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LES DYSLIPIDEMIES

Ce sont des modifications des lipides sériques. On peut avoir des hyper ou des hypolipidémies. On aura une modification qualitative ou quantitative des lipides.

I. Rappels – Métabolisme des lipoprotéines

A. Origine des lipides

Les lipides proviennent de 2 sources :

Une source exogène provenant de l'alimentation Une source endogène provenant de l'organisme, surtout via le foie (LDL, etc…) et les

intestins (chylomicron). C'est une synthèse couteuse en énergie.

Ainsi, si on a un déficit de l'apport endogène, il va falloir faire abstraction de l'alimentation. C'est pourquoi, lors d'un bilan lipidique il faut être à jeun depuis au moins 12 heures.

B. Structure générale et classification des lipoprotéines

1. Structure générale

Les lipides sont hydrophobes et ne peuvent donc circuler dans le sang librement. Ils sont donc véhiculés dans le sang par des complexes : les lipoprotéines pour les amener aux tissus. Ce sont des complexes comprenant des lipides et des protéines.

C'est un complexe sphérique qui est un assemblage non covalent de lipides et d'apolipoprotéines.

Il existe des échanges de lipides entre différents lipoprotéines, d'où l'assemblage non covalent.

Ce complexe se compose d'un noyau hydrophobe composé de triglycérides et de cholestérol estérifié.

A la surface on retrouvera les lipides amphiphiles : les phospholipides, les apolipoprotéines et le cholestérol libre.

Anaïs COURIOLKevin CHEVALIER 1

2. Classification

Ces lipoprotéines vont être classées selon différents caractères :

La densité +++ Leur taille Leur composition lipidique et protéique La mobilité électrophorétique.

a. Classement selon la densité

Du moins dense au plus dente on a :

Les chylomicrons dont la densité est plus faible que celle du plasma. Si on met un tube de plasma dans le frigo (teste de décantation) et qu'il présente des chylomicrons on retrouvera une couche de ceux-ci à la surface du tube

Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) Les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) Les lipoprotéines de basse densité (LDL) Les lipoprotéines de haute densité (HDL)

b. Classement selon les tailles

On voit aussi que la composition lipidique (jaune) et protéique (bleu) est différente.


c. Classement selon la composition des lipoprotéines

Les particules les plus riches en triglycérides sont les chylomicrons contiennent 90% de triglycéride ainsi que les VLDL.

Les particules les plus riches en cholestérol sont les LDL

C. Rôle des apolipoprotéines

Elles ont un rôle structural mais pas que. Elles ont aussi un rôle d'activation ou d'inhibition d'enzymes, mais aussi un rôle de reconnaissance par des récepteurs (ApoE, ApoB).

APOLIPOPROTEINES PRINCIPAUX ROLESAI (son dosage reflète celui des HDL) Structural (HDL), activation de la LCAT

(estérification du cholestérol)AII Structural (HDL)

B-48 (48AA) Structural (chylomicrons), synthèse par les entérocytes.

B-100 (100AA) Structural (LDL, VLDL), ligand du récepteur des LDL

C-I Cofacteur de la LCAT (enzyme qui estérifie le cholestérol libre)

C-II Activation de la LPL : la LipoProtéine Lipase qui dégrade les Triglycérides.

C-III Inhibition de la LPLE Ligand des récepteurs des LDL et des

récepteurs hépatiques des rémnants de chylomicrons

Les apolipoprotéines ne sont pas seulement des éléments structuraux des lipoprotéines, mais elles contribuent aussi de façon particulière au métabolisme des lipoprotéines.


D. Métabolisme des lipoprotéines

Il se divise en 3 parties ;

Transport de l'intestin vers le foie (chylomicron) Transport du foie vers les tissus (métabolismes des VLDL et des LDL) Transport inverse du cholestérol (métabolisme des HDL). Il a un rôle important

d'antiathérogène.

1. Voie exogène des chylomicrons

Cette voie correspond au métabolisme des chylomicrons.

On a le transport alimentaire des lipides qui vont être transformés en chyle puis en chylomicrons grâce à l'action des sels biliaires.

Sous l'action de la LPL, les triglycérides présent dans les chylomicrons vont être dégradés formant 3 acides gras qui vont être libérés pour aller au niveau des muscles ou au niveau du tissu adipeux où ils seront stockés sous forme de triglycérides.

La dégradation des triglycérides des chylomicrons, déstabilisant la structure du chylomicron va amener à la création :

De chylomicrons rémnants (résidus) qui vont être pris en charge au niveau d'un récepteur hépatique : le LRP. Ils y seront catabolisés.

De HDL naissantes.


2. Voie endogène des VLDL et des LDL

a. Les VLDL

On aura avec les lipides, la formation de particules VLDL.

