dengan respon kognitif dan

afektif . Definisi tersebut juga menunjukkan bahwa antara nyeri dan kerusakan

jaringan tidak berhubungan (Raja dan Dougherty , 2011).

2.1.2 Klasifikasi nyeri

Nyeri dapat diklasifikasikan berdasarkan anatomi, durasi dan

patofisiologi (Turk dan Okifuji , 2010, ). Berdasarkan anatomi nyeri

dikelompokkan menjadi low back pain, pelvic pain, headache dan sebagainya.

Berdasarkan durasi nyeri dibagi nyeri akut dan kronis. Berdasarkan etiologi

nyeri dibagi menjadi nosiseptif, neuropatik dan psikogenik (Gold dan Gelbhart,

2010).

Nyeri akut adalah respon neurofisiologi yang normal terhadap

rangsangan mekanik, kimia maupun termal dan hilang setelah rangsangan

tidak ada dan waktunya terbatas (Hurvey dan Cohen, 2010). Pendapat lain

adalah nyeri akut merupakan nyeri yang ditimbulkan oleh jejas jaringan dan

terjadi aktifasi transduser nosiseptif pada jaringan yang rusak (Turk dan Okifuji,

2010). Nyeri kronis adalah nyeri yang ditimbulkan oleh jejas atau suatu

penyakit tetapi berlangsung lama dan patologi yang mendasarinya sangat

rendah sehingga tidak bisa menerangkan penyebab nyeri tersebut (Turk dan

Okifuji, 2010) dan durasi nyeri menetap lebih 3 bulan (Mirchandani et al., 2011).



14

Nyeri nosiseptif adalah nyeri yang disebabkan rangsangan yang

noksius, sedangkan nyeri neuropatik adalah nyeri yang disebabkan kerusakan

saraf (Turk dan Okifuji, 2010). Nyeri nosiseptif diklasifikasikan menjadi nyeri

viseral dan somatik. Nyeri viseral adalah nyeri yang berasal dari rangsangan

organ viseral, sedangkan nyeri somatik adalah nyeri yang berasal dari jaringan

kulit, otot, tulang dan sendi. Nyeri neuropatik adalah nyeri yang disebabkan

adanya kerusakan atau disfungsi saraf baik pusat maupun perifer (Morgan et

al., 2006).

2.1.3 Mekanisme nyeri

Persepsi nyeri dipicu oleh rangsangan mekanik, kimiawi dan termal yang

sangat kuat yang mengancam kerusakan jaringan atau disebut rangsangan

noksius dan dideteksi oleh saraf sensorik yang sangat spesifik disebut

nosiseptor (Gold dan Gelbhart, 2009). Terdapat empat proses terjadinya nyeri

yaitu transduksi, transmisi, persepsi dan modulasi (Raja dan Dougherty ,

2011).

Transduksi terjadi di terminal perifer serabut saraf aferen primer

dimana energi mekanik, kimia dan termal dikonversikan menjadi energi listrik.

Transmisi adalah proses penyampaian impuls melalui sistem saraf. Persepsi

adalah proses apresiasi atau pemahaman dari impuls saraf yang sampai ke

susunan saraf pusat sebagai nyeri. Modulasi adalah proses pengaturan impuls

yang dihantarkan, dapat terjadi di setiap tingkat, namun biasanya diartikan



15

sebagai pengaturan yang dilakukan otak terhadap proses di kornu dorsal

medula spinalis (Berry et al., 2001; Raja dan Dougherty 2011).

Nosiseptor dan mediator inflamasi

Nosiseptor adalah serabut saraf sensorik yang menerima rangsangan

noksius mekanik, kimia maupun termal. Badan sel nosiseptor berada di

ganglia akar dorsal, trigeminal dan nodosa. Bentuk saraf nosiseptor adalah

pseudounipolar dan mempunyai juluran ke sentral menuju susunan saraf pusat

yaitu kornu dorsal medulla spinalis dan ke perifer menuju target organ yaitu

kulit, otot, atau visera (Gold dan Gelbhart, 2010).

Nosiseptor dibagi menjadi mekanoseptor bila hanya menerima

rangsangan noksius mekanik, mekanotermal bila menerima rangsangan

noksius mekanik dan termal, C polimodal bila menerima rangsangan mekanik,

termal dan kimia. Nosiseptor C polimodal ini penting hubungannya dengan

nyeri karena hampir 80-90% terdapat pada kulit tikus dan kera, 95% pada kulit

manusia. Menurut besar ukuran serabut saraf, nosiseptor dibawa oleh serabut

A delta dan serabut saraf C. Serabut saraf A delta mendeteksi rangsangan

mekanik dan termal yang bahaya, sedangkan C polimodal mendeteksi

rangsangan mekanik, kimia dan termal yang kuat dan rangsangan dari

mediator kimia yang dikeluarkan jaringan yang rusak (Bonica, 1990).

Jejas pada jaringan memicu pelepasan bahan-bahan kimia yang yang

berasal dari sel mast, makrofag, sel-sel imun dan sel-sel yang cedera dan

secara langsung maupun tidak langsung mempengaruhi transduksi dengan

cara mengaktifkan nosiseptor atau memfasilitasi transduksi nyeri dengan



16

meningkatkan ekstensibilitas nosiseptor (Dougherty dan Raja, 2011).

Mediator-mediator inflamasi tersebut yaitu bradikinin, prostaglandin, leukotrien,

serotonin, histamin, substansi P, tromboksan, platelet-activating factor (PAF),

adenosine dan adenosine trifosfat (ATP), proton dan radikal bebas. Sitokin,

seperti interleukin (IL) dan tumor necrosis factor (TNF) dan neurotropin,

terutama nerve growth factor (NGF), juga terpicu selama inflamasi. Mediator-

mediator tersebut dikenal juga sebagai soup inflammatory (Dougherty dan

Raja, 2011).

Gambar 2.1 Sop inflamasi (Dougherty dan Raja, 2011)

Bradikinin berperan penting pada proses inflamasi dan hiperalgesia.

Bradikinin menyebabkan sensitisasi nosiseptor melalui aktifasi fosfolipase C

(PLC), protein kinase C (PKC), memproduksi eicosanoid dan modulasi kanal



17

transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1). Jumlah ion H+ yang berlebihan

akibat kerusakan jaringan menyebabkan nyeri karena kanal ion dorsal root

ganglion neuron specific acid (DRASIC) terbuka. Serotonin dilepaskan oleh

platelet dalam merespon platelets activating factor (PAF) akibat degranulasi sel

mast dan menyebabkan nyeri dengan mengaktifasi nosiseptor. Eicosanoid

adalah keluarga besar metabolit asam arakidonat yang meliputi prostaglandin,

tromboksan, dan leukotrien. Eicosanoid secara langsung mengaktifkan saraf

aferen. Prostaglandin yang disintesa dengan bantuan cyclooxygenase 1

(COX1) dan COX2 yang dihasilkan jaringan perifer oleh inflamasi, menurunkan

nilai ambang arus tetrodoxin-resistant Na+ pada nosiseptor, meningkatkan

cytosol adenosine monophosphat (cAMP) intrasel dan meningkatkan

eksitabilitas saraf sensorik. Leukotrien, metabolik dari jalur lipogenase,

mempengaruhi hiperalgesia dan sensitisasi terhadap rangsangan mekanik.

