Azathioprine versus mesalazine for prevention of postoperative clinical recurrence in patients with Crohn's disease with endoscopic recurrence: efficacy and safety results of a randomised, double-blind, double-dummy, multicentre trial.

Gut. 2010 Jun;59(6):752-9.

Marie-Pauline MassoureNancy

Reinisch W et al. International AZT-2 Study Group.

But de l’étude

Comparer azathioprine (aza) et mesalazine (5-asa) dans la prévention des récidives cliniques en post opératoire d’une maladie de Crohn dans un groupe présentant une récidive endoscopique (modérée à sévère)

• Maladie de Crohn et chirurgie : 70 %

• Histoire naturelle de la récidive post opératoire :

Nos P, et al. World J Gastroenterol 2008;14:5540-8.

La récidive endoscopiqueest prédictive

de la récidive clinique

Score endoscopique de RutgeertsStade i,0 : absence de lésions Stade i,1 : ulcérations iléales aphtoïdes peu nombreuses (= 5) Stade i,2 : a/ulcérations aphtoïdes multiples (> 5) avec muqueuse

intercalaire normale ou zones isolées de lésions plus larges b/ lésions confinées à l'anastomoses (sur moins de 1 cm de long)

Stade i,3 : iléite aphtoïde diffuse avec muqueuse intercalaire inflammatoire Stade i,4 : iléite diffuse avec ulcérations plus larges, nodules et/ou sténose

Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-63.

Récidive clinique selon la sévérité des lésions endoscopiques initiales

Rutgeerts P et al. Gastroenterology 1990;99:956

Diagnostic de la récidive post opératoire…

…la coloscopie !

Un an après la chirurgie 1 (en pratique: entre 4 et 12 mois)

VCE <coloscopie : sens : 76/90 % 2

Attente validation IRM avec enteroclyse

1. Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:956-632. Boureille A et al. Gut 2006. 978-83.

Pourquoi cette étude

Pas de données sur le traitement de la récidive (VS prévention) :

Analyser l’efficacité du traitement : cicatrisation muqueuse, récidive clinique

Analyser les causes d’arrêts : inefficacité ou intolérance

06/10/10

Méthode

Sur un an, étude randomisée, en double aveugle, double placebo

21 centres : Autriche, République Tchèque, Allemagne et Israël

2002/2007

Population 78 patients (aza = 41; 5-asa =37)

Anastomose iléocolique dans les 6 à 24 mois précédents pour complications iléales (résection iléon terminal et colectomie partielle)

18/70 ans (Moyenne = 35ans)

CDAI : aza = 70 et 5-asa = 102

Critères d’inclusion

Pas de récidive clinique depuis la résection CDAI<200 dans les 2 semaines précédentes Exclusion

Syndrome de l’intestin irritable Iléostomie Les mutations génotypiques du TPMT Ttt immunosuppresseur depuis la résection Corticoïdes ou antibiotiques(metronidazole ou

ciprofloxacine) plus de 4 semaines depuis la résection AINS dans les 2 semaines précédentes (autre que ac

acetylsalicylique) Creatininémie sup à 130µmol/l ATCD de stricturoplastie

A l’inclusion

Endoscopie avec score de Rutgeerts Inclusion si

Récidive modérée : grade i2a (ulcérations aphtoïdes multiples (> 5) avec muqueuse intercalaire normale ou zones isolées de lésions plus larges)

Récidive sévère : grade i3/i4 (iléite aphtoïde diffuse avec muqueuse intercalaire inflammatoire ou iléite diffuse avec ulcérations plus larges, nodules et/ou sténose )

Exclusion si i0,i1 ou i2b (lésions confinées à l’anastomose (<1cm de long))

Traitement Aza : 2 à 2.5 mg/kg/j + placebo de M

5-asa : 4g/j + placebo de A

Médicaments proscrits : immunosuppresseurs, corticoïdes, allopurinol, cimétidine, antibiotiques (plus de 4 semaines ou plus de 3 cycles de 2 semaines), AINS (plus de 2 semaines)

Durée : 1 an

Surveillance

Recueil quotidien : T°, selles, EG, douleurs, TTT

C : clinique, questionnaire de tolérance

B : VS, CRP, NFS, chimie et analyse

E : endoscopie

SC : score CDAI et SI : score IBDQ

T : activité TPMT, génotype 6-TGN

MT : médecin traitant

SO S2 S4 S8 S12 S18 S24 S30 S36 S42 S48 S52

CBESCT

CBSC

CBSC

CBSC

SI MT CBESCSI

MT CBSCSI

MT MT CBESCSI

A 1 an :

