aspergilosis inés saavedra garcía servicio de farmacia febrero 2006
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ASPERGILOSIS
Inés Saavedra García
Servicio de Farmacia
Febrero 2006
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MICOLOGIA GENERAL
•Estructura fúngica:•Poseen pared celular EUCARIOTA
•Membrana citoplasmática rica en esteroles tipo ERGOSTEROL
•Metabolismo:•Aerobios
•Heterótrofos: fuente de C materia orgánica
•Saprofito
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•Los individuos inmunocompetentes poseen elevada
resistencia innata a los hongos.
•La infección y la enfermedad aparecen cuando se
altera los mecanismos de defensa como la piel,
mucosas o se altera el sistema inmunitario
Penetración, colonización y reproducción
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ASPERGILLUS sp
•Clase: Ascomiceto
•Hifas o micelio: septadas o tabicadas
•Reproducción:
•Esporas forma infectiva
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Principales estructuras morfológicas
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•Existen muchas especias de Aspergillus 7 se
han relacionado con enfermedad humana
•A. fumigatus es el responsable de mas del 90% de
las infecciones.
•Género muy frecuente en el medio ambiente.
•No flora normal
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•CUADROS CLINICOS:
•Intoxicaciones alimentarias AFLATOXINAS
•Infecciones respiratorias
•Otomicosis externa A. niger
•Aspergiloma pulmonar (bolas fúngicas)
•Aspergilosis invasiva (en IMD,
oportunista)
•Procesos de base alérgica
•Aspergilosis broncoplumonar alérgica
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ASPERGILOMA
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•Aspergiloma bolas fúngicas
•El hongo crece dentro de una cavidad
pulmonar prexistente
•Dentro de esta cavidad pueden germinar las
esporas.
Tuberculosis o sarcoidosis
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•Síntomas del aspergiloma:
•hemoptisis
•pérdida de peso
•tos crónica
•fatiga
•debilidad
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•Tratamiento: depende de la hemoptisis y la
extensión de la afectación pulmonar.
•Enfermos asintomáticos no terapia.
•Tratamiento farmacológico:
•itraconazol
•voriconazol
•cirugía (solo en casos graves)
•anfotericina b intracavitaria
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Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
•Afección infrecuente.
•Afecta a pacientes asmáticos y fibrosis quística
•Se desarrolla por alergia a las esporas.
•Presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia
en lóbulos superiores.
•Patogenia inmunológica no bien definida.
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•Reacciones de Hipersensibilidad implicadas:
•Hipersensibilidad tipo I:
•mediada por IgE (fase inmediata y tardía)
•Hipersensibilidad tipo III
•Ac vs. Aspergillus
•Hipersensibilidad celular o tipo IV:
•lesiones granulomatosas
•infiltración linfocítica
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•Fases de la ABPA:
•Fase I aguda
•Fase II remisión
•Fase III exacerbación o recurrencia
•Fase IV asma corticodependiente
•Fase V fibrosis pulmonar terminal
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•Síntomas de la ABPA:
•Fiebre
•Malestar
•Tos
•Esputos sanguinolentos y mucosidad
•Pérdida de peso
•Episodios recurrentes de obstrucción pulmonar
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•Criterios diagnósticos:
•Asma
•Aumento de IgE vs. Aspergillus
•Eosinofilia periférica
•Reacción cutánea inmediata a Ag.
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•A largo plazo, si el paciente no recibe tratamiento
puede producirse lesiones pulmonares permanentes.
•Tratamiento:
•esteroides inhalados o vía oral
•itraconazol oral
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Aspergilosis respiratoria
invasiva
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•Responsable de un elevado porcentaje de muertes
en pacientes inmunodeprimidos.
•El pronóstico de la enfermedad mejora con el
diagnóstico precoz.
•No existe un test diagnóstico eficaz
tratamiento antifúngico empírico.
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•Elevada mortalidad:
•gravedad de la enfermedad de base del paciente
•escasez de fármacos eficaces y seguros
•dificultad para establecer un diagnóstico de
certeza
•Las especies más frecuentes son: •A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, o A. niger
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•Patogenia:
•inhibición de la función de los macrófagos y
neutrófilos
primera línea de defensa
•producción de metabolitos tóxicos (gliotoxina)
inhibición de la función de las cel T
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Síntomas aspergilosis invasiva
• Fiebre• Tos • Disnea• Hemoptisis
• Dolor de huesos• Pérdida de peso
• Meningitis• Ceguera• Sinusitis• Endocarditis
Similar a embolia pulmonar o neumotórax
Diseminación
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Pacientes de riesgo:•transplantados
•oncológicos post quimioterapia
•VIH+
•grandes quemados
•enfermedad granulomatosa crónica
•Tratamiento con corticoides
Los pulmones son el órgano mas afectado en infección primaria invasiva diseminación.
