b abdennebi y, service hématologie clinique hôpital aziza othmana
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EVALUATION DES RESULTATS THERAPEUTIQUES DES LAL DE L’ENFANT TRAITES SELON LE
PROTOCOLE EORTC58951 MODIFIE SELON LA CLAIRANCE BLASTIQUE
B Abdennebi Y,
Service Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana
Rationnel de la modification du protocole EORTC58951 selon la clairance blastique
SSR selon la méthode de Kaplan-Meier
Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003: Stratification des patients:- Facteurs préthérapeutiques: GB, SNC, gonadique,immunoph, anomalies cytogénétiques.- L’étude de la corticosensibilité FS J8 et obtention d’une RC à J35, sans la réalisation d’une MRDRM1: 41, 3% RM2: 36,2% VHR: 22,5%
SG selon la méthode de Kaplan-Meier
mois
7260483624120
Su
rvie
cu
mu
lée
sa
ns é
ve
ne
me
nt
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
43 %45,94 %
mois
7260483624120
incid
en
ce
cu
mu
lée
de
su
rvie
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
55,4%
64,4%
SSR en fonction des groupes de risque selon la méthode de Kaplan-Meier
Evaluation préliminaire du protocole EORTC58951: 58 enfants entre Jan 2001 et Dec 2003
mois
7260483624120
su
rvie
cu
mu
lée
sa
ns r
ech
ute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
EORTC
VHR (n=10)
rechute (n=3)
RM2 (n=18)
rechute (n=8)
RM1 (n=24)
rechute (n=13)
62,5%
53%
37%43%
P: 0,1
Que faire pour améliorer nos résultats ? 2004: • Age ≥ 10 ans et ou GB ≥50 Giga/l : induction
RM2-VHR • Etude de la clairance blastique précoce:
Myélogramme J7
Myélogramme J19• MRD par CMF J35 ( 2 couleurs )
2006 : • MRD par CMF J35 ( 3 couleurs ) • Dosage de la MTXémie• Centralisation de la chimiothérapie• Amélioration des conditions d’hospitalisation des
malades
EORTC 58951 : Induction Ia
PDN or po or iv 60mg/m2
DXM po or iv 6mg/m2
VCR iv 1.5mg/m2
DNR iv 40mg/m2
L-ASP iv 1h 10000U/m2
or imCPM iv 1h 1000mg/m2
HD-MTX iv 24h 5000mg/m2
MTX it*triple it** (related to age)
28
9 15 22 29
15 22 29
15 22 2912 19 25 32 35
PS J 7
15 22 29 358 FS
1
** **
R1
PS J 19
MRD CMF
9
LAL B CD10
•Âge < 10 ans
•GB < 50 000/mm3
•Absence d’atteinte gonadique ou
testiculaire
•Absence d’anomalies cytogénétiques de
mauvais pronostic
•Myélogramme J7 < 25% blastes
FS < 1000 blastes /mm3
RC à J 35 et une MRD < 10-2 à la fin de
l’induction
Groupe à risque moyen1: (RM1)
Groupe à risque moyen2:(RM2)
•LAL T•LAL-B CD10+ non RM1:
- Âge ≥ 10 ans
- GB ≥ 50 000/mm3
• RM1 avec atteinte gonadique et ou du SNC
• Absence d’anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic
• FS < 1000 blastes /mm3
- Myélogramme J7 ≥ 25% blastes et
Myélogramme J19 < 25% blastes •RC à J35 et une MRD < 10-2 à la fin de
l’induction
t(9,22) ou transcrit BCR/ABL t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie
11q23 hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7 L A indifférenciée FS J8 > 1000 blastes /mm3
Myélogramme J19 ≥ 25% blastes Absence de RC ou persistance d’un taux
élevé de MRD à la fin de l’induction
Groupe à très haut risque: (VHR)
Indication de greffe en RC1
t(9,22) ou transcrit BCR/ABL
