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Dies ist das Manuskript des Buches

K. Miksits, H. HahnBasiswissen Medizinische Mikrobiologie und InfektiologieSpringer Verlag HeidelbergISBN 3-540-64483-0

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VI

Abkrzungen und Kurzschreibweisen

B. burgdorferi Borrelia burgdorferiB. pertussis Bordetella pertussisC. difficile Clostridium difficileC. perfringens Clostridum perfringensC. trachomatis Chlamydia trachomatisEBV Epstein-Barr-VirusE. coli Escherichia coliH. influenzae Haemophilus influenzaeHSV Herpes-simplex-VirusHUS Hmolytisch-urmisches SyndromIFN InterferonIL InterleukinL. monocytogenes Listeria monocytogenesMHC major histocompatibility complexMRSA methicillinresistenter Staphylococcus aureusM. tuberculosis Mycobacterium tuberculosisP. acnes Propionibacterium acnesP. aeruginosa Pseudomonas aeruginosaS. aureus Staphylococcus aureusS. epidermidis Staphylococcus epidermidisS. maltophilia Stenotrophomonas maltophiliaS. pyogenes Streptococcus pyogenesS. Typhi Salmonella TyphiS. viridans Streptococcus viridansTNF TumornekrosefaktorT. pallidum Treponema pallidumTTP Thrombotisch-thrombozytopenische PurpuraVZV Varicella-Zoster-Virus

VII

Inhaltsverzeichnis1 Infektion ................................................................................. 31.1 Ablauf einer Infektion:

bertragung und Pathogenese .................................................. 31.1.1 bertragung .............................................................................. 51.1.2 Kolonisation .............................................................................. 71.1.3 Invasion ..................................................................................... 71.1.4 Etablierung ................................................................................ 71.1.5 Schdigung .............................................................................. 111.2 Grundtypen erregerbedingter Erkrankungen .......................... 13

2 Wirt: Abwehr von Infektionserregern .................................. 172.1 Resistenz .................................................................................. 172.2 Immunitt ............................................................................... 252.2.1 Humorale Immunitt: Antikrper ........................................... 272.2.2 Zellvermittelte Immunitt ........................................................ 332.2.3 Immunpathologie .................................................................... 372.2.4 Prdisponierende Faktoren, Immundefekte ............................. 39

3 Erreger .................................................................................. 433.1 Allgemeine Eigenschaften ........................................................ 433.1.1 Infektiositt ............................................................................. 433.1.2 Pathogenitt ............................................................................ 433.1.3 Virulenz ................................................................................... 433.1.4 HenleKochsche Postulate ...................................................... 453.1.5 Erregerklassen ......................................................................... 46

3.2 Viren ..................................................................................... 493.2.1 Pockenviren ............................................................................. 553.2.2 Adenoviren .............................................................................. 553.2.3 Herpesviren ............................................................................. 563.2.4 Herpesviren: Herpes-simplex-Viren (HSV) ............................ 573.2.5 Herpesviren: Varizella-Zoster-Virus (VZV) ............................ 613.2.6 Herpesviren: Zytomegalie-Virus (CMV) ................................ 633.2.7 Herpesviren: Epstein-Barr-Virus (EBV) .................................. 653.2.8 Andere Herpesviren ................................................................ 673.2.9 Parvovirus B19 ........................................................................ 673.2.10 Papillomviren .......................................................................... 693.2.11 Picornaviren ............................................................................ 71

VIII

3.2.12 Picornaviren: Poliovirus .......................................................... 733.2.13 Picornaviren: Coxsackie-Viren ................................................ 753.2.14 Hepatitisviren .......................................................................... 773.2.15 Hepatitis-A-Virus (HAV) ........................................................ 773.2.16 Hepatitis-B-Virus (HBV) ........................................................ 793.2.17 Hepatitis-D-Virus (HDV) ....................................................... 853.2.18 Hepatitis-C-Virus (HCV) ....................................................... 853.2.19 Hepatitis-E-Virus (HEV) ........................................................ 863.2.20 Toga-, Flavi- und Bunyaviren ................................................... 873.2.21 Rteln-Virus ........................................................................... 893.2.22 Influenzaviren ......................................................................... 913.2.23 Paramyxoviren ........................................................................ 953.2.24 Paramyxoviren: Parainfluenzaviren ......................................... 953.2.25 Paramyxoviren: Mumps-Virus ................................................ 963.2.26 Paramyxoviren: Masern-Virus ................................................ 973.2.27 Paramyxoviren: espiratory-Syncytial-Viren (RSV) ................. 993.2.28 Rotaviren ............................................................................... 1013.2.29 Coronaviren .......................................................................... 1023.2.30 Tollwut-Virus ........................................................................ 1023.2.31 Humanes Immunodefizienz-Virus (HIV) ............................. 1053.2.32 Weitere Viren ......................................................................... 109

3.3 Bakterien ............................................................................ 1133.3.1 Streptokokken ....................................................................... 1173.3.2 Enterokokken ........................................................................ 1233.3.3 Staphylokokken ..................................................................... 1253.3.4 Neisserien .............................................................................. 1293.3.5 Korynebakterien (C. diphtheriae u. a.) .................................. 1333.3.6 Listerien: Listeria monocytogenes ......................................... 1373.3.7 Erysipelothrix rhusiopathiae ................................................. 1393.3.8 Mykobakterien ...................................................................... 1393.3.9 Aktinomyzeten ...................................................................... 1453.3.10 Bacillus .................................................................................. 1473.3.11 Clostridien ............................................................................ 1493.3.12 Enterobakterien ..................................................................... 1573.3.13 Pseudomonas: P. aeruginosa .................................................. 1673.3.14 Vibrio: Vibrio cholerae/ El Tor ............................................... 1713.3.15 Campylobacter: C. jejuni, C. fetus, C. coli .............................. 1753.3.16 Helicobacter pylori ................................................................ 177

IX

3.3.17 Haemophilus ......................................................................... 1793.3.18 Bordetella: Bordetella pertussis .............................................. 1813.3.19 Legionellen: Legionella pneumophila .................................... 1833.3.20 Brucellen ............................................................................... 1853.3.21 Francisella tularensis .............................................................. 1863.3.22 Nichtsporenbildende obligate Anaerobier .............................. 1873.3.23 Schraubenbakterien: Leptospiren .......................................... 1893.3.24 Schraubenbakterien:Treponemen .......................................... 1913.3.25 Schraubenbakterien: Borrelien .............................................. 1933.3.26 Mykoplasmen:M. pneumoniae, M. hominis; Ureaplasma

urealyticum ........................................................................... 1973.3.27 Rickettsien ............................................................................. 1993.3.28 Chlamydien ........................................................................... 2033.3.29 Weitere Bakterien ................................................................... 205

3.4 Pilze .................................................................................... 2113.4.1 Candida ................................................................................. 2133.4.2 Cryptococcus neoformans .................................................... 2173.4.3 Aspergillus ............................................................................. 2193.4.4 Dermatophyten ..................................................................... 2213.4.5 Dimorphe Pilze ..................................................................... 2233.4.6 Weitere Pilze .......................................................................... 2263.4.7 Pneumocystis carinii ............................................................. 228

3.5 Parasiten ............................................................................. 2313.5.1 Toxoplasma gondii ................................................................. 2353.5.2 Kryptosporidien .................................................................... 2393.5.3 Plasmodien ............................................................................ 2413.5.4 Trypanosomen ...................................................................... 2453.5.5 Leishmanien .......................................................................... 2483.5.6 Trichomonas vaginalis ........................................................... 2493.5.7 Giardia lamblia ...................................................................... 2513.5.8 Entamoeba histolytica ........................................................... 2533.5.9 Balantidium coli .................................................................... 2553.5.10 Mikrosporidien ..................................................................... 2553.5.11 Filarien .................................................................................. 2573.5.12 Ascaris lumbricoides ............................................................. 2593.5.13 Trichinella spiralis .................................................................. 2613.5.14 Enterobius vermicularis ......................................................... 263

X3.5.15 Hakenwrmer ....................................................................... 2653.5.16 Strongyloides stercoralis ........................................................ 2653.5.17 Trichuris trichiura .................................................................. 2673.5.18 Schistosomen ........................................................................ 2693.5.19 Taenia, Diphyllobothrium, Hymenolepis ............................... 2713.5.20 Echinokokken ....................................................................... 273

4 Infektionsdiagnostik .......................................................... 2774.1 Klinische Diagnostik ............................................................. 2774.2 Untersuchungsmaterial zur mikrobiologischen Diagnostik ... 2774.2.1 Gewinnung und Handhabung ............................................... 2774.2.2 Transport ............................................................................... 2814.3 Mikrobiologische Labordiagnostik ........................................ 2854.3.1 Erregernachweise ................................................................... 2854.3.2 Nachweis einer erregerspezifischen Immunreaktion .............. 3014.3.3 Treffsicherheit diagnostischer Tests ........................................ 307

5 Antimikrobielle Chemotherapie ........................................ 3115.1 Allgemeine antimikrobielle Chemotherapie .......................... 3115.1.1 Wirkungsweise antimikrobieller Chemotherapeutika ............ 3115.1.2 Resistenz der Mikroorganismen ............................................ 3155.1.3 Nebenwirkungen ................................................................... 3195.1.5 Auswahl von antimikrobiellen Substanzen: Indikation .......... 3195.2 Antimikrobielle Chemotherapeutika ..................................... 3275.2.1 Penicilline .............................................................................. 3275.2.2 Penicillin G, V ........................................................................ 3275.2.3 Flucloxacillin ......................................................................... 3295.2.4 Ampicillin, Amoxycillin ........................................................ 3295.2.5 Mezlocillin ............................................................................ 3295.2.6 Piperacillin ............................................................................ 3315.2.7 Cephalosporine ..................................................................... 3315.2.8 Cephazolin ............................................................................ 3325.2.9 Cefaclor ................................................................................. 3325.2.10 Cefotiam ............................................................................... 3325.2.11 Ceftriaxon, Cefotaxim ........................................................... 3335.2.12 Ceftazidim ............................................................................. 3335.2.13 Carbapeneme: Imipenem, Meropenem ................................. 3355.2.14 Betalaktamase-Inhibitoren .................................................... 3355.2.15 Glykopeptide: Vancomycin, Teicoplanin ................................ 336

XI

5.2.16 Fosfomycin ............................................................................ 3375.2.17 Tetracycline ........................................................................... 3395.2.18 Chloramphenicol .................................................................. 3395.2.19 Clindamycin .......................................................................... 3405.2.20 Aminoglykoside .................................................................... 3405.2.21 Makrolide: Erythromycin ...................................................... 3415.2.22 Fusidinsure .......................................................................... 3425.2.23 Folsureantagonisten: Cotrimoxazol ..................................... 3425.2.24 Chinolone (Gyrasehemmer) ................................................. 3435.2.25 Metronidazol ......................................................................... 3455.2.26 Tuberkulostatika .................................................................... 3475.2.27 Antimykotika ........................................................................ 3495.2.28 Antivirale Substanzen ............................................................ 3535.2.29 Antimalariamittel .................................................................. 3555.2.30 Mittel gegen Trypanosomen .................................................. 3575.2.32 Mittel gegen Leishmanien: Fnfwertiges Antimon ................. 3585.2.33 Mittel gegen Filarien: Diethylcarbamazin, Ivermectin ............ 3595.2.34 Albendazol, Mebendazol, Thiabendazol ................................ 3595.2.35 Praziquantel ........................................................................... 3605.2.36 Niclosamid ............................................................................ 360

6 Prvention .......................................................................... 3636.1 Grundbegriffe ....................................................................... 3636.2 Isolierungsverfahren .............................................................. 3656.3 Impfungen ............................................................................. 3676.4 Sterilisation und Desinfektion ............................................... 3706.4.1 Sterilisation ............................................................................ 3706.4.2 Desinfektion .......................................................................... 3716.5 Chemoprophylaxe ................................................................. 3736.6 Infektionsepidemiologie ........................................................ 3746.6.1 Grundbegriffe ....................................................................... 3746.6.2 Studiendesign ........................................................................ 3756.6.3 Studienauswertung ................................................................ 3776.6.4 Nosokomiale Infektionen ...................................................... 378

7 Infektionssyndrome ........................................................... 3817.1 Infektionen des Zentralen Nervensystems ............................. 3817.1.1 Meningitis ............................................................................. 3817.1.2 Hirnabsze ............................................................................ 385

XII

Weiterfhrende LiteraturL. R. Ash, T. C. Orihel. Atlas Of Human Parasitology. 3rd ed., ASCP Press, Chicago, 1990:Ausgezeichnete Sammlung photographischer Abbildungen von Parasiten.