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•La diseminación a otros órganos a través del
torrente sanguíneo mal pronóstico.
•En función de la severidad de la inmunodepresión
las formas clínicas son más o menos rápidas en su
evolución y diseminación.
•En pacientes VIH evolución mas lenta
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•En pacientes VIH+ se asocia la aspergilosis invasiva
a un recuento linfocitario de CD4+ 50-100 cel/µl.
•Desde que se introdujo la terapia antirretroviral
HAART la prevalencia de las micosis ha descendido
en este colectivo de pacientes.
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•El uso profiláctico del fluconazol ha disminuido la
incidencia de candidiasis invasiva y su mortalidad
Aparición de sp de Candida resistentes
•Fluconazol no es activo vs. a hongos filamentosos
Aspergilosis invasiva principal complicación.
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Diagnóstico:
•técnicas de imagen dos patrones
•observación directa (tinción)
•cultivo muestras biológicas
•detección de marcadores
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•Patrones radiológicos:
•focal o nodular
•pacientes transplantados
•difusa o bilateral
•pacientes con neutropenia o neoplasia hematológica
Progresión lenta y pronóstico favorable
Progresión rápida y pronóstico desfavorable
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•Muestra biológica
•Cultivo de muestras biológicas y tinciones:
•agar extracto de malta
•agar harina de maíz
•agar Czapek’s Dox
Esputo
Aspirado
Lavado broncoalveolar
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•Cultivo tiene una especificidad variable no
permiten
discriminar entre colonización e invasión, ni descartar
la contaminación.
•Invasión vs. colonización biopsia (técnica
invasiva)
•Hasta el 20% de los cultivos de esputo pueden ser
falsos positivos en receptores de un trasplante de
médula ósea.
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Tinción de plata
(biopsia)
Tinción de Gram.
(esputo)
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•Detección de marcadores
•antígeno
•ADN Aspergillus (PCR).
Galactomanano
(1-3)β D-glucano
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•Antígeno (1-3) β D-glucano :
•componente de la pared
•Valido para otros hongos
•S= 90% E= 100% VPP= 59% VPN= 97%
•Eficacia global =87%
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•Antígeno galactomanano:
•componente de la pared (mas específico)
•útil en el seguimiento de la eficacia del
tratamiento
•S> 90%, E> 94%, VPP> 87% y VPN> 95%
•falso positivos en pacientes transplantados de
MO, neutropénicos
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•El título de Ag galactomanano se corresponde
con evaluación clínica
•El aumento de >1ng/ml sobre valor basal en la
primera semana de tratamiento predice el fallo
terapéutico
•Útil para valorar el tratamiento y la posibilidad
de añadir un segundo antifúngico
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0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
6 13 17 19 24 26 32 33 37 39 44 46 51 53 58 60
días postquimioterapia citotóxica
índ
ice
de
GM
(n
g/m
l)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
2 13 20 27 34 41 48 55 67 71 78 85 96
días postquimioterapia citotóxica
índ
ice
de
GM
(n
g/m
l)
Ag GM en paciente neutropénico con mortalidad por AI en tto con anfotericina b
Ag GM en paciente neutropénico con AI con respuesta satisfactoria en tto con anfotericina b
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•Diagnóstico molecular:
•las ténicas de PCR no se usan en el diagnóstico
de laboratorio
•difícil diferenciar entre el enfermo y el portador
(asintomático o transitorio)
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Tratamiento•Itraconazol
•Anfotericina b
•Voriconazol
•caspofungina
SIN TRATAMIENTO MORTALIDAD DEL 100%
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•Itraconazol
•administración oral/iv terapia secuencial
•Inhibe enzima desmetilasa acúmulo de
lanosterol
•uso como tratamiento de consolidación durante
largos periodos de tiempo 8-10 meses (trás tto con
otros antifúngicos)
•segunda línea de tratamiento
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•Metabolismo hepático
•Muchas interacciones citocromo CYP34A
•Antagonismo con anfotericina b
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•Reacciones adversas:
•Alteraciones gastrointestinales
•Alteraciones hepatobiliares
•Alteraciones dermatológicas
