aula 10 - metabolismo do etanol
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METABOLISMO DO ETANOL
PROF. UDERLEI COVIZZI
Importância
Dados americanos: EUA gasta US$166,5 bilhões/ano devido ao consumo de etanol -tratamentos e campanhas (12,7%)-acidentes automobilísticos (9,2%) -crimes relacionados ao álcool (8,6%)-perda de produtividade (66,9%)
Importância
→Transtornos relacionados ao álcool é o terceiro problema de saúde nos Estados Unidos (20 – 40% das internações).
→ É a que mais aparece na emergência hospitalar
Absorção do etano
O etanol é uma pequena molécula hidro e lipossolúvel.
É rapidamente absorvido pelo Intestino por difusão passiva.
80-95% será metabolizado do fígado.O restante será excretado pelos pulmões
ou rins
Fermentação alcoólica
Metabolização do etanol
Rotas do metabolismo do etanol
Três maneiras de metabolizar o etanol- Rota principal: oxidação do etanol pela
enzima álcool desidrogenase citossólica e oxidação do produto (acetaldeído) pela enzima mitocondrial acetaldeído desidrogenase
- Rota alternativa: oxidação pelo sistema microssomal (MEOS)
- Metabolização pela catalase
Metabolização do etanol
Rota principal
ETANOL ACETALDEÍDO
NADHNAD+
ÁLCOOL DESIDROGENASE
1ª reação acontece no citossolReação de oxidaçãoEssa enzima apresenta um ↓Km
Rota principal
A oxidação do etanol pela álcool desidrogenase gera NADH citossólico
álcool desidrogenase (ADH)
Rota principal
Isoenzima Álcool desidrogenase (ADH):ADHI→Fígado. Baixo KM (principal depurador
do etanol)
ADHII → Fígado e trato GI Relacionadas
ADHIV → Gástrica ao câncer
ACETATO
NADHNAD+
ACETALDEÍDODESIDROGENASE
ACETALDEÍDO
2ª reação acontece na mitocôndria
Rota principal
acetaldeído desidrogenase (ALDH)
A maior parte do acetaldeído é oxidado pela ADLH mitocondrial hepática (80%)
Rota principalA maior parte do acetato formado é
exportado para os tecidos
O acetato é convertido em acetil-CoA pela enzima acetil-CoA sintetase (ACS) que entra no C Krebs
Portanto, consumo de álcool implica consumo de calorias
ETANOL ACETALDEÍDO
NADPNADPH
Enzimas do citocromo P450(CYP2E1)
H2OO2
MEOS ( Sistema Microssomal de Oxidação do etanol)Ocorre no Retículo Endoplasmático
Essa enzima apresenta um ↑Km (baixa afinidade)
Sistema alternativo de oxidação do etanol
P450
A reação consome NADPH e O2 e não produz NADH
Consome entre 10 - 20% do etanol ingerido
A atividade enzimática é potencializada pelo aumento na ingestão e pelo alcoolismo crônico (↑ produção da enzima)
Metabolismo alternativo de oxidação do etanol
Localizado no Retículo Endoplasmático: Microssomos
P450: Apresenta dois componentes
→Citocromo P450 redutase: doador de elétron a partir do NADPH
→ Citocromo P450: contém os sítios de ligação ao O2 e ao etanol
Em mamíferos existem mais de 100 isoformas de Citocromo P450. A principal é a CYP2E1
Metabolismo alternativo de oxidação do etanol
P450
Formação de ATP varia de acordo com quantidade de etanol ingerida
Quanto mais álcool mais CYP2E1 ativa menos energia proporcionalmente obtida
Proliferação do Retículo EndoplasmáticoEm alcóolatras crônicos, menos energia é
aproveitadaAumenta depuração do etanol do sangue, mas
aumenta acetaldeído
Sistema alternativo de oxidação do etanol- MEOS RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
Rota da catalase
Participação pequena
Etanol + H2O2 → acetaldeído + 2H2O
Variação no padrão do metabolismo do etanol
Genética: O polimorfismo da ADH e ADLH afeta a velocidade de oxidação do etanol e o acúmulo de acetaldeído
A atividade da CYP2E1 pode variar em até 20 X na população
Sexo: Atividade da ADH gástrica é menor em mulheres.
As mulheres são menores e apresentam mais gordura (12%). Isso aumenta o nível sanguíneo de etanol nas mulheres.
Variação no padrão do metabolismo do etanol
Quantidade: → Pequenas quantidades de etanol são
metabolizados pela ADHI e II.
→Grandes quantidades de etanol são metabolizadas principalmente pelo MEOS. Se isso for frequente, ocorre proliferação do MEOS.