On aura encore action de la LPL qui va dégrader les triglycérides, libérant 3 acides gras.

Les VLDL vont diminuer de taille pour donner des IDL (protéines intermédiaires, qui ne sont pas visibles dans le sang normalement). Ces IDL vont être dégradés via l'action de la LPL et de la lipase hépatique. Ces IDL vont diminuer pour donner les LDL.

Les IDL peuvent être captés par le foie via les récepteurs LRP ou par les récepteurs des LDL.

b. Les LDL

Les LDL ont trois voies :

Elles seront recaptés par le foie, via le récepteur LDL pour être recatabolysés Elles seront captées par des récepteurs LDL au niveau des tissus. Elles vont, si elles restent dans le plasma, s'oxyder au contact des cellules marcophages. Une

fois ces LDL oxydés, elles ne seront plus reconnue par les récepteurs LDL.


c. Aspect cellulaire

Les cellules quand elles ont besoin de cholestérol vont exprimer à la surface des récepteurs LDL. Quand ce LDL est capté par ce récepteur à clathrine elle va être internalisée puis dégradée dans les lysosomes. On aura libération de cholestérol libre, toxique pour la cellule. Ainsi la cellule va activer une enzyme qui va estérifier le cholestérol pour le stocker.

Une fois que la cellule a trop de cholestérol elle va inhiber sa synthèse endogène et va diminuer le nombre de récepteurs à la surface.

Ainsi l'endocytose de cholestérol est hautement régulée par le cholestérol intracellulaire.

Les statines vont agir sur ce processus. Elles vont bloquer une enzyme nécessaire à la fabrication du cholestérol. Ainsi la cellule ne fabrique plus son propre cholestérol elle doit donc capter plus de cholestérol présent dans le sang. On va donc diminuer la cholestérolémie.


3. Transport inverse du cholestérol : métabolisme des HDL

L'apoI va se mettre avec le cholestérol libre grâce au récepteur ABCA1. L'apoA1 va activer la LCAT, enzyme qui a pour but d'estérifier le cholestérol. Or le cholestérol estérifié est hydrophobe, il va donc se mettre au niveau du noyau de la structure formant les HDL.

Entre l'HDL et les LDL/VLDL il existe des échanges :

De cholestérol de l'HDL vers les VLDL / LDL De triglycérides et phospholipide des LDL/VLDL vers l'HDL.

Le HDL est la seule façon d'évacuer le cholestérol de l'organisme en le ramenant au foie.

4. Schéma récapitulatif


II. Les hyperlipidémies

A. Généralités

Plus le nombre de LDL cholestérol augmente, plus le risque cardiovasculaire augmente.

Plus le nombre d'HDL diminue, plus le risque augmente.

B. Dépistage d'un sujet à risque : EAL (Exploration d'un Anomalie Lipidique)

On regarde :

L'aspect du sérum Le taux de cholestérol total Le taux de triglycérides Le taux de cholestérol dans les HDL Le taux de cholestérol dans les LDL

1. Aspect du sérum

Comme les lipoparticules ont différentes densité, on aura, après un test de décantation un aspect différent du sérum.

Si on a une augmentation de LDL ou d'HDL, le sérum sera clair. On ne pourra pas dire si on a une hypercholestérolémie.

Si on a une augmentation des VLDL ou IDL on a sérum trouble, opalescent

Si on a une augmentation de chylomicrons on a un sérum avec une couche crémeuse.


2. Lipogramme

Les lipoprotéines sont différentes en propriété électrophorétique, donc sur un gel d'agarose elles ne vont pas migrer au même endroit.

Donc, quand on dépose du sérum sur un gel d'agarose on a ce type de lipidogramme :

Cet examen va permettre de déterminer les modifications quantitatives relatives à la normalité des différents éléments lipidiques.

C. Classifications

1. Classification de Fredrickson

TYPE DESCRIPTION VARIABLE AUGMENTEE

FREQUENCE

Type I Hypertriglycéridémie exogène

Augmentation chylomicrons

<1%

Type IIa

Hypercholestérolémie pure

Augmentation LDL 10%

Type IIb

Hypecholestérolémie mixte

Augmentation LDL et VDL

40%

Type III Dysbétalipoprotéinémie Augmentation IDL <1%

Type IV

Hypertriglycéridémie endogène

Augmentation VLDL 45%

Type V Hypertriglycéridémie endogène et éxogène

Augmentation VLDL et chylomicrons

5%

2. Classification selon De Gennes


D. Principales causes d'hyperlipidémies secondaires

Il faut vérifier que la dyslipidémie n'est pas tributaire d'une cause secondaire mais qu'on a bien à faire à une dyslipidémie primaire. Il existe des hyperlipidémies secondaires (à une maladie, à un traitement, …).