Adenosin dan derivatnya (AMP, ADP, ATP) dikeluarkan ke ekstrasel akibat

kerusakan jaringan merangsang nosiseptor secara langsung. Nosiseptor

diaktifkan ATP melalui purinoceptor 2 (Dougherty dan Raja, 2005). Selama

inflamasi, sitokin, yaitu interleukin (IL-1β), tumor necrotizing factor (TNF-α) dan

IL-6, dikeluarkan oleh berbagai macam sel antara lain makrofag, astrosit, dan

sel Schwann mengatur respon inflamasi. Sitokin dapat merangsang nosiseptor

secara langsung maupun tidak langsung melalui rangsangan mediator lain

misal prostaglandin. Substansi P dikeluarkan oleh nosiseptor terminal dapat

memicu keluarnya histamin dari sel mast. Histamin dapat menyebabkan

vasodilatasi dan edema. Peran histamin pada rangsangan nyeri tidak jelas.

Sejumlah reseptor asam amino eksitator, glutamat, terdapat pada kornu dorsal

sisi pasca sinap. Reseptor glutamat juga ditemukan pada sel-sel akar dorsal



18

dan sinap terminal saraf aferen primer. Glutamat mengaktifkan nosiseptor

melalui ikatan dengan reseptor ionotropik glutamat (iGlu) dan mGlu

(metabotropik glutamat). Nerve growth factor (NGF) dapat merangsang nyeri

inflamasi secara langsung maupun tidak langsung. Sitokin merangsang

produksi NGF pada jaringan inflamasi. NGF merangsang sel mast

mengeluarkan histamin dan serotonin (Meyer et al., 2006).

Aktifasi salah satu cabang nosiseptor oleh rangsangan noksius

menyebabkan tidak hanya system saraf pusat saja yang terangsang tetapi

secara antidromik saraf perifer juga terangsang. Rangsangan noksius

menyebabkan pelepasan neuropeptida seperti substansi P dan calcitonin gene-

related peptide (CGRP) dan neurokinin A (NKA). Neuropeptida tersebut

merangsang sel-sel epidermis, sel-sel imun dan menyebabkan vasodilatasi ,

ekstravasasi plasma dan kontraksi otot polos (Meyer et al., 2006)

Transmisi nyeri

Nyeri ditransmisikan dari perifer menuju otak melalui tiga komponen

sistem transmisi. Sel-sel sensorik perifer di ganglion akar dorsal

mentransmisikan impuls dari sisi transduksi pada terminal perifer ke medula

spinalis dimana terminal sentral bersinaps dengan saraf orde kedua. Saraf orde

kedua di medula spinalis mengirimkan impuls ke talamus, batang otak dan

diensefalon. Komponen ketiga adalah saraf-saraf dari batang otak, talamus dan

diensefalon memberi impuls ke korteks serebri (gambar 2.2)



19

Medula spinalis merupakan sinap pertama jalur nyeri dari perifer ke otak.

Kornu dorsalis medula spinalis adalah area utama penerima akson-akson

aferen yang menghantarkan informasi dari kulit, visera, sendi dan otot togok

dan ekstremitas ke sistem saraf. Aferen nosiseptif terutama berakhir di lamina I

dan II kornu dorsalis (substansia gelatinosa). Medula spinalis terdiri dari

beberapa tipe sel saraf. Beberapa sel disebut nociceptive-specific cells (NS),

ditemukan di daerah superfisial, dan bersinap dengan serabut Aδ dan C saja.

Saraf yang lain adalah wide dynamic range (WDR) dan menerima masukan

dari serabut Aβ, Aδ dan C. Asam amino eksitator seperti glutamat dan

Gambar 2.2 Mekanisme nyeri ( Raja dan Dougherty, 2011)



20

neuropeptida seperti substansi P dan calcitonin gene-related peptide (CGRP)

merupakan mediator sinyal pada medula spinalis. Mediator-mediator tersebut

dihasilkan oleh aferen primer dan mengaktifkan beberapa reseptor. Reseptor

yang paling penting adalah reseptor α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-

propionate (AMPA) dan N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) (Hudspith, 2006).

Neurokimia transmisi nyeri dibagi menjadi tiga yaitu neurotransmiter

eksitator, neurotransmiter inhibitor dan neuropeptida (Dougherty dan Raja,

2011). Neurotransmiter eksitator utama pada sistem somatosensorik adalah

asam amino glutamat dan aspartat. Asam amino tersebut merupakan mediator

pada setiap hubungan aferen antara serabut aferen primer dan saraf orde

kedua, dan dari saraf orde kedua ke saraf orde ketiga. Terdapat 4 tipe reseptor

untuk glutamat dan aspartat pada sistem somatosensori. Tipe pertama adalah

N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang dikenal sebagai reseptor glutamat; tipe

kedua adalah reseptor non-NMDA yang meliputi tiga subtipe yaitu reseptor

kainat, AMPA ((R,S)-α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid)

dan reseptor metabotropik. Reseptor AMPA dan kainat dihubungkan dengan

kanal sodium memediasi mayoritas rangsangan yang cepat pada sinaps untuk

semua modalitas dan intensitas rangsangan (Dougherty dan Raja, 2005).

Transmiter utama serabut saraf δ adalah glutamat. Pada nyeri akut,

neurotransmiter utamanya adalah glutamat yang dimediasi oleh reseptor

AMPA dan sebagian kecil substansi P yang dimediasi oleh reseptor neurokinin-

1 (NK-1). Rangsangan pada reseptor AMPA dan NK-1 terus menerus dalam

jumlah dan waktu tertentu menyebabkan terangsangnya reseptor NMDA

(Sarantopoulus, 2006). Reseptor NMDA adalah kanal yang permeabel



21

terhadap ion natrium dan kalsium. Pada keadaan normal ion magnesium

menghambat kanal NMDA (Hudspith et al., 2006).

Sistem asenden

Sistem asenden mentransmisikan rangsangan dari kornu dorsal ke

target supraspinal melalui traktus spinotalamikus, traktus spinoretikuler dan

traktus spinomesensefalik (Fu et al., 2011). Traktus spinotalamikus merupakan

jalur utama informasi nyeri, suhu dan raba ringan. Traktus spinotalamikus

(STT) dibagi menjadi STT lateral (nyeri dan suhu cepat dan lambat) dan STT

anterior (raba ringan). Traktus spinotalamikus berjalan ke superior menuju

batang otak dimana yang serabut nyeri cepat berakhit di nukleus

ventroposterior. Serabut lambat berakhir di nuclei intralaminar talami dan

formation retikularis batang otak dan akson ini mentransmisikan informasi

ketidaknyamanan dari nyeri. Juluran ke formatio reticularis mempunyai efek

Gambar 2.3 Transduksi pada kornu dorsal (Hudspith et al., 2006)



22

kewaspadaan terhadap rangsangan dan mengaktifkan saraf noradrenergik

pada locus coerulus (Fu et al., 2011).

Sistem supraspinal

Sistem supraspinal meliputi formatio reticularis, talamus, sistem limbik,

korteks dan hipotalamus. Traktus neospinotalamikus (nSTT), komponen STT,

menuju ke kelompok ventrobasal talamus, sedangkan traktus

paleospinothalamicus (pSTT) menuju ke medula oblongata, pon, otak tengah,

dan talamus medial. Sistem pSTT membawa senasi nyeri yang menyebar

sehingga sulit dilokalisir, sedangkan nSTT membawa berbagai tipe sensasi

nyeri yang menunjukkan lokasi. Juluran nSTT berakhir di ventroposterior lateral

(VPL) dan ventroposterior (VPM) neotalamus. Neotalamus adalah daerah

somatotopik yang terorganisasi tinggi. Akson-akson dari kornu dorsalis medula

spinalis bersinaps di sel-sel talamus, kemudian mentransmisikan impuls

langsung ke korteks somatosensori. Ketiga saraf tersebut bertanggung jawab

persepsi cepat, lokasi, reaksi cepat akibat rangsangan nyeri (Fu et al., 2011).