F. J. Fenner, D. O. White (eds.). Medical Virology. 3rd ed. Academic Press, New York, 1986:Ein klinisch orientiertes Standardwerk zur Virologie.

B. N. Fields, D. N. Knipe, R. M. Chanock, J. L. Melnick, B. Roizman, T. P. Monath (eds.). Viro-logy. 2nd ed., Raven Press, New York, 1990: Naturwissenschaftlich orientiertes Standardwerkzur Virologie (Literaturverzeichnis).

N. R. Krieg, J. G. Holt (eds.). Bergeys Manual Of Systematic Bacteriology. Williams & WilkinsCo., Baltimore, 1984: Das magebliche Werk zur Bakteriologie (Taxonomie).

G. L. Mandell, J. E. Bennett, R. Dolin (eds.). G. L. Mandell, R. G. Douglas Jr., J. E. BennettsPrinciples And Practice Of Infectious Diseases. 4th ed., Churchill Livingstone, 1995:Das Nachschlagewerk ber Erreger und Infektionskrankheiten (Literaturverzeichnis!).

P. E. C. Manson-Bahr, D. R. Bell (eds.). Mansons Tropical Diseases. 19th ed., The W. B. Saun-ders Co. Philadelphia, 1987: Standardwerk ber parasitologischen Erkrankungen.

P. R. Murray, E. J. Barron, M. A. Pfaller, F. C. Tenover, R. H. Yolken (eds.). Manual Of ClinicalMicrobiology. 6th ed., American Society for Microbiology, Washington, D. C., 1995:Das Handbuch fr die mikrobiologische Laborarbeit (Literaturverzeichnis).

W. Paul (ed.) Fundamental Immunology. 2nd ed., Raven Press, NY, 1989:Das Buch ber Immunologie (Literaturverzeichnis). Neuauflage fr 1998 geplant.

R. E. Reese, R. F. Betts. A Practical Approach to Infectious Diseases. Little, Brown & Co., Bo-ston, 4th ed., 1997: Praktisch (Literaturverzeichnis).

C. Simon, W. Stille. Antibiotika Therapie in Klinik und Praxis. 10. Aufl., Schattauer Verlag,Stuttgart, 1998: Das deutschsprachige Standardwerk zur antimikrobiellen Chemotherapie.

7.2 Infektionen des Auges ............................................................ 3867.3 Odontogene Infektionen und Infektionen im Halsbereich ..... 3907.4 Infektionen des oberen Respirationstrakts ............................. 3937.5 Infektionen des unteren Respirationstrakts ............................ 3957.5.1 Pneumonien .......................................................................... 3957.5.2 Akute Bronchitis .................................................................... 4007.5.3 Chronische Bronchitis ........................................................... 4007.6 Harnwegsinfektionen ............................................................ 4017.7 Infektionen des Genitaltrakts ................................................. 4057.8 Infektionen des Gastrointestinaltrakts ................................... 4097.9 Peritonitis .............................................................................. 4157.10 Haut- und Weichteilinfektionen ............................................ 4177.11 Wundinfektionen .................................................................. 4207.12 Knochen- und Gelenkinfektionen ......................................... 4217.13 Sepsis und Endokarditis ........................................................ 4257.14 Infektionen von Embryo, Fetus und Neugeborenem .............. 431

Register ............................................................................................ 435

Infektion

2 Infektion

Infektion

Kolonisation

Infektion: Beziehung zu ueren Faktoren

physiologisch pathologisch

inapparent = asymptomatischapparent = symptomatisch

T T

Kontamination

Krperteile

GegenstndeUntersuchungs-

material

Infektion

uere Faktoren(insbesondere der Arzt)

Diagnostik

Therapie

Prvention

Erreger

VirenBakterien

PilzeParasiten

Wirt

31 Infektion

Infektion. Eine Infektion ist die Ansiedlung, das Wachstum und die Vermeh-rung von Mikroorganismen in einem Makroorganismus, wenn dieser Abwehr-reaktionen und/oder Schdigungen zeigt. Infektion ist nicht gleichbedeutendmit Krankheit; sie kann nmlich nicht nur symptomatisch, sondern auch asym-ptomatisch und ohne nachweisbare Schden verlaufen.

Eine Infektion ist also die Auseinandersetzung zwischen einem mikrobiel-len Erreger und einem Wirt. Dieser Proze steht in Beziehung zu ueren Fak-toren: Der Arzt diagnostiziert eine Infektion (Infektionsdiagnostik), behandeltden infizierten Patienten, vorwiegend mit antimikrobiellen Substanzen (anti-mikrobielle Chemotherapie) und leitet Manahmen ein, die einer Infektionoder deren schdlichen Auswirkungen vorbeugen (Prvention).

Kolonisation. Dies ist eine dauerhafte oder passagere Ansiedlung von Mikro-organismen in einem Makroorganismus.

Die physiologische Kolonisationsflora stellt die normale Besiedlung einesMakroorganismus dar; sie bietet diesem in Form der KolonisationsresistenzVorteile gegenber Krankheitserregern. Sie findet sich auf Haut und Schleim-huten und ist je nach Region unterschiedlich zusammengesetzt; man sprichtdaher auch von Standortflora.

Die pathologische Kolonisationsflora tritt dagegen nur unter besonderenBedingungen auf. Im Krankenhaus knnen Patienten und Personal mit multi-resistenten Bakterien wie P. aeruginosa oder MRSA kolonisiert werden.

Kontamination. Hierunter versteht man die Verunreinigung von toten Ge-genstnden oder Krperteilen mit Mikroorganismen. Tote Gegenstnde sindniemals infiziert, sondern kontaminiert.

1.1 Ablauf einer Infektion:bertragung und Pathogenese

Der Ablauf einer Infektion untergliedert sich in zwei Abschnitte: Zuerst mu der Erreger aus einer Infektionsquelle auf den Wirt bzw. an sei-

nen Infektionsort bertragen werden. Die Pathogenese beschreibt die Infektion im Wirt: Der Erreger mu sich

ansiedeln und vermehren (Kolonisation), kann in Gewebe des Wirts ein-dringen (Invasion) und verursacht schlielich eine Schdigung. DiesenSchritten setzt der Makroorganismus unspezifische und spezifische Abwehr-mechanismen entgegen, gegen die sich der Erreger zu schtzen versucht, umsich im Wirt zu etablieren.

Definition

4 Infektion

bertragung: Beispiele medizinisch relevanter Vektoren

Vektor Erreger

Zecken Ixodes Borrelien (B. burgdorferi, B. recurrentis)

FSME-Virus

Dermacentor, Amblyomma EhrlichiaRickettsien (R. rickettsii, R. conori, u. a.)

Hyalomma Krim-Kongo-Hmorrhagisches-Fieber-Virus

Luse Borrelien (B. recurrentis)Rickettsien (R. prowazekii)Bartonella quintana

Milben (z. B. Leptotrombidium) Rickettsien (R. akari, O. tsutsugamushi)

Flhe (Xenopsylla cheopis = Rattenfloh) Yersinia pestis, Rickettsien (R. typhi)

Wanzen (z. B. Triatoma, Rhodnius) Trypanosoma cruzi

Fliegen

Glossina (Tse-Tse-Fliege) Trypanosoma brucei

Chrysops Filarien (Loa loa)

Simulium Filarien (Onchocerca volvulus)

Mcken

Anopheles Plasmodien

Aedes Gelbfieber-VirusDengue-Virus, Rift-Valley-Fieber-VirusKalifornien-Enzephalitis-Virus

Culex Japanisches Enzephalitis-VirusWestnil-, St.-Louis-Enzephalitis-Virus

Sandmcken (Phlebotomus, Lutzomyia) Leishmanien

verschiedene Arten Filarien (Wucheria, Brugia)

direkt Infizierter = kontagis indirekt

bertragung: indirekt (Vektoren im engeren und weiteren Sinn)bertragung: direkt

Lebensmittel, WasserGegenstnde

Vektoren (i.e. S.)(Arthropoden)

51.1.1 bertragungInfektionsquelle. Dies ist der Ort des Erregers, von dem aus er auf den Wirtbertragen wird. Die Kenntnis der Infektionsquelle ist von entscheidender Be-deutung fr die Prvention.

Exogene Infektionen beginnen damit, da ein Erreger aus der belebten oderunbelebten Umgebung auf den neuen Wirt bertragen wird. Ist die Infektions-quelle die krpereigene Flora, liegen endogene Infektionen vor.

Salmonellen werden exogen mit der Nahrung aufgenommen und verursa-chen Darminfektionen. E. coli aus der Darmflora gelangt endogen in die Harn-blase und verursacht eine Zystitis.

bertragungswege. Eine direkte bertragung erfordert einen unmittelba-ren Kontakt zur Infektionsquelle. Bei indirekter bertragung ist dieser engeKontakt nicht notwendig, sondern erfolgt durch unbelebte Trger (vehicle-bor-ne), z. B. Wasser oder Lebensmittel, durch belebte Vektoren (vector-borne) oderber Stube und Aerosole ber grere Distanz (air-borne). Es lassen sich fol-gende bertragungsmglichkeiten abgrenzen: Aerogen: bertragung durch Staub oder Aerosole als direkte bertragung

aus dem Respirationstrakt oder dem Speichel, Trpfcheninfektion, vonMensch zu Mensch (z. B. Scharlach, Grippe, Diphtherie) oder indirekt ausTierreservoiren oder der Umgebung (z. B. Legionellose).

Fkal-oral: bertragung durch fkal kontaminierte Lebensmittel, Gegen-stnde, Flssigkeiten oder Krperteile (Schmutz- und Schmierinfektion)hufig von Mensch zu Mensch (z. B. Typhus, Cholera, Ruhr, nosokomialeInfektionen).

Sexuell: bertragung durch Geschlechtsverkehr (z. B. Syphilis, Gonorrhoe,HIV-Infektion, Hepatitis B).

Diaplazentar: bertragung von der Mutter auf den Embryo oder Fetus berdie Plazenta (z. B. Rteln, Syphilis, Toxoplasmose, Listeriose, Zytomegalie).Man spricht auch von vertikaler bertragung im Gegensatz zur horizonta-len bertragung auf andere Populationsmitglieder.

Vektoriell: bertragung durch einen Vektor, hufig Insekten oder Spinnen-tiere, hufig aus einem Tierreservoir (z. B. Malaria (Anopheles-Mcke),Lyme-Borreliose (Schildzecken)).

Traumatisch: bertragung durch kontaminierte Gegenstnde bei Verletzun-gen, durch Bisse oder iatrogene Eingriffe (z. B. Tollwut, Gasbrand, Spritzen-abszesse, Wundinfektionen).