1. Hyperlipidémie secondaire

a. Avec hypercholestérolémie prédominante

On retrouve une hypercholestérolémie dans les cas :

D'hypothyroïdie. On fera alors doser la TSH De cholestase (stase de la bile dans les voies biliaires) .On fera doser les γGT, et la PAL

(phosphatase alcaline)

b. Avec hypertriglycéridémie prédominante

On retrouve des cas d'hypertriglycérdémie dans :

Le diabète de type II qui est une cause de dyslipidémie mais aussi un facteur de risque cardio vasculaire. Chez un patient présentant une hypertriglycéridémie, on réalisera toujours systématiquement des tests de glycémie à jeun.

L'obésité abdominale. On calculera l'IMC et on déterminera le tour de taille. L'insuffisance rénale. On dosera la créatinémie. L'alcoolisme. Il faudra interroger le patient.

c. Mixte

2. Hyperlipidémie iatrogène

Il faudra réaliser un interrogatoire du patient pour lister les médicaments qu'il prend et qui sont susceptibles de créer une hyperlipidémie :

Corticoïdes Contraception œso-progestative Diurétique thiazidiqyes β-bloquants non cardiosélectifs …


E. Hyperlipidémies primaires

1. Hypercholestérolémie isolée

Type Caractéristiques Biologie Clinique EtiologieHypercholestérolémie

familiale de type IIaMaladie autosomale dominante (1/500)

Absence ou dysfonctionnementdu récepteur apo B/E entraînant une diminution de la capture des LDL.

Homozygote :Absence totale de capture entraînant une hypercholestérolémie +++ et une diminution de l'espérance de vie

Hétérozygotes :Absence partielle de capture entraînantune hypercholestérolémie ++ et une espérance de vie ≤ 50 ans.

↗ cholestérol du à une ↗du LDL, visible à l'électrophorèse.

Triglycéride normaux

Sérum clair

Arc cornéen

Xanthomes tendineux (tendons d'Achille, doigts)

Xanthélasma

Risque athérogène élevé

Primitive

Secondaire : Hypothyroïdie Cholestase

2. Hypertriglycéridémie isoléeHypertriglycéridémie

de Type IMaladie autosomale récessive rare (<1%)

Défaut d'activité des LPL : Défaut de l'enzyme (absente ou non

fonctionnelle) Défaut de l'activateur : apoCII

Accumulation de chylomicrons ↗ Triglycérides (> 11 mmol/L ou 10

g/L)

Xanthomatose éruptive

Douleurs abdominales

Risque élevé de pancréatite


Chylomicrons à l'électrophorèse Sérum clair avec anneau crémeux

aigue.

Risque athérogène faibleHypertriglycéridémie

de type IV↗ de la synthèse des VLDL↘ de la dégradation des VLDL Accumulation des VLDL

↗ des triglycérides

↘ HDL-c

↗VLDL à l'électrophorèse

Le sérum sera de trouble à lactescent

Souvent asymptomatique

Douleurs abdominales


Passage possible au type V

Risque de pancréatite aigue


Primitive

Secondaire : Surproduction de

triglycéride à partir d'acide gras libres, de glucoses et/ou d'alcool.

Souvent associé à un syndrome métabolique

Hypertriglycéridémie de type V

↘ de l'activité de la LPL

Souvent due à un type IV qui a évolué

Surcharge en chylomicron et VLDL

↗ des triglycérides

↗ des VLDL et des chylomicrons à l'électrophorèse

Sérum lactescent avec anneau crémeux


Risque de pancréatite aigue

Stéatose hépatique

Hépato-splénomégalie

Primitive : Rare Associé aux

mécanismes de type I et IV

Mutation de LPL ou de ses coactivateurs : apoCII et apoAV

Secondaire :Facteurs facilitant : La survenue d'une

hypertriglycéridémie.

Le passage du type IIB ou IV au type V


3. Hyperlipidémie mixte

Type Caractéristiques Biologie Clinique EtiologieHyperlipidémie mixte

de type IIB↗de la synthèse d'apoB100

Donc ↗ des VLDL et donc des LDL.

Mutation des récepteurs LDL, mutation sur apo B/E

Augmentation du cholestérol↗ LDL à l'électrophorèse↘ HDL-c

Augmentation TG : ↗ VLDL à électrophorèse

Sérum opalescent à trouble.