Modulasi nyeri

Jalur modulasi saraf desenden berfungsi untuk mengurangi persepsi

nyeri dan respon eferen dengan cara menghambat transmisi nyeri di kornu

dorsal, PAG, brainstem rostral ventral medulla, dan daerah-daerah lain di

susunan saraf pusat. Korteks serebri, hipotalamus, talamus, PAG, nucleus

raphe magnus (NRM) dan locus coeruleus (LC) mempunyai akson desenden

yang bersinaps dan memodulasi transmisi nyeri di sel-sel brainstem dan

medula spinalis. Periaqueductal gray adalah sel-sel enkephalinergic yang



23

bertanggung jawab memproduksi morfin tubuh. Akson desenden dari PAG

menuju inti-inti di formatio retikularis, termasuk NRM, dan kebawah menuju ke

kornu dorsal dimana bersinap dengan dan menghambat wide dynamic range

(WDR). Akson terminal NRM menuju kornu dorsal mengeluarkan serotonin dan

norepinefrin (NE). Stimulasi RVM mengaktifkan sistem serotoninergic

desenden ke kornu dorsal dan menimbulkan analgesia (Fu, 2011).

2.1.4 Managemen Nyeri

Nyeri kronis merupakan masalah yang kompleks dari sisi medis dan

psikologis sehingga memerlukan penanganan yang komprehensif dan

interdisiplin. Diawali Alexander dan dipopulerkan Bonica, penanganan nyeri

diusulkan di klinik nyeri secara komprehensif dan berbagai teknik pengobatan

(Grabois, 2005). Konsep penanganan secara komprehensif tersebut meliputi

menurunkan nyeri, meningkatkan fungsi dan menurunkan biaya perawatan.

Meniadakan nyeri kronis jarang tercapai dan bukan tujuan terapi tersebut.

Tujuan tersebut adalah memodifikasi nyeri sehingga dapat diterima penderita.

Berikut adalah daftar intervensi farmakologi maupun non farmakologi yang

digunakan memodulasi nyeri.



24

Tabel 2.1 Daftar intervensi farmakologi dan non farmakologi (Grabois, 2005).

Pharmacological Interventions

Nonpharmacological Interventions

NSAIDs

Antidepressants (TCAs)

Anticonvulsants

- Carbamazepine - Enytion (Dilantin)

Invasive pain modulators

- Spinal opioids - Peripheral nerve stimulators - Dorsal column stimulators - Epidural and deep brain stimulators

Invasive pain relievers

- Sympathetic nerve blocks - Epidural anesthetics/ steroids - Root sleeve injections - Trigger point injections

Behavior modifiers

- Relaxation - Biofeedback - Guided visual imagery - Music therapy - Distraction - Hypnosis

Pain modulators

- TENS - Acupuncture

Conditioning exercise

- Stretching/ flexibility - Myofascial release - Spray and stretgh

Modulasi nyeri dapat terjadi sepanjang jalan neuroaksis jalur aferen dan

eferen. Analgesik non-opioid ( nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs dan

asetaminofen) dan relaksan otot skeletal digunakan untuk mengurangi nyeri

nyeri ringan sampai sedang yang disebabkan proses inflamasi, sedangkan

analgesik opioid digunakan untuk nyeri akut sedang sampai berat atau nyeri

kronis. Obat-obat seperti antiepileptik, antidepresan, relaksan otot skeletal

sering digunakan untuk nyeri neuropatik (Barkin, 2009).

Obat NSAIDs menghambat enzim cyclooxygenase (COX-1 dan atau

COX-2) sehingga menghambat produksi prostaglandin dan mempunyai efek

sentral. Semua NSAIDs mempunyai efek samping yang menyebabkan nyeri

epigastrik. Beberapa COX-2 misal rofecoxib dan valdecoxib meningkatkan

resiko penyakit jantung (Barkin, 2009). Asetaminofen terutama bekerja di



25

sistem saraf pusat dengan cara menghambat enzim cyclooxygenase.

Asetaminofen mempunyai efek hepatotoksik. Obat antiepilepsi menurunkan

impuls saraf abnormal. Antidepresan, paling sering tricyclicantidepressants

(TCAs) dan serotonin dan norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) seperti

duloxetine digunakan untuk neuropati diabet, neuralgia pascaherpetika, nyeri

kepala, fibromyalgia dan nyeri punggung bawah. Efek samping antidepresan

TCAs adalah mengantuk, mulut kering, konstipasi, hipotensi ortostatik, retensi

urine dan penambahan berat badan, sedangkan efek samping SNRIs adalah

mual, pening, sulit tidur, konstipasi, gangguan penglihatan dan gangguan seks

(Barkin, 2009). Relaksan otot skeletal seperti baclofen, cyclobenzaprine,

metaxalone, orphenadrine dan tizanidine digunakan untuk nyeri

muskuloskeletal dan spastisitas, nyeri neuropatik, fibromialgia dan nyeri kepala.

2.2 Terapi bekam

Terapi bekam merupakan metode pengobatan dengan cara melakukan

pengekopan dan pengeluaran darah dari kulit (Osborn, 2010). Nama lain

bekam adalah hijamah, canduk, canthuk, kop, mambakan (Kasmui, 2011).

Tujuan pengekopan dan pengeluaran darah dari kulit agar bendungan darah,

stagnasi dan benda asing menjadi lancar. Tulisan tentang bekam yang paling

kuno tercatat di Eber Papyrus, salah satu buku kedokteran paling tua, yang

ditulis 1550 tahun S.M. Arkeologis di Cina menemukan bahwa bekam telah

digunakan sejak 1000 tahun S.M. Hipocrates (400 S.M) menggunakan bekam

untuk mengobati penyakit dalam (Mahdavi et al, 2012). Di Indonesia,

masyarakat mengenal bekam seiring dengan perkembangan agama Islam.



26

Terapi bekam sampai sekarang berkembang terutama di lingkungan

masyarakat muslim. Hal tersebut tidak terlepas dari Hadist yang diriwayatkan

Imam Bukhari bahwa Nabi Muhammad SAW menganjurkan penggunaan

bekam sebagai pengobatan (Zabidi, 2001).

Di Indonesia, bekam dikenal dua macam yaitu bekam kering dan bekam

basah. Bekam kering adalah suatu metode pengobatan dengan cara

mengekop atau memberi tekanan negatif pada kulit area yang sakit sampai

tampak kemerahan. Bekam basah adalah metoda pengobatan dimana selain

pemberian tekanan negatif, area tempat tekanan negatif tadi ditusuk sehingga

keluar darah. Darah yang keluar saat pembekaman dianggap masyarakat

sebagai darah kotor penyebab penyakit yang harus dikeluarkan dari tubuh.

Masyarakat menggunakan bekam untuk menyembuhkan pegal linu, nyeri

sendi, rematik, dan sakit kepala. (Kasmui, 2011).

