AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancijecentralna

negativna selekcija

periferna

“intrinsic” faktori

“extrisic” faktori

Mehanizmi nastanka autoimunski bolestigenetska predispozicija

faktori spoljašnje sredine

Podela autoimunskih bolesti

Principi terapije autoimunskih bolesti

Γνωϑι σεαυτον

AUTOIMUNOST

NIKADPONEKAD

UVEK

AUTOIMUNOST

FIZIOLOŠKA PATOLOŠKA

Protektivna

AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI

Učestalost 5% populacije

Najčešće Reumatoidni artritis bolesti Autoimunske bolesti štitaste

žlezde Insulin zavisni diabetes mellitus

Perniciozna anemija Sistemski lupus erithematosus Multipla skleroza

Autoinflamatorne bolesti

Retke nasledne bolesti koje karakterišu ponavljajuće epizode inflamacije raznih organa i tkiva i pojava groznice bez prepoznatljivih spoljašnjih uzroka.

NE MOGU DA SE DOKAŽU

patogena autoantitela

autoreaktivni T limfociti

autoantigen

AUTOTOLERANCIJA

Sir Peter Medawar Sir Frank Macfarlane Burnet

1960 Nobel Prize in Physiology or Medicine

"for discovery of acquired immunological tolerance"

T limfociti

CENTRALNA TOLERANCIJA

PERIFERNA TOLERANCIJA

Aktivisana T ćelija

suicid

fratricid

FasL

Fas

µηδεν αγαν

REGULATORNE ĆELIJE

REGULATORNE ĆELIJE

Prirodne CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,....., Foxp3

IndukovaneTh3Tr1NK TCD8+......

Howard D. Johnson

AUTOIMUNOSTI

HRONIČNOJ INFLAMACIJI

ALERGIJI

TOLERANCIJI NA FETUS

ORALNOJ TOLERANCIJI

REGULACIJI EFEKTORSKE FAZE IMUNSKOG ODGOVORA (patogeni, tumori)

FUNKCIJEU:

SmanjenjeSmanjenjeTTregreg

KancerKancerInfektivne bolestiInfektivne bolesti

PovećanjePovećanje T Tregreg

AutoimunskeAutoimunskeInflamatorne bolestiInflamatorne bolesti

TransplantacijaTransplantacija

TTeeraprapijskiijski poten potencijal cijal T TRR ćelijaćelija

Problemi:

Delikatni balans

Plastičnost

B limfociti

PREUREĐENJE RECEPTORA

Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

GENETSKA OSNOVA

- MHC geni

- non MHC geni

FAKTORISPOLJAŠNJE SREDINE

- infekcija

- lekovi

AUTOIMUNOST

MHC genie.g.

HLA-DRB1*1501HLA- DQB1*0602HLA –DQA1*0102.....

GENETSKA OSNOVA

Figure 13-20

MHC genie.g.

HLA-DRB1*1501HLA- DQB1*0602HLA –DQA1*0102.....

Non-MHC geni

IL2RA/CD25

IL7R

CD58

CLEC16A

....

GENETSKA OSNOVA

MONOGENSKE AUTOIMUNSKE BOLESTI

ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom, uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL

IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija, enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje usled mutacije gena za Foxp3

APECED – poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji kodira AIRE

FAKTORISPOLJAŠNJE SREDINE

Infekcija

Lekovi

Pušenje

Urođena imunost Adaptivma imunost

Makrofag

Dendritska ćelijaMikroorganizmi i

virusi

CD4+T ćelija

PRR

PRR

Pathogens

Autoimunost indukovana infektivnim agensima

Autoimunska bolest Infektivni agens

Akutna reumatska groznica Streptococcus pyogenes

Antifosfolipidni sindrom

Haemophilus influenzae

Naisseria gonorhhoeae

Rubella

Toxoplasma gondii

Diabetes mellitus Enterovirus

Različiti patogeni mogu uzrokovati AIB

Virusi

HCV Krioglobulinemija

EBVSLE, RA, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, MS, Sjögrenov sindrom, polymiositis

Bakterije

Helicobacter pylori

Autoimunski gastritis, ateroskleroza(?), Henoch- -Schoenlein purpura, Sjögrenov sindrom, autoimunski tiroiditis

Paraziti i gljive

Tripanosoma cruzi Automunske kardiomiopatije

Aspergillus fumigatus Primarna bilijarna ciroza

J-F. Bach, NEJM, 2002, 347:911-920

Infekcija i zaštita od nastanka AIB1966. Studija koja pokazuje povećan rizik od MS kod ljudi odraslih u

okruženju visokog higijenskog nivoa1989. “Higijenska hipoteza”

