arthrogryposes neuromusculaires de découverte … · facteurs intrinsèques . unité motrice: les...
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Danielle TOURNADRE
séance CPDPN du 12 février 2013
Sources internet: www.embryology.ch, www.md.ucl.ac.be, www.ens-lyon.fr
Définitions
Du grec: « articulation en crochet »
Déformation des articulations incurvées et fixées en position vicieuse
Altération de la mobilité fœtale: akinésie ou hypokinésie
Séquence de Déformation d’Akinésie Fœtale (SDAF): Pena SD Shokeir MH, 1976
Phénotype: Fetal Hypo/Akinesia Sequence (FAS): Hall JG, 1986
séance CPDPN du 12 février 2013
séance CPDPN du 12 février 2013
RCIU Contractures congénitales Dysmorphie cranio faciales: hypertélorisme, micrognatie, profil plat Fente palatine Hypoplasie pulmonaire Hydramnios, œdème, anasarque
Stahelli, arthrogryposis, a text atlas, 1998
Définitions Arthrogrypose Multiple Congénitale
(AMC): au moins deux articulations sur
deux segments éloignés.
1/3000 naissances.
300 maladies différentes.
Mobilité normale Unité motrice
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Environnement
Facteurs intrinsèques
Unité motrice: les muscles dérivent du
mésoderme para axial somitique
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Mésoderme para axial
Mésoderme intermédiaire
Mésoderme latéral
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Différenciation en: Sclérotome cartilage
Dermomyotome dermatome
myotome
Différenciation des myotomes
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Epimère: musculature du dos Hypomère: muscles des extrémités et des parois thoracique et abdominale
Histogénèse musculaire
1ère génération
Fibres lentes (type
I):
Indépendante de
l’innervation
Riche en myoglobine
(« rouge »),
mitochondries et
enzymes oxydatives
Aérobie
Endurance
2ème génération
Fibres lentes (type I)
et
Fibres rapides (type 2):
Riche en phosphate
et enzymes
Anaérobie
Force
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Différenciation métabolique deux générations de
fibres génétiquement déterminées:
L’unité de commande: 3 niveaux
Motoneurones de la
corne antérieure de
la moelle
Noyaux moteurs du
tronc cérébral
Commande
supérieure
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Gra
die
nt
tem
poro
-spatial
: Poussée axonale de gradient céphalo caudal
Fermeture du palais croissance mandibulaire déglutition
Motricité volontaire
Physiopathologie des SDAF
Environnement fœtal: Compressions
Brides
LA
Gémellarité
Affections maternelles: diabète, SEP, hyperlipidémies, hyperthermie maternelle,
Toxiques: médicaments, OH, …
Infections: myélite ou myosite à CMV
Anomalies chromosomiques: 6% des étiologies syndromiques
Dermopathies fœtales
Pathologies vasculaires et métaboliques
Atteinte de l’unité motrice
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Physiopathologie SDAF
Atteinte de l’unité motrice:
(Encéphale)
Corne antérieure de la moelle
Nerf périphérique
Jonction neuromusculaire
muscles
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Physiopathologie des
arthrogryposes neuromusculaires
Origine neurogène
Origine myogène
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Origine neurogène: corne
antérieure de la moelle Lésions primaires :
Étiologie????
Amyotrophie Spinale Infantile: ○ Type I: maladie de Werdnig Hoffmann
○ 1/80 000 N, RA
○ Hypotonie et atrophie musculaire précoce
○ mutation du gène SMN 1protéine de survie du Motoneurone
Atrophie musculaire spinale distale lié à l’X: ○ mutation du gène UBE1
○ Perte progressive des cellules de la corne antérieure de la moelle
Atrophies olivo-ponto-cérébelleuses
Lésions secondaires : origine anoxo-ischémique
séance CPDPN du 12 février 2013
Burglen, 1996, Ramser, 2008
Origine neurogène: Tronc cérébral et
encéphale
Bulbe: anomalies de décussation de la voie
pyramidale rarement isolée
Syndrome de Bickers Adams:
○ Hydrocéphalie par sténose de l’aqueduc de Sylvius
○ Agénésie du corps calleux + hydrocéphalie + Pouces
adductus
○ Récessif lié à l’X
○ 1 à 9/ 100 000
○ Mutation du gène codant pour la protéine L1CAM
Lésions sus tentorielles primitives: lissencéphalies
séance CPDPN du 12 février 2013
Origine neurogène: jonction
neuromusculaire et nerf périphérique
R-ACh: , β, δ,
R-ACh: =sous unité type
fœtal
Tyrosine kinase: MUSK
Protéine associée au
récepteur: Rapsyne
Protéine activatrice de
Musk: DOK7
Protéine d’adhésion
neurale: Contactine -1
DOK7
séance CPDPN du 12 février 2013
Michalk, 2008
Origine neurogène: jonction
neuromusculaire et nerf périphérique
Myasthénie maternelle: Ac anti
Sd myasthéniques congénitaux= mutations
des gènes complexe du R-Ach: (CHRNA1), β (CHRNAB1), δ (CHRND), (CHRND)
(CHRNG)
Rapsyne (RAPSN)
DOK 7
Contactine-1 (CNTN1)
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Sd des pterygium multiples
Sd d’Escobar, Sd des pterygium multiples
arthrogrypose 20% des patients à la naissance
Sd des pterygium multiples
myopathies congénitales létales/ Sd myasthéniques congénitaux
Origine myogène
Dystrophie myotonique de Steinert
Myopathie à Némaline, à central core, à
minicores
Myopathie myotubulaire, dystrophies
musculaires congénitales
séance CPDPN du 12 février 2013
Formes cliniques des Sd arthrogryposiques
neuromusculaires
Amyoplasie
Arthrogrypose distale
(DA type 1 à 10)
Sd Létal des Pterygium
Multiples
Sd Létal de Contracture
Congénitale:
LCCS 1: Finlande, RA,
GLE1
LCCS 2: Bédouins, RA,
ERBB3
LCCS 3: RA, Bédouins,
PIP5K1C
séance CPDPN du 12 février 2013
Cas cliniques CPDPN Grenoble
6 cas d’arthrogrypose neuromusculaire
de diagnostic prénatal
CPDPN de Grenoble de 2007 à 2011
5 examens fœtopathologiques, 1 refus
d’autopsie (biopsie musculaire)
5 biopsies musculaires: MO, histochimie
et histoenzymologie, ME,
Immunohistochimie, WB
séance CPDPN du 12 février 2013
Cas n°1: Mme El B.