Penelitian-penelitian menunjukkan bahwa terapi bekam mengurangi

nyeri kepala (Ahmadi, 2008), brachialgia parasthetica nocturna (Ludtke et al.,

2006), nyeri punggung bawah non-spesifik (Farhadi et al., 2009), carpal tunnel

syndrome (Michalsen et al., 2009), fibromialgia (Cao et al., 2010) dan nyeri

leher non-spesifik (Lauche et al., 2012). Meskipun banyak penelitian telah

dilakukan namun sampai saat ini mekanisme penurunan nyeri terapi bekam

belum jelas. Menurut konsep dan teori pengobatan tradisional Cina, penyakit

disebabkan stagnasi energi Qi. Mereka percaya bahwa bekam bekerja dengan

cara memperlancar hambatan tersebut sehingga memperbaiki keseimbangan

aliran energi Qi. Konsep energi Qi ini tidak sesuai dengan konsep kedokteran

berbasis ilmiah (Sayed et al., 2013). Konsep teori bekam berdasarkan ilmiah



27

dihipotesakan oleh Sayed dan kawan-kawan (2013) yaitu tekanan negatif

akibat pengekopan menyebabkan peningkatan filtrasi kapiler, penumpukan

cairan dibawah kulit dan retensi. Hal tersebut menyebabkan keluarnya bahan-

bahan kimia, mediator inflamasi, bahan-bahan nosiseptif, penekanan saraf dan

kerusakan adesi jaringan yang menyebabkan penurunan nyeri. Teori tersebut

merupakan hipotesis untuk bekam kering. Penusukan kulit meningkatkan

ekspresi opioid endogen dan hal tersebut merupakan dasar teori bekam basah

(Sayed et al., 2013).

2.3 Integrin

Integrin adalah reseptor transmembran yang menghubungkan matriks

ekstrasel dengan sitoskeleton (Hynes, 2004). Pada mammalia dikenal 19

subunit α dan 8 subunit β yang tersusun secara heterodimer dan sampai saat

ini telah dikenal 25 integrin ( Ramage, 2012).

a. Struktur integrin

Integrin terdiri dari domain ekstrasel, domain transmembran dan domain

sitoplasma, lihat gambar 2.4.



28

Gambar 2.4 Struktur integrin (Baker, 2010)

Domain ekstrasel berikatan dengan komponen matriks ekstrasel.

Integrin berhubungan dengan ekstrasel melalui domain ekstrasel, sedangkan

dengan sitoskeleton melalui ekor sitoplasma. Hubungan integrin dengan intra

dan ekstrasel sangat dinamis. Ekstrasel dapat memodulasi sitoskeleton dan

sebaliknya, jadi integrin dapat berkomunikasi dua arah (Niu dan Chen, 2011).

Mayoritas ligan integrin adalah komponen protein matriks ekstrasel (tabel 2.2).

Tabel 2.3. Ligan dan distribusi integrin (Niu dan Chen, 2011)

Integrin Ligans Cellular and tissue distribution Potential implications

αvβ1

αvβ3

Ln, Fn, Opn, Vn

Fg, Vn, T, Opn, Tsp, Fn, PECM, MMP2, VEFG-A, Fibrillin-1, vWF.

Opn, Fg, Vn, Fn, Tsp

SMCs, fibroblast, osteoclast, tumor cells

Endothelial cells, SMCs, osteoclass, platelets, fibroblast, tumor cells, epithelial cells, leukocytes, chondrocyte.

Endothelial cells, SMCs, osteoclass, platelets, epithelial cells, leukocytes, chondrocyte.

Vascular disorder

Angiogenesis, restenosis, vascular disorders, osteoporosis

Angiogenesis, vascular



29

αvβ5

disorders.


αvβ6

αvβ8

α1β1

α2β1

α3β1

Fn, Fg, Vn, Tn, LAP-TGFβ, Fibrillin-1

Vn

Cn VI, Cn I, Ln, Semaphorin 7A

Cn I, Cn IV, Ln, Echovirus 1, Tenascin

Ln, VEFG-A, Tsp

Fn, VCAM-1, MadCAM-1

Epithelial cells, carcinoma cells.

Melanoma, kidney, brain, ovary, uterus, placenta

Chondrocyte, endothelial cells

Keratinocyte, platelets, chondrocyte, endothelial cells,

Keratinocyte

Promotion of cell migration, control of cell proliferation,activation of TGFbs,suppression of apoptosis, modulation of protease activity and mediating invasion of carcinoma cells.

Proper brain blood vessel development.

Induction of laminin-1 expression

Woud healing

Branching morphogenesis in mammary epithelia, tumorigenesis and metastasis

Adhesion and extravasation of lymphocyte, monocyte and progenitor cells tumor homing

Angiogenesis



30

α4β1

α5β1

α6β1

α7β1

α8β1

α9β1

α10β1

α11β1

Fn, Fibrillin-1, Tsp

Ln, Tsp, CYR61

Ln

Fn, LAP-TGFβ

Tn, VCAM-1, VEFG-A, VEFG-C, VEGF-D, and HGF

Cn

Cn,

Leukocyte, endothelial cells



Differentiated cells

Smooth muscle cells

Keratinocyte, endothelial cells

Chondrocyte

Mesenchymal non-muscle cells

Angiogenesis

Unclear

Fibrotic response

Lymphangiogenesis

Unclear

Embryonic development


.



31

α6β4

α11b3

αBβ7

αXβ2

αLβ2

αMβ2

αDβ2

α4β7

Ln

Fg, Fn, vWF

E-cadherin

ICAM-1, Fg, iC3b, factor X, heparin

ICAMs 1-5

ICAM-2, Fg, Fn, iC3b, factor x, heparin

VCAM-1, Vn, Plasmonogen

MAdCAM-1

Endothelial cells

Platelets

Leukocyte

Leukocyte

Leukocyte

Leukocyte

Leukocyte

Leukocyte

Keratinocyte migration, carcinoma invasion, keratinocyte survival

Stable clot formation and hemostasis

Leukocyte adjesion deficiencies (LAD)

Multiple sclerosis and psoriaris, LAD

LAD

LAD

Multiple sclerosis and psoriasis

Fg: fibrinogen; Fn: fibronectin; Ln: laminin; Opn: osteopontin; Tn: tenascin; Tsp: thrombospondin; Vn: vibronectin; Cn: collagen; vWF: von Willebrand.

Di kulit, beberapa reseptor integrin diekspresikan oleh keratinosit

epidermis yaitu α2β1, α3β1 dan α6β4. Kerationosit basal melekat membrana



32

basalis melalui integrin. Pada diferensiasi awal, keratinosit mengekspresikan

integrin dan migrasi ke lapisan supra basal (Brakebusch et al., 2000).

b. Fungsi integrin

Integrin berfungsi sebagai mekanoreseptor yang mentransmisikan gaya

antara matriks ekstrasel dan sitoskeleton untuk mempertahankan integritas

struktur jaringan (Baker dan Zaman, 2010). Gaya eksternal yang diaplikasikan

pada sel, contohnya regangan dinding arteri akibat tekanan darah, atau dari

dalam sel, misalnya aktomiosin. Regangan pada sel memicu aktifasi jalur signal

yang meliputi MAP kinase, Rho GTPase, peningkatan kalsium sitoplasma, dan

reactive oxygen. Kejadian tersebut menimbulkan perubahan ekspresi gen

(Schwartz, 2010).