Durch engen Kontakt: bertragung durch erregerhaltige Krperflssigkei-ten, z. B. perinatal: Hepatitis B, HIV-Infektion, B-Streptokokken-, Chlamy-dien-, Gonokokken-, HSV-2-Infektion).

bertragung

6 Infektion

homologe Infektionskettebertragung innerhalb einer Spezies

bertragung: Beispiele medizinisch relevanter Zoonose-Erreger

bertragung: Homologe und heterologe Infektionsketten Zoonosen

Erreger Reservoirwirt

Arenaviren Nager (LCMV: Maus, Lassa: Mastomys)

Bartonella henselae Katzen

Borrelien Nager (v. a. Muse), Hirsche, Katzen, Pferde, Schafe

Brucellen Rinder, (Bffel, Kamele) [B. abortus] Ziegen, Schafe [B. melitensis]

Chlamydia psittaci alle Vogelarten

Filoviren Affen?

Francisella tularensis Wildtiere (Kaninchen, Hasen), Karnivoren, Schaf, Fasan

Hantaviren Nager (Muse)

Leishmanien Nager, Karnivoren (z. B. Hunde)

Leptospiren Nager (vor allem Ratten und Muse), Haustiere, Igel,

selten Fische und Vgel

Rabiesvirus Haus- und Wildtiere, Nager, Fledermuse, Vgel, (keine Kaltblter)

Rickettsien Nager (Wild-, Klein-Nager), z. T. Hunde

Trypanosoma brucei rhod. Wildtiere (z. B. Antilopen), Rinder

Trypanosoma cruzi zahlreiche Arten (z. B. Nager, Hunde)

Toxoplasma gondii Warmblter, vor allem Schwein (Zwischenwirt) und Katze (Endwirt: Ausscheidung von Oozysten)

Yersinia pestis Ratten, andere Nager und Carnivoren

Zoophile Dermatophyten verschiedene Arten (s. Mykologie)

heterologe Infektionskettebertragung zwischen mehreren Spezies

Wirbeltiere(Zoonose)

Vektoren

7Infektionsketten. Wird ein Wirt zur Infektionsquelle fr einen anderen Ma-kroorganismus, kann er also den Erreger auf andere Wirte bertragen, entste-hen Infektionsketten. Homologe Infektionsketten bilden sich zwischen Mitgliedern derselben Spe-

zies, hier also von Mensch zu Mensch (Anthroponose). Heterologe Infektionsketten entstehen dann, wenn der Erreger auf andere

Spezies bertragen werden kann, hier also vom Tier auf den Menschen (An-thropozoonose).

Kontagiositt. Dies ist die Eigenschaft eines infizierten Makroorganismus,einen Infektionserreger aktiv oder passiv nach auen zu verbreiten.

Patienten mit Windpocken bertragen sehr leicht die Erreger auf anderePersonen. Sie sind daher kontagis. Malaria wird durch Mcken bertragen,nicht aber direkt von Mensch zu Mensch. Patienten mit Malaria sind daher nichtkontagis.

1.1.2 KolonisationNach der bertragung mu sich der Erreger an einer ueren oder inneren

Oberflche des Wirts mittels seiner Adhsine festsetzen. Mit diesen Adhsinenbindet er sich an spezifische Rezeptoren der Zielzellen des Wirts. Nach erfolg-ter Bindung kann der Erreger nicht mehr durch mechanische Reinigungsfunk-tionen des Wirts von der Bindungsstelle entfernt werden. Dies ist die Voraus-setzung fr die Vermehrung im Wirt.

B. pertussis z. B. bindet sich an das Flimmerepithel des Respirationstrakts,so da der Zilienschlag den Erreger nicht mehr entfernen kann. UropathogeneE. coli binden sich mit P-Fimbrien an das Urothel.

1.1.3 Invasion

Viele Krankheitserreger durchbrechen die uere oder innere Oberflche desMakroorganismus und knnen sich auch im Gewebe ausbreiten. Die Fhig-keit dazu ist durch Invasine gegeben.

Hyaluronidase und Kollagenase von S. aureus oder DNAsen und Hyaluro-nidase von S. pyogenes begnstigen das Eindringen und die Ausbreitung die-ser Erreger ins/im Gewebe. Shigellen induzieren einen phagozytoseartigen Pro-ze der Dickdarmzelle. Chlamydien verstrken die Aufnahme in ihre Zielzelle.

1.1.4 Etablierung

Um Kolonisation und Vermehrung abzusichern, sich also im Wirt zu etablie-ren, mu sich der Erreger gegen Abwehrmechanismen des Makroorganismusschtzen. Diesem Zweck dienen Etabline.

Kolonisation

8 Infektion

Pili

Pilus

Adhsin

PBP

LPS

Zellmembran uere Membran Wirtszellmembran

Adhsin-rezeptor

Phagozytoseinduktoren

Zytolysine

Geieln (Beweglichkeit)

Abbau von Bindegewebe oder Nukleinsure(z. B. Kollagenase, Elastase, Lipase, Streptokinase, Hyaluronidase; DNAse)

Invasion Invasine: Eindringen in den Wirt

Adhsion Adhsine: Anhaften an den Wirt

H2O2

Escape aus dem Phagosom(z. B. Listeriolysin)

Hemmung lysosomaler Stoffe(z. B. Superoxid-dismutase, Katalase)

Hemmung der Phagolysosom-Bildung

Ig-asen

Fc-Rezeptoren (z. B. Protein A)

Kapseln

Fibrinklumpen(Koagulase)

Antigenwechsel(Drift, Shift)

Aufbau mechanischer Barrieren:

Zytolysine (z. B. Leukozidin)

Geieln(Beweglichkeit: Flucht)

Etablierung Etabline: gegen Abwehr

9Phagozytosehemmung. Anti-Phagozytose-Faktoren schtzen den Erregervor der Phagozytose durch Frezellen.

Die Polysaccharidkapsel von S. pneumoniae (Pneumokokken) z. B. bewirktdurch die schleimige Beschaffenheit und die Maskierung von Komplementop-soninen, da polymorphkernige Granulozyten sich nicht ausreichend an dasBakterium anlagern knnen, sie rutschen an ihm ab.

Zytolytische Toxine des Erregers knnen Phagozyten abtten, z. B. Leuko-zidin von S. aureus oder Lecithinase von C. perfringens.

Im weiteren Sinne zhlen hierzu auch solche Mechanismen, die einen er-folgreichen Abschlu der Phagozytose, also die Abttung und den Abbau imPhagozyten, verhindern. Dies gelingt durch Hemmung der Verschmelzung vonPhagosom und Lysosom zum Phagolysosom (Legionellen), durch Evasion ausdem Phagosom (L. monocytogenes), bevor die lysosomalen Abttungsmecha-nismen wirksam werden knnen, oder durch einen gegen lysosomale Enzymeresistenten Wandaufbau (M. leprae).

Mikroorganismen, die der intrazellulren Abttung widerstehen und ver-mehrungsfhig bleiben, heien fakultativ intrazellulr. Man stellt sie den extra-zellulren Mikroorganismen gegenber, die von Phagozyten abgettet werden.

Eine weitere Mglichkeit, sich der Phagozytose zu entziehen, besteht darin,sich an einen Ort zurckzuziehen, zu dem Phagozyten keinen Zugriff haben. L.monocytogenes kann durch Listeriolysin das Phagosom verlassen und sich imZytoplasma vermehren. Durch aktinvermittelte Beweglichkeit kann der Erre-ger Nachbarzellen befallen, ohne den Intrazellularraum zu verlassen. Phagozy-ten knnen nur extrazellulre nicht aber intrazellulre Listerien phagozytieren.

Immunittshemmung. Durch Anti-Immunitts-Faktoren werden die spe-zifischen Abwehrmechanismen des Wirtsorganismus unterlaufen.

Dies kann durch Antigenverwandtschaft mit krpereigenen tolerierten An-tigenen (Antigen-Mimikry) bewirkt werden. Auch durch die schnelle geneti-sche nderung immunogener Antigene entgeht der Erreger der spezifischenErkennung durch Antikrper oder T-Zellen. Influenzaviren unterliegen einerAntigendrift (geringe nderung der Antigenitt) und seltener einem Antigen-shift (starke nderung der Antigenitt). Durch Antigenshift entstandene neueSubtypen verursachen hufig Epidemien, manchmal auch Pandemien.

Manche Erreger wirken immunsuppressiv. Masernviren befallen T-Zellen:Eine bestehende positive Tuberkulinreaktion kann passager nicht mehr ausge-lst werden (negative Anergie). Gonokokken produzieren IgAse und bauendamit die Trger der Schleimhautimmunitt ab. Protein A von S. aureus bindetAntikrper am Fc-Stck und beraubt sie damit ihrer opsonisierenden Wirkung.

Ein Erreger kann sich in Kompartimente zurckziehen, die der spezifischenAbwehr nicht zugnglich sind. Herpes-simplex-Viren persistieren in latenterForm in Ganglienzellen, wo sie neutralisierenden Antikrpern entzogen sind.

Etablierung

10 Infektion

host-shut-off

Wirtszell-Lyse

normal Pyknose Synzytiumzytopathische Effekte (CPE)

Einschlsse

Implantationeiner Pore

Lyse LyseLateral-aggregation

Lyse

Direkte Schdigung durch intrazellulre Vermehrung: Host-shut-off, Lyse und CPE

Direkte Schdigung durch extrazellulre Toxine: Porine und Lecithinase

Direkte Schdigung durch intrazellulre Toxine: Proteasen, ADP-Ribosyl-Transferasen

DiacylglycerolPhosphocholin

Lecithin

Lecithinase

rezeptor-vermittelteEndozytose

A-B-Toxin

Protease

ADP-Ribosyl-TransferaseSpaltungim Phago-lysosom

pH < 6

S-S

A

A A

A

A

B

B

S-S

AB

SH

NAD

Zielmoleklfunktionierend

ZielmoleklFunktionsverlust

ADP-Ribosyl

ZielFunktions

moleklverlust

Toxin-Rezeptor

11

1.1.5 Schdigung

Der Erreger schdigt den Wirt direkt durch intrazellulre Vermehrung oderToxine oder indirekt durch die Auslsung einer Entzndungsreaktion.

Intrazellulre Vermehrung. Viren und Chlamydien vermehren sich inner-halb einer Wirtszelle, wodurch diese lysiert wird.

Toxine. Mikrobielle Enzyme lysieren Wirtszellen oder bauen Bindegewebsbe-standteile wie Kollagen, Hyaluronsuren oder Elastin ab: z. B. Toxin- a = Leci-thinase von C. perfringens, Kollagenase von demselben Erreger, Hyaluronida-se von S. pyogenes, Elastase von P. aeruginosa.

Porenbildende Toxine stanzen durch Lateralaggregation ( a -Toxin von S.aureus) oder als Implantationspore (E.-coli-Hmolysin) Lcher in die Zell-membran der Wirtszelle.

Neurotoxine (Tetanustoxin, Botulinustoxine) spalten hydrolytisch Protei-ne, die die Verschmelzung transmitterhaltiger Vesikel mit der synaptischenMembran, also die Ausschttung von Neurotransmittern, vermitteln.

Intrazellulr wirkende Toxine bestehen meist aus einer aktiven (A) und ei-ner die Bindung (B) an den Wirtszellrezeptor vermittelnden Komponente: A-B-Toxine. Sie mssen an ihren Rezeptor auf der Wirtszelle gelangen und vonder Zelle aufgenommen werden. Meist bewirken sie eine ADP-Ribosylierung:Betrifft dies das Gs-Protein der Adenylatzyklase, entsteht durch Verlust der GT-Pase-Aktivitt eine Inaktivierungshemmung der Adenylatzyklase mit der Fol-ge einer cAMP-Vermehrung und damit der Sekretion von Chlorid (Cholera-toxin; E.-coli-LT). Die ADP-Ribosylierung von Gi-Proteinen durchPertussistoxin unterbricht die Signaltransduktion. Wird der Elongationsfak-tor-2 ADP-ribosyliert, stoppt die Proteinbiosynthese (Diphtherietoxin, Exo-toxin A von P. aeruginosa). Shigatoxine hemmen die Proteinbiosynthese durchN-glukosidasische Abspaltung von Adenin aus rRNS.