HBV Štiti od nastanka SLE

Schistosoma mansoni i Coxsackie virus Štite od dijabetesa kod NOD miševa

Plasmodium berghei Štiti od SLE i autoimunskog artritisa

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA

Lekovi koji najčešće dovode do autoimunskih bolesti

Hidralazin antihipertenziv

Prokainamid antiaritmik

Isoniazid antituberkulotik

Metildopa antihipertenziv

Kvinidin antiaritmik

Minociklin tetraciklinski antibiotik

Hlorpromazin antipsihotik

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA

KLINIČKI TOK I NAJČEŠĆE MANIFESTACIJE

često blage i ograničenog trajanja, ali ima i teških sa hroničnim tokom

vaskulitis, lupus, hepatitis,artritis i pneumonitis

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA

POVIŠENI MARKERI INFLAMACIJE

AUTOANTITELA:

Antinukleusna antitela (ANA)Antineutrofilna antitela (ANCA)Antihistonska antitela........

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA

MEHANIZMI

Lek kao haptenNeoantigenInhibicija apoptozeInhibicija preuzimanja apoptotskih ćelija..............

Biološki efekti duvanskog dima

Oštećenje tkiva i pojačana apoptoza

slobodni radikali kiseonika, peroksidacija lipida

ekspresija Fas na limfocitima

oslobađanje matriks metaloproteinaza

Indukcija zapaljenjapovećani broj perifernih leukocita

porast nivoa fibrinogena, CRP, IL-6, ICAM, E-selektina

povećana hemotaksija neutrofila, monocita, makrofaga

Imunosupresijasmanjenje aktivacije T limfocita,

redukcija aktivnosti NK ćelija

smanjenje nivoa IgM i IgG u serumu

PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI

Prema ciljnom tkivu

organ-specificne

sistemske

Prema mehanizmu

II tip preosetljivosti

III tip preosetljivosti

IV tip preosetljivosti

Spektar autoimunskih bolesti

Hashimoto thyroiditis Pernicious anaemia Insulin dependent diabetes

Myasthenia gravis Multiple sclerosis

Ulcerative colitisRheumatoid arthritis

Systemic lupus erythematous

SistemskeOrgan specifične

Figure 13-27 part 1 of 3

Figure 13-27 part 2 of 2

Figure 13-27 part 3 of 3

EKSPERIMENTALNI MODELI AUTOIMUNSKIH BOLESTI

Spontane

Indukovane

Autoimunske bolesti kod transgenih iknock-out zivotinja

Imunosupresija

KADA?Autoimunske bolestiBolesti usled preosetljivostiOdbacivanje alotransplantata

KAKO?NespecifičnaSpecifična

Regulatori ekspresije genaGlukokortikoidiAnalozi vitamina DDeoksispergualin

Alkilišući agensi Ciklofosfamid Nitrozourea Kompleksi platine

Inhibitori kinaza i fosfataza Ciklosporin A FK506 Rapamicin

Inhibitori de novo sinteze purina i pirimidina Mikofenolat mofetil Leflunomid

Antimetaboliti Analozi folne kiseline (metotreksat) Analozi purina (azatioprin)

Citostatici

IMUNOTERAPIJA

Monoklonska antitela

Proteini nastali fuzijom receptora i Ig

Vakcine

Imunske ćelije

ANTITELAPoliklonska (ALS, ATS)

Monoklonska

specifična za:

površinske antigene T i B limfocita

kostimulatorne molekule na APĆ

adhezivne molekule

citokine i faktore rasta

citokinske receptore

signalne molekule

......

Mehanizam dejstva

deplecija ćelija (komplement, opsonizacija,(ADCC)

inaktivacija/antigenska modulacija

neutralizacija biološki aktivnih molekula

Odulimomab mišje αLFA At sprečavanje odbacivanja kalema

Infliximab himerično αTNF-α At reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis,

IBD

Trastuzumab humanizovano α ΗER2/neu At Ca dojke

Ustekinumab humano αIL-12, IL-23 At multipla skleroza, psorijaza

Nomenklatura monoklonskih antitela prema poreklu (primeri)

BLOKIRANJE MOLEKULAIMUNSKOG SISTEMA

Anti TNF antitelaTNFR-IgIL-1RaAntitela protiv alfa4 integrinaInterferon betaCTLA4-Ig

Antigen-specifična terapija

Oralno ili nazalno davanje autoantigena

Kopolimer-1, glatiramer acetat, Copaxon (tirozin, alanin, lizin,

glutaminska kiselina)

Izmenjeni peptidni ligand (altered petide ligand APL)

TCR vakcina

Autoreaktivni limfociti izmenjeni:

inaktivacijom

transdukcijom gena

…..

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancijecentralna

negativna selekcija, AIRE

periferna

“intrinsic” faktori (anergija, ignorisanje, AICD)

“extrisic” faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije)

Mehanizmi nastanka autoimunski bolestigenetska predispozicija

faktori spoljašnje sredine

infekcija

lekovi...

Podela autoimunskih bolesti

Principi terapije autoimunskih bolesti