AutofagijaPredavanje #14

17.10.2016.Doc.dr.sc.Ivana Novak Nakir

Zašto ukloniti proteine i organele?

!  Razgraditi ono što je ušlo u stanicu procesom endocitoze!  Ukloniti nepotrebne proteine – zaustaviti ili usporiti biokemijsku reakciju!  Ukloniti oštećene i nepravilno strukturirane proteine!  Regulirati metabolizam!  Prezentirati internalizirane antigene u imunološkim stanicama

Autofagija •  Uklanjanje proteinskih nakupina i čitavih

staničnih organela uz nastajanje vezikula - autofagosoma

AUTOFAGIJA

grč.auto – sam, phagein – jesti

“Sebejed”

Kako do otkrića autofagije?

Ilya Mechnikov (NP1908)

Stanice “pojele” trnje

Kako do otkrića autofagije?

Christian de Duve (NP1974)

Autofagija = stanična smrt = nezanimljivo

Kako do otkrića autofagije?

Yoshinori Ohsumi

Vrste autofagije

Mizushima et al. (2008) Nature 451(7182):1069-75

Makroautofagija

Mikroautofagija

Autofagija posredovana šaperonima

Makroautofagija

Ribofagija Mitofagija Peksofagija

Agrefagija Ksenofagija

Zašto autofagija? Uklanjanje neželjenog iz stanice

Recikliranje citoplazmatskog materijala – održavanje homeostaze

Preživljavanje, diferencijacija,

zaštita

Zašto autofagija?

Bolesti jetre, srca, mišića

StarenjeNeurodegeneracija(Parkinson, Alzheimer, Huntington...)

Tumori Infekcije

Imunost

Što inducira autofagiju?

! Gladovanje

! Nedostatak faktora rasta

! Hipoksija

! Oštećenja organela

! Imunološki signali: IFNγ, TNF, TLRs, FADD, …

Nastajanje autofagosoma

LC3/GABARAP

RECEPTOR

SUBSTRAT

Selek&vnaautofagija

Uklanjanje proteinskih nakupina

Autofagija i patogeni

p62

NDP52

Optineurin

bakterija Ub

Ub

Ub

LC3

LC3

LC3

bakterija

autofagosom

lizosom

autofagosom autofagosom

Uklanjanje mitohondrija

Bez autofagije... ! Uklanjanje štetnih proteina i organela – kontrola

kvalitete - neurodegeneracija

! Patogeni – nepotpuno uklanjanje unutarstaničnih patogena

! Imunološki odgovor - nedovoljna aktivacija, nedostatak pozitivne selekcije limfocita, prezentacija antigena – autoimune bolesti

! Nastanak i razvoj tumora – prijatelj ili neprijatelj?

! ...

Autofagija

Bolest

Zdravlje

PrioniInfektivni proteini

•  Transmembranskiproteinod209a.k.•  Prisutanumozgu,limfoci&ma,mišićima,bubrezima

•  Funkcijanepoznata•  1982,“prion”-proteinaceousinfec&ousonly–StanleyB.Prusiner (NN 1997)

•  1950,CarletonD.Gajdusek (NN 1976)

Osobine prionskog proteina Prpc

•  Spongioformne encefalopatije– Creutzfeldt-Jacobova bolest–  Fatalna obiteljska nesanica– Kuru (NovaGvineja) - CarletonGajdusek (NN 1976)

Prionske bolesti

•  Dugačko inkubacijsko vrijeme

•  100% smrtnost

•  Transformirani protein je otporan na protaze, zračenje, visoke temperature...

•  Stvaranje nakupina u mozgu

– Dovodi do odumiranja dijelova mozga = neurodegenerativne bolesti

Prionske bolesti