Setelah aktifasi dan berikatan dengan ligan, integrin berhubungan

dengan aktin sitoskeleton dan membentuk fokal adesi yang terdiri dari vinculin,

talin, dan α- actinin dan molekul signal yang meliputi FAK (focal adhesion

kinase), Src, dan paxillin. Fokal adesi berfungsi sebagai struktur penghubung

yang menyebabkan adesi yang kuat dan elemen transduksi antara sel dan

ekstrasel. Fungsi FAK adalah sebagai integrator integrin-mediated signaling

untuk mengatur migrasi sel, bertahan hidup, kemajuan siklus sel dan

diferensiasi (Dumbauld et al., 2010).

2.4 Heat shock Protein (HSP)

Organisme, mulai bakteri sampai manusia, mengekspresikan sekeluarga

protein sebagai respon terhadap lingkungan. Protein tersebut pertama kali



33

diidentifikasi pada sel – sel di Drosophilia melanogaster yang muncul akibat

paparan temperatur sehingga disebut heat shock protein (hsp). Akhir-akhir ini

diketahui bahwa hsp dapat ditimbulkan oleh berbagai rangsangan lain

misalnya paparan radiasi ultraviolet, logam berat, asam amino, bakteri, parasit,

inflamasi, keganasan maupun autoimun dan stres fisiologis yaitu faktor

pertumbuhan, diferensiasi sel dan stimulasi hormonal. Paparan tersebut

menyebabkan peningkatan hsp intrasel yang dikenal sebagai stress response.

Heat shock protein intrasel mengaktifkan trimerisasi dan translokasi inti heat

shock factor-1 (HSF-1) sitoplasma untuk berikatan dengan heat shock

elements (HSE) dan terjadi transkripsi gen hsp. Berikatan dengan unfolded,

misfolded, mutated peptide atau protein dan mentransportasikan ke retikulum

endoplasmik, hsp mencegah agregasi maupun kematian sel (Asea, 2007).

Heat shock protein dikelompokkan menurut berat molekulnya. Pada

mamalia, protein chaperon yang diinduksi stres meliputi HSP kecil (HSP 27),

HSP 40, HSP 60, HSP 70, HSP 90 dan HSP 110 (Calderwood et al., 2007).

Ada dua mekanisme keluarnya HSP ke sirkulasi yaitu secara pasif dan secara

aktif (Asea, 2007). Keluarnya HSP secara pasif terjadi bila sel mengalami

infeksi, trauma atau nekrosis. Sedangkan mekanisme aktif terjadi akibat respon

sel terhadap stres psikologis atau stres fisik termasuk paparan sinar radiasi

atau respon terhadap mediator inflamasi (misal TNF, IL-1, IL-10, IL-12).

Pengeluaran secara aktif melalui perantara stimulasi stres respon yang

mempengaruhi HSF pada sitosol sehingga dapat translokasi ke inti sel yang

berikatan dengan HSE ( heat shock elemen).



34

Gambar 2.5 Mekanisme pengeluaran HSP (Asea, 2007).

Ekstra sel HSP sel adalah respon bahaya yang dapat mengaktifkan

respon inflamasi dan respon imun innate dan adaptif dan memicu keluarnya

sitokin. Ekstrasel HSP mengaktifkan monosit, sel dendrit, neutrofil, makrofag

dan sel mast (William, J.H.H dan Lanvin., 2007). Heat shock protein 60 dan

HSP 70 sebagai ligand beberapa reseptor antara lain reseptor toll-like. Ikatan

HSP terhadap reseptor TLR mengaktifkan NFkB yaitu suatu faktor transkripsi

gen pro inflamasi (Lancerter dan Febbraio, 2007).

Ekspresi HSP 70 yang berlebihan melindungi sel, jaringan dan organ

dari rangsangan yang berbahaya seperti temperatur yang mematikan. Telah

dilaporkan bahwa tidak ada penambahan sintesa HSP 70 jika sel dirangsang

ulang dengan rangsangan yang sama maupun berbeda. Salah satu

kemungkinan adalah ekspresi HSP 70 yang berlebihan menghambat ekspresi

dan transkripsi gen. Transkripsi gen HSP 70 diawali oleh faktor transkripsional

yang disebut heat schok factor (HSF). Diantara HSF, HSF1 dikenal mempunyai



35

ikatan dengan daerah promoter gen HSP 70 dan bertanggung jawab ekspresi

HSP 70. Seperti faktor transkripsi lain, HSF1 perlu diaktifkan sebelum

merangsang gen mengekspresikan HSP 70. Aktifasi HSF1 meliputi suatu

proses fosforilasi, translokasi dari sitosol ke inti, membentuk trimer, berikatan

dengan heat shock element (HSE) dan merangsang gen mengekspresi HSP

70. Ekspresi HSP 70 yang berlebihan menghambat aktifasi HSF1. Fosforilasi

dan defosforilasi sangat penting untuk homeostasis sel. Fosforilasi protein

dipengaruhi oleh dua protein kinase yaitu cAMP-dependent protein kinase A

(PKA) dan phosphilipid-dependent protein kinase C (PKC). Enzim yang

mengkatalisa defosforilasi adalah protein phosphatase (PP). Phosphilipid-

dependent protein kinase C dan Ca2+ intrasel berperan dalam mengatur

fosforilasi dan aktifasi HSF (Ding et al., 1997; Ding et al. 1988 ).

Pada fibroblast-like synoviocytes (FLSs), HSP 70 ekstraseluler

menghambat TNFα dimana TNF α tersebut menyebabkan produksi IL-6, IL-8

dan MCP-1, meskipun demikian HSP 70 ekstrasel tidak dapat langsung

menghambat IL-6, IL-8 dan MCP-1. Pada monosit dan makrofag, HSP 70

ekstrasel memicu produksi sitokin proinflamasi seperti TNFα, IL-1 dan IL-6.

Tampak bahwa perbedaan tersebut disebabkan perbedaan tipe sel yang

digunakan pada percobaan. Pada FLSs, HSP 70 menghambat TNFα dimana

TNF α menyebabkan fosforilasi ketiga MAPKs yaitu p38, ERK1/2 dan JNK,

meskipun demikian HSP 70 sendiri tidak menghambat MAPKs. Heat shock

protein 70 ektrasel menghambat TNFα yang menyebabkan translokasi NFkB

ke nukleus tetapi HSP 70 sendiri tidak mempengaruhi translokasi NFkB ke



36

nukleus. Heat shock protein 70 ekstrasel menghambat degradasi IkBα karena

tidak ada translokasi NFkB yang diproduksi TNFα. (Luo et al., 2008).

Stres panas dan stres inflamasi meningkatkan hsp 70 intrasel maupun

ekstrasel (Luo, 2008). Penelitian menunjukkan bahwa ekspresi intrasel hsp 70

dan pengeluaran hsp 70 ke ekstrasel mencapai puncaknya 12-24 jam pasca

paparan panas 420 C. HSP 70 terdiri dari Hsc 70 sitosolik, stress-induce

cytosolic HSP 70 (atau HSP 72), endoplasmic reticulum (ER) Bip (atau Grp 78)

dan mitochondrial (mt-HSP 70) (Tsan and Gao ,2004). Heat shock protein 70

terbentuk dari dua komponen utama yaitu NH2- terminal yang mengandung

ATPase dan berikatan dengan ADP dan ATP dan menghidrolisa ATP ,

sedangkan COOH terminal dibutuhkan untuk berikatan dengan polipeptida

(Tsan dan Gao, 2004).