t(4,11) ou gène MLL/AF4 ou anomalie 11q23
hypodiploidie< 34 ch ou index ADN< 0.7
L A indifférenciée
Les LAL-T corticorésistantes
Les LAL-B GB≥ 100 Giga/l et corticorésistantes
Les LAL-pro B et corticorésistantes
Absence de RC ou persistance d’une MRD≥ 10-2 à
J35
Notre étude
149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole
EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010
SPSS
Caractéristiques clinico biologiques
Clairance blastique
Groupe de risque
Courbes de survies
Analyse de la survie sans rechute
Notre étude
149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole
EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010
SPSS
Caractéristiques clinico biologiques
Clairance blastique
Groupe de risque
Courbes de survies
Analyse de la survie sans rechute
Caractéristiques clinico-biologiques
Sex ratio 1.48 ( M : 89/ F : 60)
Age médian Age < 10 ans Age ≥ 10 ans
6 ans ( 18 mois – 17 ans)64,4% (n=96) 35,6% (n=53)
149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010
GB médian GB < 50 Giga/l GB ≥ 50 Giga/l
12 Giga/l (0,5 Giga/l – 906 Giga/l)72,5% (n=108) 27,5% (n=41)
SNC + 8,7% (n=13)
Caractéristiques clinico-biologiques
149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010
LAL-B BI : 4,6% (n=5) BII: 10,1% (n=11) BIII : 85,1% (n=92)
LAL-T
LA indifférenciée
LA biphénotypique
Immunophénotypage non contributif
72,4% (n=108)
19,5% (n=29) 2% (n=3)
3,4% (n=5)
2,7% (n=4)
Caractéristiques clinico-biologiques
149 LAL du novo entre Jan 2006 – Dec 2010
Absence de pousse cellulaire
Caryotype normal
t(12,21)
Hyperdiploïdie
t(9;22)
Anomalies 11q23
Hypodiploïdie
t(1;19)
Autres
26,2% (n=39)
38,3% (n=57)
1,3% (n= 2)
12,7% (n=19)
6% (n=9)
2% (n=3)
1,3% (n=2)
0,6% (n=1)
11,3% (n=17)
Notre étude
149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole
EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010
SPSS
Caractéristiques clinico biologiques
Clairance blastique
Groupe de risque
Courbes de survies
Analyse de la survie sans rechute
Clairance blastique et RC
N = 149
FS j8 > 1000/ mm 3
27 (18,1%)
myélogrammeJ7> 25% blastes
106 (71,1%)
Myélogramme J7<25%blastes: 39
(28,%) - Induction RM2-VHR: 34 LAL-T : 6 Biphéno : 1 SNC+ : 2 LAL-B, âge ≥ 10 ans : 8 LAL-B, GB≥ 50 Giga/l : 2 LAL-B âge< 10 ans GB < 50 G/l : 15
-Induction RM1: 5
myélogrammeJ19> 25% blastes
14 ( 9,4%)
RC EchecDCD à l’induction
126 ( 84,6%)
6 ( 4 %)
17 ( 11,4%)
MRD : n : 116< 10-4
10-4 - 10-3
10-3 - 10-2
> 10-2
26 ( 22,4%)50
(43,1%)
31 ( 26,7%)
9 (7,8%)
LAL-B NCI RS (n: 60) - Moelle J7 M3: n: 40 (67%), - Moelle j7 non M3: n:20 (33%), IA RM1: 5
FS J 8 corticosensible (n:8), dont 5 NCI RS
Notre étude
149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole
EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010
SPSS
Caractéristiques clinico biologiques
Clairance blastique
Groupe de risque
Courbes de survies
Analyse de la survie sans rechute
Stratification en groupe de traitement RM1 : (3,3%)
RM2 : (53,7%)
VHR : (43%) Indication de greffe en RC1:
45/64 (70,3%) GMO RC1: 15
Notre étude
149 enfants atteints de LAL traités selon le protocole
EORTC58951 modifié: Jan 2006- Déc 2010