19 ans, consanguinité
T1: Clarté nucale
(caryotype normal)
28 SA: arthrogrypose,
œdème sous cutané,
dilatation ventriculaire,
thorax étroit
Accouchement spontané
et décès en salle de
naissance
séance CPDPN du 12 février 2013
EAndrini
Cas n°1: Mme El B.
Examen:
Œdème
Dysmorphie
Arthrogrypose avec amyotrophie
Thorax étroit et scoliose
Hypoplasie pulmonaire
Dilatation ventriculaire bilatérale et hémorragie IV et sous arachnoïdienne
Moelle normale
Biopsie musculaire: anisodiamétrie, prédominance F. type1, désorganisation myofibrillaire sous sarcolemnique
Faux positif: calpaïne3
séance CPDPN du 12 février 2013
B Fabre
P Mezin
Cas n°2: Mme Der.
27 ans
Hygroma kystique (caryotype normal) puis anasarque fœtal à 17 SA: IMG
Examen: Arthrogrypose, pterygium,
amyotrophie sévère
Micromandibulie, Fente
Moelle et encéphale: normal
Biopsie musculaire: fibres de petite taille et matrice+++, désorganisation myofibrillaire
séance CPDPN du 12 février 2013
D Marchal André
B Fabre
Cas n°3: Mme Ada. 23 ans, consanguinité
22SA: arthrogrypose, œdème préfrontal, excès de LA: IMG à 25 SA.
Caryotype normal
Examen: RCIU
Arthrogrypose
Pterygium
Dysmorphie
Hypoplasie pulmonaire
Dilatation ventriculaire, moelle normale.
Biopsie musculaire: MO nle, prédominance F. type2, ME= structures cellulaires oedématiées et déstructurées, béta sarcoglycane négatif (mutation non retrouvée)
Récidive 4ème grossesse à 16 SA: IMG
séance CPDPN du 12 février 2013
B Fabre M Althuser
P Mezin
Cas n°4: Mme Fer.
24 ans, arthrogrypose familiale
conseil génétique et écho. précoce: PBVE, amyotrophie sévère: IMG à 20 SA, caryotype normal.
Examen: Arthrogrypose des extrémités
Moelle et encéphale: RAS.
Biopsie musculaire: anisodiamétrie, grandes F. de type1
Etude moléculaire A. Distale: pas de mutation TPM2, TNNI2, TNNT3.
séance CPDPN du 12 février 2013
M Althuser
Dr Tasei, Marseille
Cas n°5: Mme Ark.
37 ans
Hygroma kystique (caryotype normal)
18 SA: anasarque fœtal et PBVE: IMG.
Examen: Anasarque
Arthrogrypose des MS avec ptérygium
Micro-rétrognatisme Pas d’examen moelle et encéphale ni
biopsie musculaire!!
séance CPDPN du 12 février 2013
P Arnould
Kermanac’h, Annecy
Cas n°6: Mme Ach.
26 ans
Pas d’écho T1 ni MSM
23 SA: RCIU, arthrogrypose, amyotrophie
IRM: amyotrophie sévère, ras au niveau cérébral
IMG à 25 SA (KT sur sang fœtal normal)
Refus d’autopsie
séance CPDPN du 12 février 2013
M Althuser
F Nugues
Témoin
Cas n°6: Mme Ach.
Examen macro:
Arthrogrypose
Masses musculaires peu
développées
Dysmorphie
Sillon de striction MS Dt
Biopsie musculaire:
œdème interstitiel et
adipose périmysiale,
nombreuses centralisations
nucléaires, prédominance
F. type 1
séance CPDPN du 12 février 2013
B Fabre
P Mezin
Discussion Hypothèses
Sd des pterygium
multiples?
Arthrogrypose
distale?
Myopathie
centronucléaire?
??
séance CPDPN du 12 février 2013
Recherches en cours…
3 familles « informatives » inclues dans
un PHRC national (Pr J Melki, 2010)
Résultat Cas 3 : Mutation CHNRG,
Syndrome des pterygium multiples
Résultat Cas 4: Mutation TRPV4
Familles consanguines:
« Homozygotie mapping »
Séquençage exome entier
séance CPDPN du 12 février 2013
CAT AMC anténatale
neuromusculaire (PHRC)
Enquête familiale
Imagerie prénatale: échographie +/- IRM
Caryotype
Recherche: Steinert, Prader Willi, Amyotrophie spinale infantile
Examen foetopathologique:
complet fœtus et placenta à l’état frais dans les meilleurs délais
Prélèvements histologiques multiples avec conservation
Biopsie musculaire et nerveuse
3 axes de recherche
génétique:
Orientation vers pathologie
génétiquement identifiée
« homozygotie mapping »
Séquençage exome entier
séance CPDPN du 12 février 2013