2.5 Toll Like Receptor (TLR)

Toll-like receptor pertama kali diidentifikasi pada lalat buah Drosophilia

melanogaster. Protein tersebut disebut Drosophilia atau dToll yang mempunyai

peranan penting pada embriogenesis. Pada tahun 1990an dilaporkan bahwa

dToll mempunyai tipe yang sama dengan interleukin-1 receptor (IL-1RI) yaitu

reseptor penting pada imunitas innate. Toll-like receptor adalah protein

transmembran yang mendeteksi pathogen-associated molecular patterns

(PAMPs). Secara filogenetik, TLR sekeluarga dengan pattern-recognition

receptors (PRRs). Toll-like receptor mempunyai peran penting pada respon

imun innate dan adaptive (Guo dan Schluesener, 2007) dengan cara mengenali



37

lemak, karbohidrat, asam nukleat dan protein mikrobia (Kang dan Lee, 2011).

Keluarga TLR sampai saat ini telah diketahui sebanyak 13 anggota yang

masing-masing mendeteksi PAMPs yang berbeda seperti virus, bakteri,

protozoa dan jamur. Komponen mikrobial tersebut meliputi lipopolisakraida

bakteri (LPS; TLR4 ligand), lipoprotein (TLR2 ligand), flagellin (TLR5 ligand),

bacterial CpG DNA (TLR9 ligand), viral single-stranded RNA (TLR7 ligand) dan

viral double-stranded RNA (TLR3 ligand). Toll-like receptor diekspresikan oleh

sel-sel imun seperti makrofag, sel dendrit, sel B dan neutrofil, juga sel-sel non

imun seperti fibroblas, epitil dan keratinosit (Kawai dan Akira, 2007).

Toll-like receptor mempunyai domain ekstrasel leucine-rich repeat

(LRR) dan domain sitoplasma carboxy-terminal Toll-interleukin 1 receptor (TIR)

atau Toll/IL-1R. Domain TIR penting untuk aktifasi jalur signal yaitu aktifasi

nuclear factor kappa beta (NFkB) (Sandor dan Buc, 2005; Greene dan

McElvaney, 2005). Domain LRR berfungsi sebagai pengenal dan

mendiskriminasi ligand dan merespon dengan cara mengaktifkan jalur signal

intrasel (Green, 2005). Pada tabel 2.4 merupakan keluarga TLR bersama

ligand.



38

Tabel 2.4 TLR dan ligan (Green dan McElvaney, et al.)

Reseptor Ligan

TLR1 Triacyl lipopeptida

TLR2 Lipoprotein, peptidoglikan, lipotelchoic acid, glikolipid, zymosan

TLR 3 Double stranded DNA

TLR4 Lipopolisakarida, taxol, HSP 70, HSP 60

TLR5 Regelin

TLR 6 Diasil lipoprotein, zymosan

TLR7 Single stranded RNA

TLR8 Single stranded RNA

TLR9 CpG containing DNA

TLR10 Tidak diketahui

TLR11 Tidak diketahui

Aktivasi jalur signal TLR dimulai dari domain sitoplasma TIR. Domain

TIR yang teraktivasi merekrut protein adaptor myeloid differentiation primary

respon gen 88 (MyD88). Setelah terekrut, MyD88 berinteraksi dengan IL-1R

associated kinases (IRAKs). Interleukin-1R associated kinases mengaktifkan

tumour necrosis factor receptor associated factor 6 (TRAF6). Kompleks IRAKs/

TRAF-6 berdisosiasi dari reseptor dan berasosiasi dengan transforming growth

factor β-activated kinase-1 (TAK-1) dan TAK-1 binding protein TAB-1 dan TAB-

2. Kemudian, TRAF-6, TAK-1, TAB-1 dan TAB-2 membentuk kompleks yang



39

lebih besar dengan E2 ligase Ubc13 dan Uev1A yang mengkatalisa sintesis

lysine 63-linked polyubiquitin chain pada TRF-6. Transforming growth factor β-

activated kinase-1 yang teraktivasi memfosforilasi dan mengaktifkan inhibitor

kappa beta kinase (IKK) yang terdiri dari IKKα dan IKKβ. Protein IkB normalnya

membentuk suatu kompleks dengan NFkB pada sitosol. Fosforilasi protein IkB

oleh IKK mendegradasi kompleks NFkB-IkB sehingga NFkB menjadi aktif dan

translokasi ke inti sel (Greene dan McElvaney, 2005). Translokasi NFkB ke inti

sel mengaktifkan gen inflamasi yang meliputi tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-

1, dan IL-12 (Cole et al., 2013).

2.6 Nuclear Factor kappa B (NFkB)

Nuclear Factor kappa B pertama kali ditemukan oleh Send dan

Baltimore pada tahun 1986 sebagai protein regulator ekspresi gen rantai

ringan kappa sel limfosit B (Celec, 2004; Epstein, 1997). Nuclear Factor kappa

adalah faktor transkripsi yang mempunyai peran sangat penting dalam

kehidupan sel sehingga memungkinkan sel-sel beradaptasi dan merespon

perubahan lingkungan (Oeckinghaus dan Ghosh, 2009). Terdapat lima

keluarga NFkB yang diidentifikasi pada mamalia yaitu NFkB1 (p50/p105), NFkB

2 (p52/ p100), RelA (p65), RelB, dan c-Rel. Semua keluarga NFkB

mengandung Rel homolog domain (RHD) yang memediasi dimerisasi, ikatan

DNA dan lokalisasi inti NFkB. Rel A, Rel B dan cRel mengandung C-terminal

transactivation domain (TAD) yang dibutuhkan untuk aktifasi transkripsi gen

target, sedangkan p105 dan p100 tidak mempunyai TAD sehingga tidak dapat

memulai transkripsi ekspresi gen. Secara proteolitik bentuk p105 dan p100



40

disebut p50 (NFkB1) dan p52 (NFkB2). Prototipe NFkB dimer terdiri dari RelA

dan p50 diekspresikan pa sel apa saja namun subunit seperti RelB, cRel dan

p52 terutama diekspresikan oleh sel hemapoitik dan limfoid (Wasal, 2011).

Ekspresi NFkB dirangsang dari luar melalui respon imun dan respon

stres dan berdampak pada proses apoptosis, proliferasi, diferensiasi dan

perkembangan. Bakteri dan virus, melalui pengenalan produk mikrobial oleh

reseptor seperti TLR, sitokin inflamasi dapat memicu aktivasi NFkB. Aktivasi

NFkB juga dapat dipicu oleh radiasi sinar ultraviolet, iskemia, hiperosmotik dan

stres oksidatif. Gen target yang dikontrol oleh NFkB adalah komponen sentral

respon imun antara lain subunit reseptor imun atau molekul MHC. Proses

inflamasi dikontrol oleh transkripsi NFkB-dependent dari sitokin, kemokin,

molekul adesi, faktor komplemen dan protein fase akut. Gen target NFkB dapat

mengatur apoptosis, proliferasi dan kehidupan sel (Oeckinghaus dan Ghosh,

2009). Nuclear factor kappa B (NFkB) adalah protein faktor transkripsi yang

dibutuhkan untuk transkripsi molekul-molekul pro-inflamasi seperti intercellular

adhesion molecule-I (ICAM-1), enzim-enzim seperti inducible nitric oxide

synthase (iNOS) dan cycloxygenase-2 (COX-2), sitokin-sitokin seperti

interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) dan tumour necrosis factor-α (TNF-α),

dan kemokin seperti monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukin-8

(Christman et al., 2000). Nuclear factor kappa B dalam bentuk aktif berupa

heterodimer yang terdiri dari dua protein yang banyak dikenal yaitu subunit p65

atau disebut relA dan subunit p50. Subunit lain meliputi rel, relB, v-rel dan p52

(Lawrence, 2009).