Die Toxine wirken in einigen Fllen nicht nur an der Absiedlungsstelle desErregers, sondern knnen auch an entfernten Stellen eine schdigende Wirkungentfalten. So gelangt das im Rachen gebildete Diphtherietoxin hmatogen zuHerz, Nieren und Nerven, das in der Wunde sezernierte Tetanustoxin retro-grad-axonal und transsynaptisch zu motoinhibitorischen Neuronen im ZNS.

Entzndungsreaktion. Der virulente Mikroorganismus induziert an der Stel-le, wo er sich vermehrt, eine Entzndungsreaktion, die den Wirt schdigt.

Der klassische Entzndungsinduktor ist das LPS (Endotoxin) aus der Zell-wand gramnegativer Bakterien. hnliche Wirkungen werden Murein und Li-poteichonsure von grampositiven Bakterien zugeschrieben; auch das Pneu-molysin von Pneumokokken kann Entzndungsphnomene induzieren. DieAktivierung von Komplement und von Monozyten/Makrophagen resultiert in

Schdigung

12 Infektion

Superantigene

Gewebeschdigung durch Freisetzung toxischer Phagozytenprodukte bei der Phagozytose

NO Arginin

Lysosom

basische Proteine:Defensine

saure Hydrolasen

Laktoferrin( Eisenentzug)

neutrale Proteasen:Kathepsine, Elastase,Kollagenase

pH-Erniedrigung

Gewebeschdigung

PhagosomZitrullin

SODCl

MPO

Fe3+

HMW

KAT

OHOH

1O2

ClO

H2O

H2O2 O2

O2Cytochrom NADPH-

Oxidase

Fieber

Schock

Katabolismus

TSH Insulin Glukagon

TZR: Vb

polyklonale T-Zell-Aktivierung

IFN-gIL-2

TNF- b

Super-antigen

TNF- a

IL-1, IL-6sich selbstverstrkende Zytokinfreisetzung

MHC-II+

++

Sepsis

HerdHerd

Meta-stase

Organmani-festation

zyklische Allgemeininfektion

postinfektiseImmunreaktion

Lokalinfektion

Grundtypen erregerbedingter Krankheiten

13

einer lokalen Anreicherung polymorphkerniger Granulozyten. Diese phago-zytieren Erreger und tten sie ab. Hierbei knnen toxische Bestandteile der Pha-gozyten auch in das Gewebe gelangen und dieses schdigen. Die Mischung ausGranulozyten, Erregern und untergegangenem Gewebe wird Eiter genannt: Esliegt eine eitrige Entzndungsreaktion vor.

Diese Reaktionsform findet man bei Erregern, die durch Granulozyten in-trazellulr abgettet werden, sogenannten extrazellulren Erregern oder auchEitererregern. Typische Beispiele sind Streptokokken, Staphylokokken, Neis-serien, Enterobakterien und Pseudomonaden.

Durch die Interaktion antigenprsentierender Zellen mit antigenspezifi-schen T-Zellen werden Monozyten/Makrophagen und T-Zellen lokal fokus-siert. Es entsteht ein Granulom: granulomatse Entzndungsreaktion.

Sie entwickelt sich bei Erregern, die einer Abttung innerhalb von Phago-zyten entgehen. Jene heien daher fakultativ intrazellulr. Hierzu zhlen My-kobakterien, S. Typhi, L. monocytogenes, Brucellen und T. pallidum.

Durch die Ausschttung von TNF- a aus Makrophagen kann es zu Gewe-bezerstrungen kommen, die bei der Tuberkulose bis zur Ausbildung von Ka-vernen fhren. T. pallidum induziert die Bildung von granulomatsen Gum-men, die im Gehirn durch die Raumforderung das Hirngewebe schdigen.

In erweitertem Sinn sind auch Superantigene Entzndungsinduktoren. Diesuperantigenvermittelte Interaktion MHC-II-tragender Zellen mit CD4+ T-Zellen fhrt zu einer polyklonalen T-Zell-Aktivierung mit einer unkoordinier-ten Ausschttung von TNF-a und IFN- g . Dies fhrt im weiteren Verlauf zuGewebeschdigung und Schock .

Analog der Fernwirkung von Toxinen kann der Erreger eine Immunreakti-on induzieren, die fr den Wirt z. B. durch kreuzreagierende Antikrper oderImmunkomplexe an anderen Lokalisationen schdliche Folgen durch Entzn-dung nach sich zieht (s. a. Allergie).

1.2 Grundtypen erregerbedingter Erkrankungen

Aufgrund des jeweiligen Verhaltens von Mikroorganismen lassen sich fnf pa-thogenetische Infektionstypen unterscheiden:

Lokalinfektion. Der Erreger bleibt in der Umgebung der Eintrittspforte undruft dort Schdigungen hervor (z. B. Furunkel, Harnwegsinfektion).

Sepsis. Sepsis ist der pathogenetische Sammelbegriff fr alle Infektionszustn-de, bei denen, ausgehend von einem Herd, konstant oder kurzfristig-periodischErreger in den Blutkreislauf gelangen und bei denen die klinischen Folgen die-

Schdigung

14 Infektion

ses Geschehens das Krankheitsgeschehen auf Dauer beherrschen (Hring,Pohle, 1981). Sepsis stellt sich daher als pathogenetische Trias dar: septischer Herd, septische Generalisation, septische Absiedlung.

Bei der Sepsis gelangt kein Eiter ins Blut, daher ist die Bezeichnung Pymiefalsch. Die Erreger der Sepsis knnen obligat pathogen oder fakultativ patho-gen sein. Beispiele: Staphylokokkensepsis nach Furunkel, Urosepsis nach Harn-wegsinfektion mit E. coli, Salmonellensepsis nach Enteritis.

Zyklische Allgemeininfektion. Die Infektionskrankheit im engeren Sinneverluft immer in den drei definierten Stadien Inkubation (Vermehrung in den die Eintrittspforte drainierenden lokalen

Lymphknoten), Generalisation (Verteilung ber die Blutbahn) und Organmanifestation (Ansiedlung und Schdigung in den Zielorganen).

Diese Stadien zeigen einen regelhaften Ablauf: Ist die Generalisation abgeschlos-sen, lt sich der Erreger nicht mehr im Blut, sondern nur noch in den Organ-manifestationen finden. Die Erreger sind immer obligat pathogen. Typische Bei-spiele sind Typhus, Poliomyelitis, Tuberkulose und Syphilis.

Infektion mit postinfektiser Immunreaktion. Durch den Erreger wer-den Immunreaktionen ausgelst, die den Wirt schdigen (Akutes rheumati-sches Fieber oder akute Glomerulonephritis nach Infektion mit S. pyogenes).

Infektion mit toxinbedingter Fernwirkung. Der Erreger einer Lokalin-fektion produziert ein Toxin, das sich im Wirt ausbreitet und an anderer Stelleeine Schdigung entfaltet (Diphtherie, Tetanus, Scharlach).

Intoxikation. Bei der reinen Intoxikation gelangen Bakterien berhaupt nichtins Krperinnere. Die Gewebeschdigung erfolgt durch extrakorporal freige-setzte Toxine, die mit der Nahrung aufgenommen werden (z. B. Botulismus).

T T T T T

T T

T

B B B

B

T

B

Wirt: Immunologie

16 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Krperstelle Flora

Gewebe, Liquor, Blase, Uterus, Tuben, sterilMittelohr, Nasen- und Kiefer-Nebenhhlen

Haut, distale Urethra, uerer Gehrgang koagulasenegative StaphylokokkenDiphtheroide (z. B. Korynebakterien)Propionibacterium acnes

Mund: Zunge und Wangenschleimhaut vergrnende StreptokokkenNeisseria-ArtenBranhamellaHefen

Zahnfleisch, Tonsillenkrypten BacteroidesFusobakterienPeptostreptokokkenAktinomyzetenSpirochaeten

Nasopharynx Mundflora,gelegentlich: Streptococcus pneumoniaeNeisseria meningitidisHaemophilusAnaerobier

sophagus Mundflora (transient)

Magen schnelle Keimfreiheit nach Mahlzeiten

Dnndarm obere Abschnitte steril

Kolon Anaerobier (99%):

Bacteroides 75%BifidobakterienEubakterien

Clostridien 25%Fusobakterienanaerobe KokkenLaktobazillen

Aerobier (1%):

EnterobakterienEnterokokken

Kolon whrend der Stillperiode BifidobakterienLaktobazillenvergrnende Streptokokken

Vagina: prpubertr und postmenopausal Haut und Kolonflora

Vagina: fortpflanzungsfhiges Alter Laktobazillenvergrnende Streptokokken

Physiologische Kolonisationsflora (Standortflora) des Menschen: Kolonisationsresistenz

17

2 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Die Abwehrmechanismen des Wirts lassen sich in zwei Kategorien unterglie-dern: Resistenz beruht auf unspezifischen Resistenzfaktoren. Fr deren volle

Wirksamkeit ist kein vorhergehender Kontakt mit dem Erreger notwendig,und es entwickelt sich kein Gedchtnis.

Immunitt beruht auf spezifischen Immunittsfaktoren. Deren volle Wirk-samkeit tritt erst nach Kontakt mit dem Erreger auf. Ihre Funktion ist dieOptimierung von Effektorfunktionen der Resistenz. Es bildet sich ein spe-zifisches Gedchtnis aus, so da bei erneutem Kontakt mit dem gleichenErreger eine bessere Abwehr mglich ist, weil die Immunittsfaktorenschneller und in grerer Menge gebildet werden.

2.1 Resistenz

Resistenz gegen Adhsion und InvasionDie Haut stellt eine wirksame Barriere gegen das Eindringen von Mikroorga-nismen in den Krper dar. Nur sehr wenige Erreger knnen durch die intakteHaut in den Krper gelangen.

Die meisten mikrobiellen Erreger dringen ber die Schleimhute in den Wirtein. Verschiedene Mechanismen in oder an den Schleimhuten sollen die Ad-hsion von Erregern verhindern.

Die physiologische Kolonisationsflora behindert die Ansiedlung von Krank-heitserregern; man spricht von Kolonisationsresistenz.

Mechanische Wischbewegungen (Zilienschlag, Lidschlag, Peristaltik) oderdie Splung mit Flssigkeiten (Urin, Speichel, Trnenflssigkeit) verhindern,da ein Mikroorganismus den Makroorganismus kolonisieren kann. Gleich-zeitig wird der Mikroorganismus in Richtung auf eine Krperffnung, also inRichtung Umwelt, transportiert. Lysozym (z. B. im Speichel, in der Trnen-flssigkeit oder in der Samenflssigkeit) ttet grampositive Erreger ab.

Durch den Zilienschlag des respiratorischen Epithels (Flimmerepithel) wer-den Partikel, die in den Respirationstrakt eingedrungen sind, in RichtungMundhhle transportiert. Dort knnen sie verschluckt, ausgehustet oder vondortigen Abwehrmechanismen beseitigt werden. Sehr kleine Partikel ( < 5m m) gelangen direkt in die Alveolen und sind dort dem Zilienschlag des Flim-merepithels entzogen. Erreger, die auf diese Weise in die Lunge gelangen, habeneine wesentlich bessere Chance, eine Infektion hervorzurufen. Bei Intubierten

Resistenz

18 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Zellmembran

Komplement: Terminaler Effektorweg mit polyC9-Pore = Membranangriffskomplex

Komplement: Effektorfunktionen

C3 C5 C6

C7

C8

C3a C5a

C3b C5b C5b67 polyC9MAC

Pore

C9

C5b678

H2O2

C3C3bC5C5a

terminaler Effektorweg OpsonisierungEntzndung

Opson

klassischerAktivierungsweg

alternativerAktivierungsweg

C3b+Bb-PoderC4b2b

19

liegt der intratracheale Tubus direkt auf dem Flimmerepithel der Trachea. Da-durch ist die Zilienfunktion aufgehoben bzw. eingeschrnkt. Erreger gelangenleichter in die Lunge und knnen eine Infektion verursachen.