Dépôts extravasculaires moins fréquents que type IIa


Primitive : Hyperlipidémie

familiale combinée

Augmentation de l'a production d'ApoB100 par le foie

Secondaire : Diabète déséquilibré

Hypothyroïdie

Syndrome métabolique

Hyperlipidémie mixte de type III

Dysbétalipoprotéinémie

Rare (<1%)

Défaut de captation hépatique des IDL

Accumulation des IDL

Augmentation cholestérol↗ IDL à électrophorèse (bloc β)↘ HDL-c et LDL-c

Augmentation triglycérides ↗ VLDL à l'électrophorèse

Xanthomes des plis

Xanthome tubéreux


Primaire :Mutation génétique de l'apoE entraînant une diminution des affinités des remnants de VLDL ou chylomicrons pour les récepteur apoE

Facteurs de risque : Obésité Diabète Hypothyroïdie


Sérum opalescent à trouble


III. Autres dyslipidémies génétiques

A. Syndrome de Smith-Lemli-Optiz (SLO)

On a un blocage précoce de la voie de synthèse du cholestérol à cause de l'absence de 7-DHC réductase. On aura une hypocholestérolémie.

Ces patients auront une dysmorphie faciale et un retard mental.

B. HypoHDLémie

On a un HDL-c inférieur à 0,40g/l

La cause primaire provient d'un défaut génétique rare :

Déficit en apoA1 Déficit en LCAT (fish eye disease) Maladie de Tangier (déficience du récepteur ABCA1)

On a risque athérogène important.

Les causes secondaires fréquentes sont :

Toutes les causes d'hypertriglycéridémie Certains médicaments (β-bloquants, …) L'état insulino-dépendant (obésité abdominale, syndrome métabolique)


C. Maladie de Tangier

C'est une mutation sur le gène du transporteur ABCA1.

Les cellules de tous les organes vont se gorger de cholestérol, comme ici, les amygdales.

IV. Traitement des dyslipidémies

A. Evaluations

Il faut avoir une certaine démarche dans les traitements.

1. Le risque cardio-vasculaire

Le but premier est d'évaluer le risque cardio-vasculaire global :

Prévention primaire : patient sans maladie cardio-vasculaire Prévention secondaire : Patient avec maladie cardio-vasculaire (AVC, artériopathie

oblitérante des membres inférieure, maladie coronarienne)

2. Prise en charge personnelle

Il faut évaluer la prise en charge thérapeutique pour chaque personne.

Si pas de facteur de risque et si exploration d'anomalie lipidique normale, on ne prescrira pas de traitement.

Si il y a un facteur de risque ou si le taux en LDL-c est supérieur à 1,60 g/l ou le taux de triglycérides est supérieur à 1,5g/L on prescrira :

Une diététique Des médicaments


3. Evaluation du risque cardiovasculaire

a. Facteurs de risque

Age : Homme ≥50 ans Femme ≥ 60 ans

Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er

degré de sexe M Infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez le père ou chez un parent du 1er

degré de sexe F

Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans

HTA permanente traitée ou non

Diabète de type 2 traité ou non

HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l)

b. Facteur protecteur :

Taux important de HDL-c.

Plus on a de facteurs de risque, plus le taux de LDL doit être bas.

B. Régime

Diminuer AugmenterLipides FibresSucres rapidesAlcoolAcides gras saturés Acides gras insaturés


C. Médicaments

1. Statine

Ce sont des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol.

On va diminuer la biosynthèse de cholestérol entraînant une augmentation de la biosynthèse de LDL récepteurs à la surface des cellules d'où la diminution des LDL circulantes.

2. Fibrates

Ce sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR.

Ils vont stimuler la dégradation des acides gras par la bêta oxydation.

On va avoir donc une diminution de la synthèse de triglycérides et une augmentation de l'activité de la LPL (augmentation de la lipolyse des VLDL et des résidus) et donc on a une diminution de VLDL.

Ils stimulent le transport inverse du cholestérol (augmente AI, AII, ABCA1, SRBI)

Ils permettent donc une diminution du cholestérol, du LDL cholestérol et surtout de triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL.

3. Inhibition de l'absorption intestinale

Elle se fait grâce :

A des résines (Exemple: cholestyramine) qui chélate le cholestérol et les acides biliaires dans la lumière intestinale.

A l'inhibition de l'absorption du cholestérol (Exemple : ezetimibe). On aura une baisse de l'absorption du cholestérol au niveau intestinal tout en préservant l'absorption de vitamines liposolubles.

A l'acide nicotinique qui va diminuer le cholestérol et les triglycérides tout en augmentant la HDLc.


D. Surveillance d'un traitement hypolipémiant

Un traitement au long cours nécessite des réévaluations périodiques :

1 à 3 mois après la mise sous traitement Des bilans hépatiques et une appréciation de la tolérance (effets secondaires) Chez un patient stabilisé on réalise des contrôles une à deux fois par an.


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