41

Pada sel yang tidak terstimulasi, NFkB ditemukan di sitoplasma dalam

keadaan tidak aktif dan terikat dengan inhibitor kappa B ( IkB) α dan IkBβ.

Ikatan tersebut mencegah NFkB masuk inti sel. Bila sel terstimulasi, kinase

spesifik memfosforilasi IkB menyebabkan ikatan NFkB-IkB mengalami

degradasi. Kinase spesifik tersebut adalah inhibitor kappa B kinase (IKK).

Degradasi ikatan NFkB-IkB menyebabkan NFkB menjadi aktif dan masuk ke

inti sel berikatan dengan promoter gen target (Epstein, 1997, Celec, 2004).

Stimulus luar yang menyebabkan aktifasi NFkB dan protein regulator yang

diaktifasi NFkB dapat dilihat pada tabel 2.4 (Celec, 2004)

Terdapat dua jalur aktifasi NFkB yaitu jalur canonical yang dipicu oleh

produk microbial dan sitokin pro-inflamasi seperti TNFα dan IL-1 dan

mengaktifasi Rel A, sedangkan jalur lain adalah jalur alternatif diaktifasi oleh

lymphotoxin β (Lawrence, 2009). Aktifasi NFkB dipicu oleh stres, rokok, virus,

bakteri, inflamasi, sitokin, radikal bebas, karsinogen, promoter tumor, dan

endotoksin.

2.7 Beta-endorfin

Analgesik opioid adalah obat yang paling efektif dan sering digunakan

untuk mengurangi nyeri sedang sampai berat. Istilah analgesik berasal dari

kata Yunani ‘an’ yang berarti ‘tidak’ dan ‘algesis’ yang berarti nyeri. Jadi

analgesik adalah obat yang digunakan untuk mengurangi nyeri tanpa

mempengaruhi sensasi lain. Opioid adalah istilah yang digunakan untuk

sesuatu yang berikatan dengan reseptor opioid. Opioid terdiri dari agonis dan



42

antagonis reseptor opioid eksogen dan peptida opioid endogen. Istilah opioid

awalnya berasal dari obat-obat derivat opium tetapi sekarang meliputi produk

opium alami (misal morfin), derivat semisintetik (misal hidromorfon) dan sintetik

(misal metadon). Istilah narkotik awalnya dihubungkan dengan opioid (Inturrisi,

2010).

Klasifikasi opioid

Opioid yang diproduksi tubuh terdiri dari endorfin, enkefalin, dan dinorfin.

Masing-masing mempunyai prekursor yaitu prepro-opiomelanokortin (POMC),

preproenkefalin , dan predinorfin yang mengkode endorfin, enkefalin dan

dinorfin. Yang paling utama dikode oleh POMC adalah β-endorfin. Selain β-

endorfin, POMC juga mengkode adrenocorticotropin hormone (ACTH), α-

melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) dan β-lipotropic pituitary hormone

(Koneru et al., 2009).

Endorfin diproduksi glandula pituitary dan hipotalamus (Koneru et al.,

2009), dan kulit (Slominski et al., 2000). Pemicu ekspresi endorfin adalah

latihan berat, nyeri dan orgasmus. Terdapat empat macam endorfin yaitu alpha

(α), beta (β), gamma (γ) dan sigma (σ). Beta-endorfin mempunyai ikatan yang

paling kuat dengan reseptor opioid mu (μ) (Koneru et al., 2009). Sitokin

inflamasi IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, dan INF-γ merangsang ekspresi gen POMC

menghasilkan peptida POMC (Slominski et al., 2000).

2.8 Reseptor Opioid Mu



43

Reseptor opioid mu adalah glikoprotein yang ditemukan di membran sel

sistem saraf pusat maupun perifer. Reseptor opioid terdiri dari tipe mu (μ),

kappa (κ) dan delta (δ). Morfin atau sejenis morfin paling kuat berikatan dengan

reseptor μ. Reseptor tersebut banyak terdapat pada periaqueductal grey matter

dan substantia gelatinosa medula spinalis. Reseptor opioid μ dibagi menjadi

reseptor μ1 dan μ2. Aktifasi reseptor μ1 menyebabkan analgesia, sedangkan

reseptor μ2 dapat terjadi euphoria, depresi nafas, nausea, muntah, motilitas

gastrintestinal menurun, retensio urin, toleransi, ketergantungan, pengeluaran

histamin, miosis dan anoreksia (Fox et al, 2011).

Reseptor opioid mu berada di membran plasma sel saraf maupun bukan

saraf, berlokasi di pre, pasca dan ekstra sinap. Pada sistem saraf pusat

reseptor μ, δ dan κ mempunyai distribusi yang berbeda di otak. Reseptor opioid

mu dijumpai di neuraksis dengan densitas tinggi di putamen, nukleus kaudatus,

nukleus akumben dan talamus. Densitas yang sedang dijumpai di

periaqueductal grey, locus coerulus, substansia nigra, daerah tegmental

ventral, nukleus raphe dan nukleus traktus solitaria. Pada medula spinalis

reseptor opioid mu paling dominan berada di lamina I dan II. Pada sistem saraf

perifer reseptor opioid mu paling dominan di badan sel ganglia akar dorsal,

terminal perifer saraf aferen primer (Pol dan Puig, 2004).

Pada sistem saraf perifer, opioid disintesa di dorsal root ganglion (DRG)

dan ditransportasikan ke arah sentral dan perifer saraf terminal perifer.

Reseptor opioid termasuk keluarga G-protein coupled receptor (GPCR) dengan

7 trans-membran domain. Endorfin dan pemberian lokal opioid akan mengikat

dan mengaktifkan reseptor opioid di perifer. Setelah teraktifasi, reseptor



44

berikatan dengan protein G (Gi/o) dan menghambat produksi cyclic AMP dan

atau secara langsung berinteraksi dengan K+ , Ca2+, dan kanal ion lain di

membran. Analgesia merupakan hasil dari penurunan pengeluaran

neuropeptida eksitasi pro-inflamasi (substansi P, calcitonin gene related

peptide) pada saraf terminal sentral maupun perifer (Kapitzke et al.. 2005;

Sehgal et al., 2011). Reseptor opioid ditemukan di lapisan superfisial kornu

dorsal medulla spinalis terutama pada substansia gelatinosa pada tikus dan

manusia (Kumamoto et al., 2011).