Resistenz gegen eingedrungene ErregerDie Resistenzmechanismen gegen eingedrungene Erreger werden am Beispielvon Bakterien besonders deutlich. Dringt ein Erreger in einen Wirt ein, so ent-steht eine Entzndungsreaktion, an deren Ende der Erreger abgettet oderan der Ausbreitung gehindert wird.

Komplementsystem. Durch den eingedrungenen Erreger kann das Komple-mentsystem unspezifisch (alternativ) aktiviert werden (die klassische Aktivie-rung erfolgt durch Antigen-Antikrper-Komplexe).

Aus einem inaktiven Vorlufermolekl entsteht durch enzymatische Spal-tung ein aktives Enzym, das die jeweils nchste Komponente aktivieren kann:Es entsteht die Komplementkaskade.

Whrend des Ablaufs der Komplementkaskade entstehen chemotaktischeSpaltprodukte (C5a, C3a = Anaphylatoxine), an die Bakterienoberflche ge-bundene Opsonine (C3b und ein Membranangriffskomplex, der durchPolymerisierung von C9 an den C5b-C9-Komplex eine Pore in der Zytoplasma-membran des Bakteriums bildet und so den Erreger abttet.

Phagozytose. Phagozyten sind die entscheidende zellulre Komponente derResistenz gegen eingedrungene Erreger. Professionelle Phagozyten sindpoly-morphkernige neutrophile Granuloyzten und Monozyten/Makrophagen.

Diese Zellen phagozytieren Bakterien oder Pilze und tten sie durch Enzy-me und toxische Sauerstoffprodukte im Phagolysosom ab. Der erste Schritt inder Phagozytose ist die Anlagerung des Phagozyten an den Mikroorganismus.Rezeptoren des Phagozyten, nmlich der C3b-Rezeptor (CR1 = CD35), der

Resistenz

C3b

C3b

C3b

C3b

C3b

C3b

C3b

C3b

FcR ZellmembranMan-Fuc-Rezeptor

CR-1(CD35)

Phagozytose: Zipper(Reiverschlu)-Modell

20 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

EP

L

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ktin

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CellA

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L

H2O

2

L

IL-1

TNF-

a

IFN

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C5a,

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Endo

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H2O

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H2O

2

H2O

2

H2O2

H2O

2

EP

ICAM-1

LFA

-1

PECA

MPE

CAM

Mo1

p150,95

ICAM-2

H2O

2

05

h:2

C5a,

IFN

-g,

LTB4

524

h: I

L-8,

IL-6

824

h: I

L-1b

, GM

-CSF

, TN

F-a

H2O

2

C3 C3b

C5C5

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son

LPS

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LPS

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CR-1

Vaso

dila

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n

Perm

eabi

litt

Entzndungsreaktion

IL-1 IL-6 IL-8TNF- aIFN- g

IL-2 IL-12 IL-4, IL-10, TGF-b

Fieber

Akut-Phase-Reaktion

Katabolismus

TSH , Insulin , Glukagon

Abwehrzellen

CRP Transferrin ( Eisen)a 1-Antitrypsin a 2-Makroglobulin LPS-Bindeprotein

Knochenmark-Stammzellen

Granulozyten

Endotoxin (LPS)

GM-CSF, G-CSF

T gd NK

21

Fcg -Rezeptor (bindet Fc-Stcke von IgG; s. unten) sowie der Mannose-Fucose-Rezeptor binden sich an mikrobielle Liganden (z. B. Lektine) oder an den Mi-kroorganismus gebundene Opsonine (C3b, IgG). Ausgehend von der erstenBindungsstelle, wird der Mikroorganismus reiverschluartig von einerBindungsstelle zur nchsten durch die Pseudopodien des Phagozyten umflos-sen (Reiverschlu- = Zipper-Modell). Schlielich entsteht ein (intrazellulrgelegenes) Phagosom. Dieses verschmilzt im weiteren Verlauf mit Lysosomenzum Phagolysosom. Im Phagolysosom knnen lysosomale Enzyme, toxischeSauerstoffprodukte und NO den Mikroorganismus abtten.

Die Freisetzung lysosomaler Enzyme kann schon vor einem vollstndigenAbschlu des Phagosoms erfolgen; dadurch gelangen diese Enzyme ins Wirts-gewebe und schdigen es.

NK-Zellen. Groe granulre Lymphozyten (LGL) knnen als natrliche Kil-lerzellen (NK-Zellen) MHC-unabhngig bei Zell-Zell-Kontakt durch Poren-bildung hnlich wie der Membranangriffskomplex des Komplementsystemseine Schdigung der Zielzellmembran (von Mikroorganismen oder infizier-ten Zellen) bewirken.

Akut-Phase-Reaktion. Etwa 812 Stunden nach Beginn einer Infektion be-wirken mikrobielle Bestandteile, z. B. LPS, die Ausschttug von IL-1, TNF-aund IL-6 aus Makrophagen und Endothelzellen.

IL-1 (aber auch TNF-a und IL-6) bewirken als endogene Pyrogene Fieber.Sie binden sich an spezielle Rezeptoren im vorderen Hypothalamus und indu-zieren eine lokale Prostaglandin-Produktion (PGE2). PGE2 fhrt zu einer Soll-werterhhung in den thermoregulatorischen Strukturen mit entsprechenderGegenregulation (Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren, z. B. Acetylsalicylsure,verhindern die PGE2-Bildung und wirken fiebersenkend). Man beobachtet einekatabole Stoffwechsellage (Insulin , Glukagon , TSH ).

Im Knochenmark werden Stammzellen aktiviert, und unter Kostimulationvon GM-CSF und G-CSF werden verstrkt neutrophile Granulozyten produ-ziert und ins periphere Blut ausgeschttet: Granulozytose.

In der Leber werden (auch von Abwehrgeschwchten!) Akut-Phase-Protei-ne gebildet: C-reaktives Protein (CRP), Transferrin (Eisenbindung), LPS-Bindeprotein.

Ablauf der Entzndungsreaktion. Mikrobielle Faktoren (z. B. LPS) bewir-ken durch die Freisetzung von Prostaglandinen, Leukotrienen und Bradykinineine Vasodilatation und eine Gefpermeabilittserhhung. Es entsteht ein(entzndliches) Exsudat. Die Freisetzung von Prostazyklinen wird mit derSchmerzentstehung assoziiert: Es resultieren die klassischen Entzndungszei-chen Rubor (Rtung), Calor (berwrmung), Tumor (Schwellung) und Do-lor (Schmerz).

Resistenz

22 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Zytokin Quelle Stimulus Funktion

IL-1 hauptschlichMonozyten/Makrophagen

Bakterien (LPS!)Antigene

Akut-Phase-Reaktion, FieberIL-6-ProduktionT-Zell-AktivierungB-Zell-, Stammzellproliferation

IL-2 T-Zellen (CD4) AntigenMHC T-Zell-ProliferationT-Zell-Reifung

IL-3 (multiCSF) T-Zellen AntigenMHC Proliferation pluripotenterKnochenmarkstammzellen

IL-4 T-Zellen (TH2) AntigenMHC B- und T-Zell-Proliferation,TH2-Antwort, MHC-II-InduktionIgG1-, IgE-Synthese

IL-5 T-Zellen (TH2) AntigenMHC IgA-Synthese, Eosinophile

IL-6 mononuklerePhagozytenT-Zellen (TH2)Fibroblasten

MikroorganismenIL 1, TNF, IFN

B-Zell-Differenzierung: AKAkut-PhaseFieber

IL-7 Thymusstroma? ? B-Zell-, T-Zell-Proliferation

IL-8 mononuklerePhagozytenFibroblastenKeratinozyten

? GranulozytenChemotaxis

IL-9 T-Zellen Antigen-MHC MastzellenIL-10 mononuklere

PhagozytenT-Zellen (TH2)

? MHC-IITH1-HemmungMakrophagen-Deaktivierung

IL-11 ? ? Knochenmark-Proliferation

IL-12 T-Zellen ? CTL-ProliferationNK-Zellen: IFN-g

IFN-a mononuklerePhag. , T-Zellen

Mikroorganismen Hemmung der Virusreplikation

IFN-b FibroblastenEpithelzellen

Zytokine NK-ZellenFieber

IFN-g T-Zellen (TH1)NK-Zellen

AntigenMHCNK-Zielzellen

MakrophagenaktivierungNK-Zellaktivierung, MHC-I ,MHC-II, IgG2a-Synthese

Zytokine

TNF-a mononuklerePhagozytenT-Zellen

BakterienIL-1, IFN-gAntigenMHCNK-Zielzellen

Antigen-MHC , Akut-Phase,Fieberseptischer SchockIFN, IL-1, TNFGranulozytenaktivierungB-Zell-Proliferation, AK

TNF-b T-Zellen (TH1) Antigen-MHC NO-ProduktionGM-CSF mononuklere

Phag., T-ZellenEndothelien

AntigenMHCBakterien

GranulozytenMakrophagen

23

Mikrobielle Bestandteile (z. B. LPS) setzen C5a und Zytokine frei. Diesebewirken eine Expression von Selektinen auf Endothelzellen, wodurch sichLeukozyten aus dem Blut in Form der rolling adhesion an diese anlagern.Ebenfalls durch mikrobielle Bestandteile bedingt, werden IL-1, TNF- a undIFN-g freigesetzt, die durch Expression von Integrinen (ICAM-1, ICAM-2 aufEndothelzellen und LFA-1 auf Leukozyten) die Bindung verstrken. Platelet-Endothel-Cell-Adhesion-Molecules (PECAM) vermitteln dann die Durch-wanderung der Granulozyten durch die Gefwand. Im Gewebe wandern dieGranulozyten entlang von Konzentrationsgradienten (anfangs vor allem C5a,spter besonders IL-8) in den Absiedlungsort der Erreger ein, wo sie diesenphagozytieren knnen.

Die Akkumulation von polymorphkernigen Granulozyten und Erregerneinschlielich abgetteter Erreger und Gewebetrmmer wird Eiter genannt;man spricht auch von einer eitrigen Entzndungsreaktion. Auf dieser Stufeverharrt die Entzndungsreaktion, wenn ein Erreger durch die polymorph-kernigen Granulozyten abgettet wird. Solche Erreger heien, da sie intrazel-lulr nicht berleben, extrazellulre Erreger oder auch Eitererreger.

Gelingt es einem Erreger, sich der Abttung im Phagozyten zu entziehen, ister also fakultativ intrazellulr, mu der Wirt eine weitergehende Gewebe-reaktion ausbilden. Dies gelingt jedoch nur durch T-Zell-vermittelte Immun-mechanismen. Diese fhren zu einer Fokussierung mononuklerer Leukozy-ten, die sich zu einem Granulom organisieren: granulomatse Entzndung.Im Granulom entstehen aktivierte Makrophagen, die den Erreger abtten.

Zytokine. Dies sind niedermolekulare (Glyko-)Proteine, die para-, auto-, oderendokrin regulatorische Funktionen im Verlauf der Abwehrreaktion ausben.Sie wirken bereits in picomolaren Konzentrationen. Nach Bindung an einenhochaffinen, spezifischen Rezeptor an der Zelloberflche kommt es zur RNS-und Proteinsynthese und infolgedessen zu einer nderung des Zellverhaltens.Die verschiedenen Zytokine interagieren in einem Netzwerk. In diesem kn-nen sie sich gegenseitig aktivieren und die Ausbildung der Zytokinrezeptorenmodulieren. Sie wirken synergistisch, antagonistisch oder additiv in der Be-einflussung der Zellfunktionen.