•Se debe suspender con síntomas de cefalea intensa
e insuficiencia cardiaca
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•Mutación Cyp51 Resistencia
•no estudios comparativos con otros antifúngicos
•Eficacia similar, menor toxicidad y coste que la
anfotericina b
•La presentación IV alternativa al tratamiento con
anfotericina b, voriconazol o caspofungina
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•Anfotericina b
•altera la permeabilidad de la membrana
fijación a esteroles mayor afinidad por
ergosterol
•Espectro muy amplio (mayor que
voriconazol/caspofungina)
•Pocas interacciones
•uso como profilaxis en aerosol
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•Reacciones adversas:
•Nefrotoxicidad (dosis dependiente y reversible)
•Prueba de tolerancia RA de aparición inmediata
(escalofríos, temblores, vómitos e hipotensión)
•Formulaciones lipídicas disminución de nefrotoxicidad
•Anfotericina b liposomal (Ambisome)
•Anfotericina b complejo lipídico (Abelcet)
mejor tolerancia lo que permite aumentar la dosis y el
tiempo de tratamiento Eficacia mayor
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•Voriconazol
•gran actividad vs. Aspergillus
•espectro amplio, pero menor que anfotericina b
•Terapia secuencial
•mas eficaz que anfotericina b vs. Aspergillus
•reduce mortalidad
•tratamiento de elección
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Reacciones adversas:
•Alteraciones visuales
•Alteraciones gastrointestinales
•Hepatotoxicidad
Interacción con numerosos fármacos (cit P450)
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•Caspofungina
•administración parenteral
•diana de acción distinta al resto inhibidor
competitivo de glucano sintetasa
•Afecta a la integridad y rigidez de la pared fúngica
•Efecto sinérgico con otros antifúngicos.
•Interacciones con otros fármacos citocromo
P450
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Reacciones adversas
•Alteraciones locales en lugar de administración
•Alteraciones gastrointestinales aumento
enzimas hepáticas
•Alteraciones electrolíticas
•No en mujeres embarazadas
embriotoxicidad
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Combinación de antifúngicos:
•Caspofungina/voriconazol
•Caspofungina/itraconazol
•Caspofungina/anfotericina b
Distinta diana
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•No se ha demostrado efecto sinérgico en las
combinaciones:
Anfotericina b / voriconazol
Anfotericina b / itraconazol
Misma diana de acción esteroles
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Coste tratamiento
![Page 63: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/63.jpg)
FARMACO DOSIS PVL+IVA POSOLOGIA DIAS TTO COSTE
AMBISOME 3-5 mg/kg/24h
135 € 250mg/24h
7 4725/semana
ABELCET 5mg/kg 100 € 300mg/24h
7 2100/semana
VORICONAZOL 6mg/kg /12h
4mg/kg /12h
139 € 400mg/12 D carga
200mg/12 D mantenimiento
1
6
2224/semana
CASPOFUNGINA 70 mg
50 .mg
594 €
467 €
70 mg
50 mg
1
6
3400/semana
![Page 64: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/64.jpg)
abelcet
ambisome
![Page 65: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/65.jpg)
Nuevos fármacos
![Page 66: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/66.jpg)
•Equinocandinas
•Micafungina
•Anidulafungina
•Triazoles
•Posaconazol
•Ravuconazol
•Polienos
•Nistatina liposomal
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Protocolo antifúngico
Hospital Severo Ochoa
![Page 68: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/68.jpg)
Paciente en UCI
•Fiebre, factores de riesgo para IFI y aislamiento de
Aspergillus en esputo
•Voriconazol 6mg/kg/12h el primer dia, luego
pasar a 4mg/kg/12h
•Asociar caspofungina si no hay respuesta clinica
![Page 69: ASPERGILOSIS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Febrero 2006](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022081514/5665b4231a28abb57c8f6f7f/html5/thumbnails/69.jpg)
Paciente hematológico:
•Neutropenia febril de mas de 5 días de evolución a
pesar de tto ATB adecuado
•Anfotericina b deoxicolato 0.6mg/kg/24h
•Si fallo función renal ambisome o
abelcet 3mg/kg/24
•Voriconazol inicial si el paciente es de alto riesgo
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Medicina interna/neumología
•APIC (aspergilosis pulmonar invasora crónica)
•Itraconazol oral si el paciente esta estable
•Anfotericina b si esta inestable o
inmunodeprimido
•Voriconazol
•Puede ser tto de inicio en pacientes muy inestables,
empeoramiento progresivo o por fallo de la función renal
y en procesos agudos