Efeito tóxico do metabolismo do etanol
Efeitos agudos causados pelo aumento da proporção NADH/NAD no fígado
- Produção de NADH citossólico e mitocondrial pela rota principal aumenta.
Toxidade do acetaldeído- Produzido tanto pela álcool desidrogenase
quanto pela MEOS- É altamente reativo
Efeito do acúmulo de NADH hepático
1º Modificações no metabolismo dos lipídeosInibe oxidação de ácidos graxos que são
esterificados e acumularão no fígado (esteatose hepática)
TAG serão incorporados por VLDL resultando em hiperlipidemia causada por etanol
Esses ác. graxos podem ser provenientes da dieta, síntese endógena ou da lipólise (ativada pela adrenalina)
Efeito do acúmulo de NADH2º Cetoacidose
↑[NADH] ↓ Oxaloacetato, acumulando acetil-CoA nos hepatócitos e aumentando a produção de acetoacetato que será exportado
Como tem muito acetato, o consumo de corpos cetônicos pelos órgãos é pequeno, acumulando no sangue
EfeEfeito do acúmulo de NADHie NADH3º Acidose láctica, hiperuricemia,
hipoglicemia e hiperglicemia
Devido ao ↑[NADH], a reação da lactato desidrogenase desloca para o lactato, ↑ lactato no sangue (acidose láctica)
O aumento do lactato diminui a excreção de ácido úrico pela urina (hiperuricemia) e a acidose aumenta o seu acúmulo nas articulações (gota)
EfEfeito do acúmulo de NADHacúmulo de NADH3º Acidose láctica, hiperuricemia,
hipoglicemia e hiperglicemia
↑[NADH] desloca a reação da lactato desidrogenase para lactato e isso inibe a gliconeogênese e o indivíduo em jejum entra em hipoglicemia
↑[NADH] inibe a gliceraldeído 3-P desidrogenase (6ª reação da glicólise) e um indivíduo alimentado pode entrar em hiperglicemia transitória
Toxicidade do acetaldeído
Toxicidade do acetaldeído
O acetaldeído produzido após altas doses de etanol acumula-se no fígado e é liberado na corrente sanguínea
É altamente reativo, podendo ligar-se covalentemente com aminas, sulfidrilas, nucleotídeos e fosfolipídeos, formando aductos (complexos)
Toxicidade do acetaldeído
1º Hepatite induzida por acetaldeído e álcool
Atrapalha a síntese e secreção de proteínas plasmáticas (ligação aos microtúbulos). Isso resulta na entrada de água no fígado (inchaço), levando a hipertensão portal e distorção do órgão
Toxicidade do acetaldeído
2º Acetaldeído e danos por radicais livresAcetaldeído liga-se a glutationa e outras
enzima que protegem contra a peroxidação lipídica feita por EROs. Aumenta os danos mitocondriais, diminuindo a eliminação de acetaldeído pela ALDH, prejudicando a CTE.
A oxidação de ác. graxo será diminuída (acúmulo de lipídeo)
Etanol e formação de EROs
Estresse oxidativo no fígado durante
intoxicação crônica por etanolProdução de radical hidroxietil a partir do
etanolProdução de outros EROs a partir do
metabolismo de drogas, toxinas e carcinogênicos
Cirrose e perda de função hepática
A lesão hepática é irreversívelFígado aumentado, preenchido por gordura,
cruzado com fibras de colágeno, nódulos etc
Metabolismo prejudicado, incluindo rotas de biossíntese e detoxicação
Ex: ↓ síntese de proteínas séricas e da eliminação de amina (tóxica) como uréia (hiperamonemia)
Cirrose e perda de função hepática
Decréscimo da conjugação e eliminação da bilirubina (produto da degradação do heme). Bilirrubina acumula no sangue e tecidos (pele e esclera do olho) dando a coloração amarelada, chamado de ecterícia.
Efeito do consumo excessivo de etanol
Resumo
Ingestão constante de etanol: conteúdo calórico não é aproveitado
aciona sistema de oxidação do etanol (utilizando O2) localizado no retículo endoplasmático
Oxidação etanol: [NADH] citossólico ativa fermentação: piruvato lactato
para reoxidar NADH impede gliconeogêse e leva à acidose
metabólica
RESUMO
Ingestão de álcool não acompanhada da ingestão de nutrientes: [glicogênio] : hipoglicemia inibe a gliconeogênese acetil-CoA: leva a cetose levando ao coma alcoólico
[acetaldeído]: Ressaca Cirrose hepática
RESUMO
Fígado cirrótico
Fígado cirrótico