Resistenz

Zytokin Quelle Stimulus FunktionM-CSF MF , Epithelien Bakterien Monozyten , Makrophagen G-CSF MF , Epithelien Bakterien GranulozytenRANTES T-Zellen ? Chemotaxis (Monozyten,

Memory-T-Zellen)MCP-1 Monozyten, MF ,

Epithelien? Chemotaxis (Monozyten,

Memory-T-Zellen)MIP-1b Monozyten, MF ,

Keratinozyten? Chemotaxis (Granulozyten,

CD8-T-Zellen)

Zytokine (Forts.)

24 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

a 3 b 2m

a 2 a 1

a 2 b 2

a 1 b 1

AG

MHC-I

Zellmembran

AG

MHC-II

K

III

I II III

MHC-Klasse

MHC: Genetische Organisation bei Maus und Mensch

MHC: Aufbau

MHC-KlasseI I

I-A I-E S D L

DP

Maus

Mensch

Chromosom 17

Chromosom 6DQ

II

DR S B C

I

A

Klasse

MHC: Gewebeverteilung des Haupthistokompatibilittskomplexes

H-2 HLA Gewebeverteilung

I K, D, L A, B, C alle kernhaltigen ZellenThrombozytenErythrozyten (Maus)

II I-A, I-E D B-ZellenMonozyten/Makrophagenantigenprsentierende Zellenaktivierte T-Zellen

II I-J Suppressor-T-Zellen

25

Man unterscheidet Lymphokine (aus Lymphozyten), Monokine (aus Mo-nozyten/Makrophagen) oder Interleukine (IL), Interferone (IFN), Tumor-nekrosefaktor (TNF) und koloniestimulierende Faktoren (CSF).

Interferon-a wirkt unspezifisch gegen RNS-Viren. Nach Bindung an einOberflchengangliosid wird es von der Wirtzelle aufgenommen und induziertEnzyme, die virale RNS abbauen und die Proteinbiosynthese hemmen. Diesspielt bei der Interferenz eine Rolle: Eine Virusinfektion hemmt das Angeheneiner zweiten.

2.2 Immunitt

Antigene. Der entscheidende Angriffspunkt der Immunitt sind die Antigenedes Mikroorganismus. Dabei handelt es sich um Strukturen oder Produkte(eines Erregers), z. B. Proteine (Diphtherietoxin) oder Polysaccharide (Kapselvon Pneumokokken), die von speziellen Moleklen des Makroorganismus (ls-liche oder membrangebundene Antikrper, T-Zell-Rezeptoren) spezifisch ge-bunden (erkannt) werden knnen. Ein Antigenmolekl kann mehrere verschie-dene solcher Bindungsstellen aufweisen: Epitope = Antigendeterminanten;ein Epitop macht zwar die Spezifitt aus, zur Auslsung der Immunantwort (Im-munogenitt) ist es jedoch nur durch die Integration in das Makromolekl desVoll-Antigens fhig. Freie, nicht makromolekulare und daher nicht immuno-gene, Epitope werden Haptene genannt und dem unspezifischen Anteil, demTrger (carrier), gegenbergestellt. Die Antigenitt hngt vom Grad der Fremd-heit zwischen Antigen und Organismus ab: Autolog sind Antigene desselben,syngen solche eines genetisch identischen Organismus, allogen solche dersel-ben Spezies und xenogen, wenn sie von verschiedenen Arten stammen. Hete-rogenetische (heterophile) Antigene sind hnliche oder gleiche Antigene, diebei verschiedenen Arten vorkommen, z. B. Darmbakterien- und AB0-Blutgrup-penantigene.

Whrend Antigene von Antikrpern direkt erkannt werden, mssen sie frdie Erkennung durch den T-Zell-Rezeptor von antigenprsentierenden Zel-len (Makrophagen, Langerhans-Zellen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten)prozessiert und zusammen mit MHC-Moleklen prsentiert werden.

Haupthistokompatibilittskomplex (MHC). Es gibt Antigene auf Krper-zellen, die an der Abstoung von Transplantaten beteiligt sind. Diese Antigenewerden Haupthistokompatibilittsantigene (MHC-Antigene) genannt. BeiMenschen spricht man von HLA-, bei Musen von H-2-Antigenen. Die MHC-Antigene knnen in Gruppen mit unterschiedlicher Gewebeverteilung unter-teilt werden. Die Hauptaufgabe der MHC-Antigene liegt in der Beteiligung ander Antigenprsentation.

Immunitt

26 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

SS

S

S

SS

SS

SS

SS

SS

SS

SS

SS

SS

SS

S

S

S

S

S

S

S

S

VH

CH 1

VL

CL

V H

CH3 CH3

CH2 CH2

C H1V L

C L

Fab-Fragment(Spaltung durch Papain)

F(ab')2-Fragment(Spaltung durch Pepsin)

Fc-Fragment(Spaltung durch Papain)

Gelenkregion

Antikrper: Aufbau

H = schwere Kette

L = leichte Kette

C = konstanter TeilV = variabler Teil

IgG IgDIgE

J-KettesekretorischeKomponente

IgA IgM

J-Kette

27

2.2.1 Humorale Immunitt: AntikrperAntikrper sind Glykoproteine in Krperflssigkeiten, die spezifisch Antigenbinden knnen. Sie werden von spezifischen B-Zellen auf den Kontakt mit ei-nem Antigen hin gebildet und sind der Hauptfaktor der erworbenen humora-len Immunitt. Da sie sich bei der elektrophoretischen Auftrennung des Se-rums in den Globulin-Fraktionen (berwiegend g und b ) finden, werden sieauch Immunglobuline genannt.

Struktur der Antikrper. Die Grundstruktur der Antikrper besteht aus je-weils zwei identischen schweren und leichten Polypeptidketten (H-Ketten, L-Ketten), die ber Disulfidbrcken miteinander verbunden sind. Durch enzy-matische Spaltung von IgG mit Proteasen (Pepsin, Papain) konntenantigen-bindende Abschnitte (Fab, F(ab)

2) vom Rest des Molekls (Fc) abge-

trennt werden. Mit Hilfe von Sequenz- und Strukturanalysen lieen sich diePeptidketten in verschiedene Abschnitte unterteilen. In der Nhe der antigen-bindenden Stellen sind die Aminosuresequenzen bei den einzelnen Antikr-pern sehr variabel. Diese Abschnitte werden V

H auf der schweren und V

L auf

der leichten Kette genannt. Im Bereich der eigentlichen Antigenbindungsstelleist die Variabilitt besonders hoch hypervariabel. Dies bedingt die Spezifittder Antikrper. Die brigen Abschnitte der Peptidketten unterscheiden sich inder Reihenfolge der Aminosuren meist nur geringfgig, sie werden als kon-stant bezeichnet (C

H1-H3, C

V). Die Unterschiede im konstanten Abschnitt der

leichten Kette bedingen zwei Leichtkettentypen: k und l. Die strukturellen Un-terschiede im konstanten Teil der schweren Ketten werden zur Klassifizierungder Immunglobuline herangezogen. Bei IgG und IgA knnen weitere Subklas-sen unterschieden werden (IgG1-4, IgA1-2). Strukturell und funktionell las-sen sich auf dem Antikrpermolekl verschiedene funktionelle Abschnitte(Domnen) identifizieren. IgG besteht aus einer Struktureinheit (Monomer) und hat ein Molekular-

gewicht von 146 kD. Es stellt 7075% der Immunglobuline und findet sichsowohl intra- als auch extravasal. Antikrper der Subklassen IgG1 und IgG2knnen nach Antigenbindung die Komplementkomponenete (C1) bindenund so das Komplementsystem aktivieren. IgG sind als einzige Immunglo-bulinklasse plazentagngig und sind die wichtigsten Immunglobuline derhumoralen Immunreaktion bei Zweitkontakt mit dem Antigen (Sekundr-antwort).

IgM besteht aus fnf Struktureinheiten (Pentamer) und hat ein Molekular-gewicht von 970 kD. Es stellt ca. 10% der Immunglobuline und findet sichfast hauptschlich intravasal. IgM-Antikrper sind ebenfalls in der Lage,Komplement zu binden. IgM-Molekle sind nicht plazentagngig. Daherkommt ihnen eine entscheidende Rolle bei der serologischen Diagnostik

Immunitt

28 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

BB

BBB B

BB

B

BB

B BB

BBB

B

Gedchtnis-zellen

Antikrpertiter

Primrantwort

B-Zell-Repertoire

Antikrper: Primr- und Sekundrantwort nach Antigenkontakt

Sekundrantwort

Zeit

29

intrauteriner Infektionen des Fetus zu, da IgM-Antikrper im Blut des Fe-tus nur von diesem selbst gebildet worden sein knnen. IgM-Antikrperwerden als erste Immunglobuline im Verlauf einer humoralen Immunant-wort gebildet. Ihr Nachweis spricht daher fr eine frische Infektion mit demspezifischen Erreger. IgM-Monomere auf der Oberflche von B-Zellen sindzellstndige Antigen-Rezeptoren.

IgA kann sich aus unterschiedlich vielen Struktureinheiten aufbauen, amhufigsten sind Monomere (80%) und Dimere. Es stellt ca. 20% des Im-munglobulin-Pools dar. Sekretorisches IgA (sIgA) findet sich als wesent-licher Faktor der lokalen Immunitt in Sekreten zahlreicher Schleimhute(Respirationstrakt, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt), im Kolostrumund auch in der Milz. Das Dimer besitzt ein zustzliches Polypeptid, dessenMutterprotein von Epithelzellen als basaler Rezeptor fr IgA gebildet wirdund von dem das sIgA luminal abgelst wird. IgA ist weder in der Lage,Komplement zu aktivieren noch die Plazenta zu passieren.

IgE kommt als Monomer vor und findet sich hauptschlich auf der Ober-flche von Mastzellen sowie basophilen und eosinophilen Granulozyten(Fc e -Rezeptoren). Auch IgE bindet weder Komplement noch passiert es diePlazenta. Eine wesentliche Rolle spielt IgE bei der Allergie vom Soforttypund bei der Abwehr von Wrmern.

IgD kommt als Monomer vor und ist nur in sehr geringen Mengen nach-weisbar. Das Molekl ist sehr labil, und es dient ruhenden B-Zellen als An-tigen-Rezeptor. Es kann weder Komplement aktivieren noch ist es plazen-tagngig.

Spezifitt und Diversitt. Jeder Antikrper bindet spezifisch ein speziellesAntigen (Epitop). Da es eine Vielzahl verschiedener Antigene gibt, mu es eineentsprechende Anzahl unterschiedlicher Antikrper geben (Antikrperdiver-sitt). Ein wesentlicher Mechanismus fr die Entstehung der Diversitt ist dieRekombination von Genen (gene-rearrangement).

Die Kodierung der Peptidketten erfolgt nicht durch ein Gen, sondern durchmehrere kleinere Segmentgene. Bei der leichten Kette unterscheidet man V-, J-und C-Segmentgene, bei den H-Ketten V-, D- und J-Segmentgene. Innerhalbjeder dieser Segmentgen-Gruppen gibt es eine Anzahl verschiedener einzelnerGene, relativ viele bei den V-Gruppen. Durch die Kombination von jeweils ei-nem Segmentgen aus jeder Gruppe whrend der Entwicklung der B-Zellenentsteht eine sehr groe Zahl verschiedener Genrekombinationen, die sich injeder B-Zelle unterscheiden. Whrend der Transkription und der RNS-Prozessierung (Ausschneiden der Introns etc.) knnen weitere Unterschiedeherausgearbeitet werden. Zustzliche Mglichkeiten fr die Diversion sind Un-genauigkeiten bei der Rekombination, somatische Mutationen und der Zusam-menbau der leichten und schweren Ketten.