Pada manusia maupun hewan coba, data klinik menunjukkan bahwa

reseptor opioid perifer berpengaruh pada analgesia, terutama pada inflamasi

dimana reseptor opioid meningkat. Sel-sel imun diketahui mengandung

beberapa peptide opioid seperti β endorfin (EDN), met-enkefalin (ENK), dan

dinorfin (DYN), meskipun peptide opioid yang paling dominan pada sel imun

adalah END. Sel-sel imun yang mengandung opioid bermigrasi ke jaringan

yang mengalami inflamasi melalui proses yang kompleks. Pada jaringan

tersebut, peptide opiod dikeluarkan oleh sel-sel imun karena rangsangan

corticotrophin releasing hormone (CRH), noradrenalin dan interleukin 1β

(Kapitzke et al, 2005). Opioid menghambat produksi L-glutamat di terminal

sentral aferen primer pada kornu dorsal medula spinalis dan juga menghambat

timbulnya potensial aksi pada terminal perifer aferen primer, keduanya

dimediasi oleh reseptor opioid yang disintesa di dorsal root ganglion (

Kumamoto et al., 2011). Pemberian opioid intratekal menyebabkan efek

analgesia yang kuat pada tikus dan manusia. Efek analgesi tersebut dimediasi

oleh ketiga reseptor, aktifasi reseptor, menghambat kanal volted-gated Ca2+,



45

mengaktifkan kanal ion kalium atau menghambat adelil siklase melalui aktifasi

protein G (Kumamoto et al., 2011).

Reseptor opioid ditemukan di pre dan pasca sinaps transmisi nyeri

asenden di kornu dorsal medula spinalis, batang otak, talamus, dan korteks.

Reseptor opioid juga ditemukan di periaquductal grey, nucleus raphe magnus,

dan rostral ventral medulla. Reseptor opioid berikatan dengan peptide opioid

endogen enkefalin, endorfin dan dinorfin (Holtsman dan Fishman, 2005). Efek

samping reseptor opioid adalah konstipasi, mual, muntah, sedasi gatal, depresi

nafas, disfungsi kognitif, ngantuk, dan mioklonus.

Pada tingkat sel, aktifasi reseptor opioid (mu, delta dan kappa) oleh

opioid menghambat kanal kalsium dan membuka kanal kalium. Hambatan

kanal kalsium menyebabkan pengurangan pengeluaran neurotransmiter,

sedangkan terbukanya kanal kalium menyebabkan hiperpolarisasi pasca

sinaps. Efek tersebut menyebabkan transmisi nyeri menurun (Inturrisi dan

Lipman, 2010). Ketiga reseptor opioid diekspresikan di susunan saraf pusat,

sedangkan reseptor opioid mu diekspresikan juga di jaringan perifer setelah

trauma atau inflamasi. Selain itu reseptor opioid mu diekspresikan di kornu

dorsal medula spinalis, talamus, sistem limbik, dan korteks somatosensori.

Distribusi tersebut sebagai dasar anatomi modulasi transmisi asenden reseptor

opioid mu. Reseptor opioid mu juga terdapat di midbrain periaqueductal grey,

nucleus raphe magnus dan rostral ventral medulla. Opioid menghambat saraf

GABAergic dan menghilangkan hambatan pain inhibitory neuron (PIN) yang

berasal dari rostral ventral medulla ke kornu dorsal medula spinalis (Inturrisi

dan Lipman, 2010).



46

2.9 Glutamat

Glutamat adalah neurotransmiter eksitator utama pada susunan saraf

pusat dan akhir-akhir ini diketahui berperan penting pada transmisi nosiseptif

susunan saraf perifer (Jin et al.. 2012).

a. Biosintesa dan degradasi

Pada pembentukan glutamat terdapat interaksi metabolik antara sel

saraf dan astrosit. Glutamat berasal dari dua sumber yaitu glutamin dan α-

ketoglutarat (gambar 2.8). Glukose masuk ke susunan saraf pusat melalui kaki

astrosit yang menempel pada kapiler. Di astrosit glukose dimetabolisme

menjadi laktat yang dikeluarkan ke ekstrasel dan diambil oleh sel saraf. Di sel

saraf laktat dirubah menjadi piruvat dan didekarboksilasi menjadi asetil CoA

atau dikarboksilasi menjadi malate yang masuk ke siklus TCA (tricarboxylic

acid). Glutamat kemudian dibentuk di sel saraf dari α-ketoglutarat atau

glutamin yang berasal dari astrosit. Pembentukan glutamat melalui siklus Kreb

oleh aktifitas glutamat dehidrogenase atau oleh transaminasi α-ketoglutarat.

(Broman et al., 2000). Neurotransmiter glutamat disintesa di terminal saraf dan

disimpan di vesikel sinap. Glutamat yang dikeluarkan dikembalikan ke terminal

presinap oleh mekanisme re-uptake spesifik atau dibersihkan dari daerah oleh

transporter membran yang high-affinity ke astrosit. Siklus glutamat-glutamin

antara sel saraf dan astrosit bukan satu-satunya jalur daur ulang pembentukan



47

glutamat. Di astrosit, tidak semua glutamat digunakan untuk mensintesa

glutamin dan beberapa sel saraf tidak mempunyai glutaminase. Saraf

glutamatergik dapat mengeluarkan glutamat tanpa ada glutamin karena sel

tersebut dapat memproduksi α-ketoglutarat (Benarroch, 2006).

Gambar 2.6 Interaksi metabolik antara sel saraf dan astrosit (Broman, 2000)

b. Pengeluaran glutamat

Glutamat ditransportasikan dan disimpan dalam vesikel melalui vesicular

glutamate transporter-1 (GT-1). Transporter tersebut terikat dengan ATP-

dependent poton pump. Transport vesikuler glutamat tergantung pada voltage-

gradient (Benarroch, 2006). Glutamat dikeluarkan dari vesikel terminal

presinap tergantung mekanisme Ca2+ yaitu kanal Ca2+ voltage-dependent

(Meldrum, 2000). Pengeluaran glutamat dikontrol oleh efek inhibisi kelompok

presinap II matebotropik reseptor glutamat (mGluRs). Glutamat secara cepat



48

dibersihkan dari celah sinap oleh excitatory amino acid transporter (EAAT),

terutama EAAT-1 dan EAAT-2 pada astrosit dan EAAT-3 pada sel saraf

(Benarroch, 2006)

Reseptor glutamat adalah reseptor sinap yang berada di rmembran sel

saraf. Reseptor glutamat berperan sebagai mediator glutamat dan eksitasi

pasca sinap sel saraf dan penting untuk komunikasi saraf, memori,

pembelajaran dan regulasi. Reseptor glutamat (GluR) diklasifikasikan menjadi

ionotropik GluR yaitu NMDA, AMPA dan kainat; dan metabotropik GluR yaitu

kelompok I, II dan III (Jin et al, 2012). Subunit reseptor NMDA yang paling

relevan untuk nosiseptif adalah NR2B (Taniguchi et al., 1997). Guo dan

kawan-kawan (2002) melaporkan bahwa terjadi peningkatan subunit NR2B

yang lama pada medula spinalis tanduk dorsal tikus yang disebabkan inflamasi.

Reseptor ionotropik bertindak sebagai gerbang kanal ion glutamat

sedangkan reseptor metabotropik yang berikatan dengan G-protein coupled

mengaktifkan jalur cAMP (cyclic adenosine monophosphate), inositol

triphosphate (IP3) atau diacylglycerol (DAG) (Mason, 2004). Sinyal melalui

sinaps dikontrol oleh kanal ion ligand-gated. Molekul neurotransmiter

dikeluarkan dari pre sinap membrane saraf ke celah sinap menuju reseptornya

pada membran saraf pasca sinap. Setelah berikatan dengan molekul

neurotransmiter, kanal tersebut teraktifasi yang memungkinkan ion memasuki

membran. Lama kanal ini tetap terbuka dikontrol oleh suatu proses yang

disebut desensitisasi (Biggin, 2002).



bab 2 tinjauan pustaka -...

Documents