SPSS
Caractéristiques clinico biologiques
Clairance blastique
Groupe de risque
Courbes de survies
Analyse de la survie sans rechute
Survie sans événement selon la méthode de Kaplan-
Meier
Survie globale selon la méthode de Kaplan-Meier
69,5%
80%
Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan-Meier
81,4%
Analyse univariée de la SSR en fonction des facteurs préthérapeutiques
SSR à 36 mois SSR à 60 mois
P
SexeM (n: 76)F (n: 47)
82,8% ±4,6%93,5%±3,6%
73,8% ±4,6%93,5%±3,6%
p: 0. 04
Age< 10 ans (n: 81)≥ 10 ans (n: 42)
89,3% ±3,6%82,4%±6%
84% ±5%76,5%±8%
p: 0. 26
GB< 50 Giga/l (n: 94)≥ 50 Giga/l (n: 29)
90,4% ±3,3%75,9%±7,9%
82,7% ±5,3%75,9%±7,9%
p: 0. 1
Atteinte initiale du SNCN (n: 114)O (n: 9)
88%± 3,1%72,9% ±16%
81,9%± 4,5%72,9% ±16%
p: 0. 46
ImmunophénotypageLAL-B (n: 91)LAL-T (n: 23)LA biph : (n: 3)LA indifférenciée: (n: 2)
90,2% ±3%77,3%±8,9%33,3%±27%100%
81,5% ±5,8%77,3%±8,9%33,3%±27%100%
p: 0.018
Analyse univariée de la SSR en fonction de la clairance blastique et de la MRD à J35
SSR à 36 mois SSR à 60 mois p
Myélogramme J7M1 ou M2 (n: 33)M3 (n: 87)NF (n: 3)
86,9% ±6,1%87,7%± 3,7%
86,9% ±6,1%80%± 5,5%
p: 0. 73
FS J8< 1000 mm3(n: 103)
≥ 1000mm3 (n: 20)
90 % ±6,7%86,3%%±3,6%
90 % ±6,7%79,4%%±5,1%
p: 0. 49
Myélogramme J19M1 ou M2 (n: 110)
M3 (n: 10)
NF (n: 3)
89,1% ±3,1%70%±14,5%
85,3% ±4%46,7%±21,4%
p: 0. 007
MRD J35 < 10-3 (n: 75)
10-3 – 10-2 (n: 28)
≥ 10-2 (n:7)
NF (n: 13)
85,6% ±4,3%92,9%±4,9%57,1%±18,7%
85,6% ±4,3%70,7%±14,2%38,1%±19,9%
p: 0. 012
Analyse de la SSR en fonction de la moelle de J 19
Analyse de la SSR en fonction de la MRD J35
Analyse multivariée des facteurs influençant la SSR P RR
SexeF vs M
0. 109
Age< 10 ans vs ≥ 10 ans
0. 901
GB< 50 Giga/l vs ≥ 50 Giga/l
0.169
Atteinte initiale du SNCN vs O
0.395
ImmunophénotypageLAL-B vs LAL-T
0.200
Myélogramme J7M1 ou M2 vs M3
0.677
Myélogramme J19M1 ou M2 vs M3
0.010 2,4
MRD J35 < 10-3 10-3 – 10-2 vs ≥ 10-2
0.021 3,4
Analyse de la SSR en fonction des groupes de traitement
CONCLUSION
Blastose médullaire J7 : p: 0.73
Blastose médullaire J19:
MRD J35 :
2001 - 2003
2006 - 2010
p
SSR à 36 mois
49,8% 87% < 0.001
M1 – M2 M3 P
SSR à 36 moisSSR à 60 mois
89,1% 85,3%
70% 46,7%
0.007
< 10-3 ≥ 10-2 p
SSR à 36 moisSSR à 60 mois
85,6% 85,6%
57,1%38,1%
0.012
Conclusion
DCD toxiques : 11,4%
2001 - 2003
2006 - 2010
p
SSE à 36 mois 46% 85,5% < 0.001
SG à 36 mois 55,4% 73,2% 0.004
Conclusion
Cette nouvelle stratification basée sur la clairance blastique :
VHR : 43%; SSR à 60 mois: 76,7%
LAL-B RS NCI, désescalade pour RM1 ??? Tout en observant plusieurs clignotants:
- J19 médullaire
- MRD J35 < 10-3
- MRD J63 < 10-4
Complications à long terme
Remerciements Le Service Hématologie clinique Hôpital
Aziza Othmana Le Laboratoire d’Hématologie Hôpital Aziza
Othmana Le Laboratoire de cytogénétique Sousse Le Laboratoire de biologie moléculaire
Institut Pasteur
Conclusion
Désescalade thérapeutique ???
seulement pour les patients qui ont ces
caractéristiques :
LAL-B CD10+, âge < 10 ans, GB < 50
Giga/L, SNC-, corticosensible, sans
anomalies cytogénétiques de mauvais
pronostique.