Immunitt

30 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

AK-berschuquivalenz-

zone

AG-AK-Komplex

Antigen-Antikrper-Reaktion: Heidelberger-Kurve

Opsonisierung

Neutralisierung

AG-berschu

AG-Konzentration

Antikrper: Effektorfunktionen

Pore

Perforin

komplementvermittelteZell-Lyse

C

ADCC

FcR

polyC9MAC

31

Bildung der Antikrper. Dringt ein Mikroorganismus oder eines seiner Pro-dukte weit genug in den Wirtsorganismus ein, kommt es zum Kontakt mit B-Lymphozyten. Trgt eine dieser B-Zellen einen fr ein Antigen des Erregers oderdessen Produkte spezifischen Rezeptor an seiner Oberflche (membrangebun-denes Immunglobulin), so kommt es nach Antigenbindung zur klonalen Ver-mehrung dieser B-Zelle (klonale Selektion). Im Verlauf dieser Vermehrung dif-ferenzieren sich die B-Zellen zu verschiedenen Zelltypen (antikrpersezernie-rende Plasmazellen, Gedchtnis-Zellen). Bei sogenannten T-Zell-abhngigenProtein-Antigenen ist fr diesen Proze T-Zell-Hilfe (IL-4) erforderlich. Re-petitive Polysaccharid-Antigene, z. B. Antigen von bakteriellen Kapseln(Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken) knnen auch ohne T-Zell-Hilfe Antikrper induzieren; beim Menschen gelingt dies jedoch erst nach dem2. Lebensjahr.

Plasmazellen sezernieren einen (monoklonalen) Antikrper, der die glei-che Spezifitt besitzt wie das membrangebundene Immunglobulin, das der ur-sprnglichen B-Zelle zur Antigenerkennung gedient hat. Im Verlauf einer In-fektion werden zunchst Antikrper der Klasse IgM, spter der Klasse IgG pro-duziert (Antikrper-Klassen-switch). Whrend der Antikrperbildung beiErstkontakt kommt es zur Selektion von Zellen, die hochaffine Antikrper pro-duzieren. Hochaffine Antigenrezeptoren binden viel besser Antigen und wer-den daher bevorzugt aktiviert. Bei der Anwesenheit sehr groer Antigenmengenknnen auch B-Zellen mit niedrigaffinen Antigenrezeptoren aktiviert werden,so da die gebildeten Antikrper eine geringere Effizienz aufweisen.

Gedchtnis-Zellen (memory cells) bewirken bei einem Zweitkontakt mitdem Antigen eine schnellere und effizientere Antikrperbildung.

Antigen-Antikrper-Reaktion. Die Antikrper verbinden sich spezifischmit dem ihnen homologen (komplementren) Antigen; die Menge der entste-henden Antigen-Antikrper-Komplexe in Abhngigkeit von der Menge derReaktionspartner wird durch die glockenfrmige Heidelberger-Kurve beschrie-ben, die ihr Maximum bei quivalenten Mengen von Antigen und Antikrperhat. Die Antigen-Antikrperreaktion induziert verschiedene Effekte:

Durch die Bindung an Oberflchenantigene des Mikroorganismus werdenBindungsstellen fr Phagozyten zur Verfgung gestellt: Der Fc-Rezeptor derGranulozyten bindet sich an den freiliegenden Fc-Teil des gebundenen Anti-krpers. Durch diese Bindung kann der Mikroorganismus durch den Granu-lozyten (besser) phagozytiert werden. Diesen Proze bezeichnet man daher alsOpsonisierung (schmackhaft machen; s. oben: Phagozytose: Reiverschlu-modell). Die schleimige Polysaccharidkapsel schtzt Pneumokokken vor derPhagozytose, da die Frezellen daran abrutschen oder opsonisierendes C3b me-chanisch bedeckt wird. Erst durch die Bindung kapselspezifischer Antikrperstehen gengend viele Bindungsstellen (Fc) fr die Granulozyten zur Verf-

Immunitt

32 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

CD4

MHC-IIAkzessorischeMolekle

CD4 T-Zelle

APC

sauresEndosom

Endozytose

KathepsinProteasen

invariante Kette

endoplasmatischesRetikulum,

Golgi-Apparat

Signal

Aktivierung

CD3

z z e d g

TZR

a 1a 2

b 1b 2

cava

cbvb

CD8

MHC-I

CD8 T-Zelle

De-novo-Synthese

Proteasom

Antigenprozessierung und Antigenprsentation

Zytotoxische T-Zellen: Wirkungsmechanismen

endoplasmatischesRetikulum

TAP

AkzessorischeMolekle

Signal

Aktivierung

CD3

z z e d g

TZR

a 1b2m

b2m

a 2a 3

cava

cbvb

APC

sauresEndosom

Golgi-Apparat

TTPerforin-Granzyme-Granula

Perforin-pore

NekroseApoptose

T

Apoptose

TFas

Fas-Ligand

KaspasenGranzyme

33

gung, so da sie sich mit ihren Fc-Rezeptoren an die Pneumokokken anlagernund diese dann phagozytieren und abtten knnen.

Durch die Antigen-Antikrper-Bindung wird auf IgG- und IgM-Antikr-pern ein Rezeptor fr die Komplementkomponente C1 freigelegt. Dies fhrtzur klassischen Aktivierung des Komplementsystems.

Durch die Bindung neutralisierender Antikrper an Toxine wird deren sch-digende Wirkung blockiert; bei Viren wird die Infektiositt gestrt, so da siesich nicht mehr an die Zielzelle binden knnen (Virusneutralisation). Diesmacht man sich zunutze fr die Therapie der Diphtherie, des Botulismus unddes Tetanus: Gabe von Antitoxin (= neutralisierende Antikrper) und bei Imp-fungen.

An oberflchliche zellulre Antigene gebundene Antikrper werden von Fc-Rezeptoren auf NK-Zellen (groen granulren Lymphozyten) gebunden, diedadurch zytolytische Molekle (z. B. Perforin, TNF) sezernieren und dieantikrperbeladene Zelle abtten (ADCC = antibody dependent cell-mediated cytotoxicity).

Mit Hilfe der humoralen Immunitt werden besonders solche Mikroorga-nismen abgewehrt, die innerhalb des Phagozyten abgettet werden, also dieextrazellulren Bakterien.Darberhinaus spielen Antikrper bei der Neutrali-sation von Toxinen und viralen Erregern eine wesentliche Rolle.

2.2.2 Zellvermittelte ImmunittDie zellvermittelte Immunitt wird vor allem durch T-Lymphozyten getragen;sie erkennen nur Protein-Antigene, und auch nur dann, wenn diese von antigen-prsentierenden Zellen prozessiert und zusammen mit MHC-Moleklen desWirts prsentiert werden (MHC-Restriktion).Die Haupteffektorfunktionen sind: die Induktion zytolytischer antigenspezifischer T-Zellen, die Aktivierung von Makrophagen, die Hilfe bei der Antikrperproduktion und die Aktivierung von Mastzellen, Basophilen und Eosinophilen.

Antigenprsentierende Zellen (APC). Makrophagen, Langerhans-Zellen,dendritische Zellen oder B-Zellen phagozytieren den Erreger, prozessieren Teiledes Erregers und prsentieren diese vernderten Teile an ihrer Oberflche.

Zytosolische Antigene (z. B. von Bakterien, die aus dem Phagosom in dasZytosol bertreten) werden durch Proteasomen zu Peptiden abgebaut, die durchTAP-Transportproteine in das endoplasmatische Retikulum (ER) berfhrtwerden; dort werden diese Peptide mit MHC-I und Beta2-Mikroglobulin zueinem Komplex zusammengesetzt, der an die Zelloberflche transportiert wird.

Immunitt

34 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

T

T

T T

T

TT

T

T

T

B B

IFN-gIFN-g IL-2, IFN-g IFN-g , TNF- b

aktivierteMakro-phagen

IgG

(opsonisierend)(komplementbind.)

ZTL EntzndungDTH

Granulom

IgG(neutralisierend)

IgE Eos.:Diff.

Aktiv.

Basophile,Mastzellen:

Sensibilisierung

IL-4,

IL-10,

IL-13,

TGF-b

IL-4, IL-13 IL-5

TH1 TH2IFN-g

IL-4, IL-10

IL-4

IL-2

IL-12 IL-4

aktivierte CD4+ T-Zellen

IL-4

MHC-II-restringierteAntigenprsentation

IL-2

NKTE B

T-Zellen: TH1- und TH2-Antwort mit ihren jeweiligen Effektorfunktionen

35

Phagozytierte exogene Antigene werden im sauren Endosom (entwickeltsich aus dem Phagosom) durch Proteasen zu Peptiden abgebaut. Im ER pro-duziertes MHC-II wird mit einer invarianten Kette in das Endosom transpor-tiert. Dort wird die invariante Kette abgebaut und MHC-II mit dem Peptidzusammengelagert. Dieser Komplex wird an die Oberflche transportiert.

T-Lymphozyten. Sie erkennen das prsentierte Antigen spezifisch mit demT-Zell-Rezeptor (TZR). Dieser ist stets mit dem Oberflchenmolekl CD3 ver-bunden, das der Signalweiterleitung dient. Zustzlich bentigt die T-Zelle einMolekl zur Erkennung des passenden MHC, nmlich entweder CD4 oderCD8 (man unterscheidet CD4+ und CD8+ T-Zellen): Mit CD4 werden nurMHC-II-assoziierte Antigene, mit CD8 nur MHC-I-assoziierte Antigene er-kannt. Die Bindung wird durch weitere, akzessorische Molekle verstrkt.

Durch die Interaktion mit der CD4+ T-Zelle wird die antigenprsentierendeZelle zur Sekretion von IL-1 und IL-6 angeregt. Hierauf reagiert die T-Zellemit der Ausbildung des IL-2-Rezeptors und der Sekretion von IL-2. Durchautokrine Stimulation werden T-Zellen aktiviert und proliferieren:

In Abhngigkeit von Umgebungsbedingungen bei der Antigenerkennungdifferenzieren sich die CD4+ T-Zellen (T-Helfer-Zellen: TH0) und sezernie-ren jeweils unterschiedliche Zytokine: IL-12 aus bakterieninfizierten Makro-phagen oder Interferon- g aus NK-Zellen fhrt zur Bildung von IL-2 undInterferon-g diese T-Zellen nennt man TH1-Zellen. Haben lsliche Antige-ne, Allergene oder Helminthen Basophile, Eosinophile und Mastzellen zur Frei-setzung von IL-4 veranlat, sezernieren die T-Zellen IL-4, IL-5 und IL-10 diese T-Zellen heien TH2-Zellen. Diese beiden Reaktionswege hemmenwechselseitig die Ausbildung des jeweils anderen, verstrken sich also selbst TH1- und TH2-Antwort stehen also in einem labilen Gleichgewicht.

Makrophagenaktivierung. Antigenprsentierende Zellen prsentieren Anti-gen an CD4+ T-Zellen. IL-12 aus bakterieninfizierten Makrophagen und In-terferon- g aus NK-Zellen lenken die T-Zell-Reaktion auf eine TH1-Antwort.Die Ausschttung von Interferon- g durch die aktivierten T-Zellen bewirkt eineAktivierung von Makrophagen, wodurch Bakterien oder Tumorzellen besserphagozytiert und abgettet werden. Als synergistischer Kostimulus wirkt TNF-a , das von Makrophagen, z. B. nach LPS-Stimulation, freigesetzt wird.

Aktivierte Makrophagen sezernieren u. a. verstrkt TNF-a . Dieser spielt beider Ausschttung von Akut-Phase-Proteinen (z. B. CRP) eine Rolle und ist derwichtigste Mediator bei der Entstehung eines septischen Schocks.