Inefficacité clinique : CDAI≥200 ou augmentation de 60 points Arrêt pour inefficacité ou effets secondaires

Efficacité endoscopique : ≥1 point de réduction du score de Rutgeerts

Résultats

Echec : inefficacité ou arrêt pour effets secondaires

Arrêtpour effets secondaires

Récidive clinique : CDAI/IBDQ/CRP

AméliorationRutgeerts≥ 1

Aza : 27 patients

22 % 22 % dont15 % de pancréatites aigues

0 % 63.3 %

5-asa : 31 patients

10.8 % 0 % 10.8 % 34.4 %

Discussion (des auteurs)

Première étude à inclure des patients avec récidive endoscopique prouvée et à la traiter

Cicatrisation muqueuse à un an dans groupe aza : 17 % (identique à SONIC 1)

1.Colombel JF et al.J Crohn’s and colitis. 2009.

Tolérance

Arrêts d’aza : similaires aux données de la littérature 1

Fort taux de pancréatites aigues (expliqué par le suivi biologique strict?)

1. Peyrin-Biroulet L et al. Am J Gastroenterol 2009;104:2089e96.

Scores

CDAI n’est pas validé pour le post opératoire

Signes cliniques de récidive peuvent être similaires aux effets secondaires de la chirurgie (douleurs abdominales, diarrhées, prise d’antidiarrhéique)

Conclusion (toujours des auteurs)

Pas de différence significative entre les deux groupes, à cause de l’échec du traitement (arrêt aza)

Aza à réserver aux patients si score Rutgeerts ≥i2

5-asa si score bas ou intolérance à aza

La récidive clinique est plus difficile à traiter qu’à prévenir?

Que doit-on retenir?

Facteurs de risque reconnus de la récidive post opératoire

Tabagisme actif ATCD d’intervention chirurgicale

(appendicectomie) ATCD de résection étendue du grêle Atteinte étendue de la maladie Atteinte ano-périnéale Maladie fistulisante Absence de traitement prophylactique

European Crohn’s and Colitis Organisation

Van Assche et al. JCC 2010

Dans l’étude

Manque de puissance (P.P : 27 et 31 patients dans les 2 bras, 78 patients au départ)

Fumeurs : 37/78

Résection iléo colique

Aucun TTT prophylactique

Azathioprine ou 6MP

(2 ans)

Azathioprine ou 6MP

(2 ans)

Endoscopie à 4-12 moisEndoscopie à 4-12 mois

Lésions i0-1:

Pas de changement thérapeutique

Lésions i0-1:

Pas de changement thérapeutique

Lésions i2-4:

Thiopurine si pas de TTT ou 5-ASA

Infliximab si thiopurines

Lésions i2-4:

Thiopurine si pas de TTT ou 5-ASA

Infliximab si thiopurines

Aucun traitement

ou

5-ASA

(2 ans)

Aucun traitement

ou

5-ASA

(2 ans)

Facteurs de risque:

Tabac, ATCD de résections intestinales multiples et/ou étendues, fistules

Facteurs de risque:

Tabac, ATCD de résections intestinales multiples et/ou étendues, fistules

OUI NON15 jours après chirurgie

Peyrin-Biroulet L, et al. Hepato-gastro.2010.

Risque relatif = 0,72

Doherty GA, et al. Gastroenterology 2009;136(Supplement 1):A-522.

5-ASA

Thiopurines : 4 essais contrôlés randomisés : 433 patients

Plus efficaces sur la récidive clinique à un an que le placebo

Récidive endoscopique : efficace pour i»2 mais NNT=7

Taux d’effets secondaires entraînant un arrêt du traitement = 17,2% (bras contrôle = 9,8%)

Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:2089-96.

Yamamoto T, et al. Inflamm Bowel Dis 2009: 1460-6. Etude pilote : rémission clinique mais récidive endoscopique à 6 mois malgré mesalazine, 3g/j

26 patients Récidive clinique CDAI > 150 à 6 mois

Récidive endoscopiqueà 6 mois

MESALAZINE 70 % 75 %

AZATHIOPRINE 38 % 38 %

INFLIXIMAB 0 % 0 %

En conclusion

Prévenir la récidive post opératoire

Soigner la récidive post opératoire: place future des anti TNF

Le meilleur traitement de la récidive post opératoire : ne pas opérer !!!!!

06/10/10

Merci de votre attention!