Complications à long terme
LAL-B n : 108
LAL-T n : 29
p
FS j8 > 1000/ mm 3 7 (6,5%) 16 ( 55,2%) p<0.001
myélogrammeJ7> 25% blastes : n:
75/104 (72,1%)
21/29 (72,4%)
p:0, 98
myélogrammeJ19> 25% blastes: n: 129
6/102 (5,8%)
5/27 (18,5%)
p:0,15
RC EchecDCD à l’induction
93 (86,1%)
3 (2,8%)12 (11,1%)
25 (86,2%)1 (3,4%)3 (10, 3%)
p: 0,97
MRD : n : 113< 10-3
10-3 - 10-2
> 10-2
MRD : n: 9162 (68,1%)23 (25,2%)6 (6,6%)
MRD: n: 2212 ( 54,5%)8 ( 36,4%)2 (9 %)
p: 0,48
Étude de la clairance blastique en fonction de l’immunoph
Analyse des DCD à l’inductionsexe
âge
immu
GBGiga/L
caryotype
SNC
Induc-tion
PS J7
FS J8
PS J19
Cause DCD
M 14 T 216 echec N RM2-VHR
M3
S M1
J38 Convulsions
F 5 T 250 complexe
N RM2-VHR
M3
R M1
J36 Pancréatite
M 5 T 663 46XY N RM2-VHR
M3
R nF J19 SDRA
M 12 BIII 148 t(9;22) O RM2-VHR
M3
S M3
J34 SDRA sepsis klebsiella
M 11 BIII 906 t(9;22) N RM2-VHR
NF NF NF leucostase
F 11 Biph 107 t(9;22) N RM2-VHR
M3
R nf J34 sepsis, aspergillose
F 3 Biph 111 46XX N RM2-VHR
M3
R M1
J28 Sepsis sténotropho
M 3 BIII 2,5 echec O RM2-VHR
M1
S M1
J43 Sepsis pseudo, klebs
M 13 BIII 0,7 echec N RM2-VHR
M1
S M1
J28 SDRA
Analyse des DCD à l’inductionsexe
âge
immu
GBGiga/L
caryotype
SNC
Induction
PS J7
FS J8
PS J19
F 9 BIII 23 46 XX O RM2-VHR
M1
S M1 J18 Sepsis Klebsiella
F 3 BII 1,6 46XX N RM2-VHR
M1
S nf J23 Sepsis
F 4 BIII 13,7
46XX N RM2-VHR
M3
S nf J29 Sepsis
F 14 BIII 9,1 46XX N RM2-VHR
M1
S nf J19 Sepsis
F 4 BIII 3,7 Hyperdip 4,10 et 17
N RM2-VHR
M1
S M1 J27 Sepsis
F 15 BIII 2,5 Hyperdip à 86 chr
N RM2-VHR
M3
S M1 J35 pancreatite, SDRA
M 9 BII 1,7 Hyperdip à 47 chr
N RM2-VHR
M1
S M1 J33 Sepsis stenotropho
M 5 BIII 0,5 del 6p O RM2-VHR
M3
S M1 J22 SDRA HC stenotroph
Analyse des DCD à l’inductionsexe
âge
immu
GBGiga/L
caryotype
SNC Induct-ion
PS J7
FS J8
PS J19
M 14 T 216 echec N RM2-VHR
M3 S M1
F 5 T 250 complexe
N RM2-VHR
M3 R M1
M 5 T 663 46XY N RM2-VHR
M3 R nf
M 3 BIII 2,5 echec O RM2-VHR
M1 S M1
F 4 BIII 13,7 46XX N RM2-VHR
M3 S M3
F 3 BII 1,6 46XX N RM2-VHR
M1 S nf
F 4 BIII 3,7 Hyperdiploidie 4,10 et 17
N RM2-VHR
M1 S M1