Es kommt zu einer lokalen Ansammlung (Fokussierung) von mononukle-ren Zellen (Monozyten/Makrophagen, Lymphozyten, u. U. Epitheloidzellen,Riesenzellen etc.). Diese Zellkonzentrierung nennt man Granulom.

T-Zell-Hilfe bei der Antikrperbildung. Antigenprsentierende Zellen pr-sentieren Protein-Antigen an CD4+ T-(Helfer-)Zellen. Da die lslichen Anti-

Immunitt

36 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

gene bereits eine gewisse IL-4-Freisetzung aus Mastzellen, Basophilen, Eosi-nophilen und Lymphozyten bewirkt haben, resultiert eine TH2-Antwort mitder Freisetzung groer Mengen IL-4. Dies bewirkt eine Stimulation von B-Zel-len, die ihr Antigen mittels membranstndiger Antikrper erkannt haben; sieproliferieren, und es entstehen schlielich antikrpersezernierende Plasmazel-len. Der Antikrperklassen-Wechsel (switch) ist ebenfalls interleukin-ver-mittelt: IL-4 fhrt zur Bildung von IgG1 und IgE, IL-5 und TGF-b spielen beider IgA-Synthese eine Rolle, fr die Produktion von IgG2 und 3 bedarf es In-terferon-g aus einer zustzlichen TH1-Antwort.

Zytotoxische T-Zellen (ZTL, CTL). Es handelt sich hierbei um CD8+ T-Zel-len. Sie werden aktiviert durch IL-2, das zunchst im Rahmen einer TH1-Ant-wort gebildet werden mu; das IL-2 bewirkt gleichzeitig die Expression vonIL-2-Rezeptoren, so da die Ansprechbarkeit auf IL-2 und damit dessen Wir-kung zustzlich gesteigert werden. CTL binden sich an Zielzellen, die AntigenMHC-I-restringiert prsentieren. Durch Bildung einer Perforin-Pore in de-ren Membran, hnlich dem Membranangriffskomplex des Komplementsy-stems, wird die Zelle lysiert (Nekrose); durch die Ausschttung von Granzymeoder die Bindung des Fas-Liganden an Fas-Rezeptoren der Zielzelle wird derZelltod durch Apoptose induziert (DNS-Fragmentierung, Auflsung der Kern-membran). Durch die Zellzerstrung werden Viren oder intrazellulren Bak-terien freigesetzt und damit effektiven Eliminationsmechanismen (neutralisie-rende Antikrper, aktivierte Makrophagen) zugefhrt.

B

B

B

B

B

T T

T

T T

IL-2IL-4

MHC-II-restringierte Antigenprsentation

IL-4, IL-5, IFN g

IL-4, IL-5

Reifung

T-Zellen: T-Zell-Hilfe bei der Antikrperbildung

Proliferation

Aktivierung IL-4 IL-4

NKTE B

37

Gedchtnis-T-Lymphozyten. Es werden spezifische Gedchtnis-T-Lympho-zyten gebildet, die eine schnellere Bereitstellung von spezifischen T-Zellen ingroer Zahl bei einem Zweitkontakt ermglichen und damit die Voraussetzungfr den schnellen Aufbau einer Immunitt schaffen. Dies bewirkt einen Schutzvor den Schden einer Zweitinfektion.

2.2.3 ImmunpathologieDas Immunsystem kann auch berschieend oder fehlgeleitet reagieren, so dafr den Makroorganismus nachteilige Reaktionen entstehen. Man nennt der-artige Reaktionen Reaktionen. Pathogenetisch lassen sich vier Allergie-Ty-pen voneinander abgrenzen:

Typ-I-Reaktion (Sofort-Typ): IgE/Mastzell-vermittelt. Beim Erstkon-takt mit dem Antigen bilden sich, meist T-zell-abhngig (TH2-Antwort; IL-4,IL-5), IgE-Molekle, die sich mit ihrem Fc-Teil (Fce ) an den Fce-Rezeptor vonMastzellen binden (Mastzellsensibilisierung). Bei einem erneuten Kontakt mitdem Antigen (Allergen) kommt es nach Bindung des homologen Antigens andie Mastzell-gebundenen IgE-Antikrper zu einer Degranulation der Mast-zellen. Dabei werden Mediatoren (z. B. Histamin, Serotonin, Prostaglandine,SRS-A, PAF, Heparin) ausgeschttet, die eine fr die Allergie typische Reakti-on auslsen. Zwischen Antigenexposition und der Ausbildung der Symptomevergehen nur Minuten oder wenige Stunden.

Beispiele sind die Atopie: Heuschnupfen, Asthma bronchiale, Urtikaria, all-ergischer Schock.

Typ-II-Reaktion: antikrperabhngige Zytotoxizitt. Nach Bindung vonIgG-Antikrpern an das homologe (zellgebundene) Antigen kommt es direktoder per Komplementaktivierung (klassischer Weg) zur Bereitstellung von Fc-Teilen an der Zelloberflche. Verschiedene Mechanismen (z. B. Membranan-griffskomplex, ADCC) fhren zur Zytolyse der antigentragenden Zielzelle.

Ein Beispiel ist der Morbus haemolyticus neonatorum: Bei rhesusfaktor-inkompatibler Schwangerschaft (Mutter rh, Fetus Rh+) treten nach vorheri-ger Sensibilisierung der Mutter diaplazentar anti-Rh(D)-Antikrper ber. NachBindung an die Rh(D)-positiven Erythrozyten des Fetus kommt es zur Kom-plementaktivierung und zu einer Hmolyse. Weitere Beispiele sind dieHashimoto-Thyreoiditis (mikrosomale Antigen) und die Myasthenia gravis(Antigen: Acetylcholinrezeptor).

Typ-III-Reaktion: Immunkomplexerkrankungen. Bei der Antigen-Antikr-per-Reaktion entstehen mehr Immunkomplexe als durch Phagozyten abgebautwerden knnen. Die Immunkomplexe (durch IgG oder IgM) aktivieren Kom-plement und leiten so eine Entzndungsreaktion ein. Die Erhhung der Ge-fpermeabilitt ermglicht eine subendotheliale Ablagerung der Immunkom-

Immunitt

38 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Komplement-aktivierung

Entzndungs-mediatoren:ProstaglandineLeukotriene

C3b C3b

CR-1

Zielmembran

H2O2

PorePore

Perforin

ADDC

Allergie-Typen: I (oben), II (Mitte), III (unten)

H2O2O2

Fce

R

IgEIgE

Mast-zelle

Mastzell-Sensibilisierung

allergenspezifischeIgE-Bildung

Mastzell-Degranulation

Mediatoren

ZweitkontaktErstkontakt

TH

B

H2O2

H2O2

C3C3bC5C5a

Opson

Komplementaktivierung

Typ I

Typ II

Typ III

39

plexe im Gewebe, wodurch eine entzndliche Schdigung des Gewebes resul-tiert (komplementvermittelte chemotaktische Einwanderung von polymorph-kernigen Granulozyten, die nach Phagozytose der Immunkomplexe zerfallenund dabei durch die Freisetzung lysosomaler Enzyme das Gewebe schdigen).Die generalisierte Form heit Serumkrankheit, bei Antigeninjektion in derHaut entsteht nach 46 h die Arthusreaktion. Beispiele sinddie allergische Alveolitis (Farmerlunge) und Lupus erythematodes.

Typ-IV-Reaktion: verzgerter Typ (DTH): T-Zell-vermittelt. Nach An-tigenprozessierung durch antigenprsentierende Zellen knnen T-Zellen dasAntigen zusammen mit MHC-Klasse-II-Antigenen erkennen. Durch die Frei-setzung chemotaktischer Lymphokine kommt es zu einer lokalen Fokussierungmononuklerer Zellen; es entsteht eine Papel. Diese ist erst nach 12 Tagen vollausgebildet. Beispiele sind die Tuberkulinreaktion und das Kontaktekzem.

Autoimmunerkrankungen. Sie entstehen durch Immunreaktionen gegen kr-pereigene Strukturen. Die Ursachen hierfr sind grtenteils unbekannt, zumTeil wird eine Induktion durch mikrobielle Erreger diskutiert; in einigen Fllenwird eine Assoziation mit bestimmten HLA-Antigenen beobachtet.

2.2.4 Prdisponierende Faktoren, ImmundefekteDamit fakultativ pathogene Erreger eine Infektion verursachen knnen, sindprdisponierende, infektionsbegnstigende Faktoren erforderlich. Diese be-dingen im allgemeinen eine Schwchung der krpereigenen Abwehr. Sie kn-nen angeboren oder erworben sein und knnen Resistenz oder Immunitt (An-tikrper, T-Zellen) beeintrchtigen. Eine gleichzeitige Schdigung verschiede-ner Abwehrmechanismen ist mglich. Das Erregerspektrum ist abhngig vondem jeweiligen Defekt.

Allergie-Typen: IV (verzgerter Typ)

Typ IV

IFN- g

TNF- a

CD4+

APC

ProzessierungPrsentation

Monozyten:AkkumulierungAktivierungaktivierte

Makrophagen

MHC-II

TZRT

IL-12

IL-2IFN- g

Immunitt

40 Wirt: Abwehr von Infektionserregern

Abwehrschwche, disponierende Faktoren

Kongenitale Immundefekte:Neutrophilen-Fehlfunktion

Leukopenie, AgranulozytoseChemotaxisdefekteAbttungsdefekte (z. B. Chronische Granulomatose)

Defekte der zellvermittelten ImmunittDiGeorge-Syndrom (Thymushypoplasie + Hypokalzmie)Chronische mukokutane Candidiasis

Defekte der humoralen Immunittverschiedene Hypogammaglobulinmien (z. B. Bruton)

Defekte des Komplementsystemsfunktionelle oder mengenmige Defekte

Kombinationsdefektesevere combined immunodeficiency (SCID)MHC-Defekteverschiedene Immundefekte + Organdefekte

Erworbene Immundefekte:Trauma, VerbrennungenFremdkrper, Katheter, Tubus, ProtheseProtein- und Kalorien-MangelernhrungMassiver Immunglobulinverlust:

exsudative Enteropathienephrotisches Syndromexfoliative Dermatitis

VerbrennungenAlter: unreife Neugeborene, GreiseSchwangerschaftNeoplastische ErkrankungenInfektionen: Viren: HIV

MasernvirusMumpsvirusRtelnvirusHepatitisvirenEpstein-Barr-VirusZytomegalievirus

Bakterien: MykobakterienBrucellenu. a.

Autoimmunerkrankungen (Kollagenosen):Lupus erythematodesrheumatoide Arthritis

Chronische Erkrankungen:Diabetes mellitusUrmieLeberzirrhoseSarkoidose

Alkoholismus, DrogenmibrauchSplenektomieMedikamente: Kortikoide, Zytostatika, Cyclosporin, AntilymphozytenserumBestrahlungStre

Erreger

Der Filter Der Kreis

Das Pils Die Hhle

Der Globus Der Speer

42 Erreger

fakultativpathogen

avirulent

StmmeSpezies

VirulenzPathogenitt

pathogen

niedrigvirulent

hochvirulent

obligatpathogen

apathogen

Pathogenitt und Virulenz

T T

T

T

T

Adhsine

Adhsion

Invasine

Invasion

Etabline

Etablierung

Toxine

direkte Schdigung

Entzndungsinduktoren

indirekte Schdigung

H2O2

H2O2

Virulenzfaktoren

43

3 Erreger

Ein Erreger ist ein Mikroorganismus, der eine Infektion verursachen kann.Medizinisch bedeutsam ist seine Fhigkeit, im Rahmen der Infektion eine

Krankheit auszulsen, also als Krankheitserreger zu wirken.

3.