ars nouveaux antibiotiques c chidiac nov 2017 light · •inactif sur les bactéries à gram...

NouveauxAntibiotiquesPrCChidiac

christian.chidiac@univ-lyon1.frServicedesMaladiesInfectieusesetTropicales

HôpitaldelaCroixRousse

Luttercontrel’antibiorésistance

JOURNEEREGIONALEDESREFERENTSENANTIBIOTHERAPIEAUSEINDES

ÉTABLISSEMENTSDESANTÉ

1

FidaxomicineBédaquilineCeftarolineDalbavancineTédizolideOritavancineTémocilline(notFDA-approved)Ceftolozane-tazobactamCeftazidime-avibactam

2012-17

DiaT Ferryd’après:ClinInfec Dis2011;52:S397-S428

Number ofnewentity systemic antibiotics approved bytheUSFDAperfive-year period

2

TémocillineNégaban®

3

Qu’est-cequelaTémocilline ?

• Pénicillinedérivéedelaticarcilline,bactéricide• Spectreétroit:

• ActifsurlaplupartdesbactériesàGramnégatif:• Enterobacteriaceae :

• E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella,Shigella, …

• Non-fermentaires:• Burkholderia cepacia,• SAUF: P.aeruginosa,Stenotrophomonas,Acinetobacter (Rnaturelle)

• Autres:Neisseria,Haemophilus,Pasteurella• InactifsurlesbactériesàGrampositifetlesbactériesanaérobies

• Stabilitévis-à-visdesbêta-lactamases(groupe6-a-methoxy)• Classique,BLSE,AmpC and± KPC• Hydrolyséparlesmétallo-β-lactamases (ex:NDM-1)

4Négaban RCPANSMmisàjourle:23/12/2014

Témocilline :DonnéesPK/PD« limites »;forteliaisonauxprotéinesetCMIélevées

5

Serum concentrations(totalandfree)oftemocillin inpatientsreceiving temocillin.Upper panel:patientsreceived 2gevery12h(discontinuous administration)with samples taken after thefirstadministration(0–12h)and1hbefore andafter theninth administration(95–108h).Lower panel:patientsreceived aloading doseof2gfollowed byaCIatarateof4gper24

h(CI).Allvaluesaremeans+SD (n.6foreach treatment group).

DeJonghRJAC2008;61:382

2gx2/J 4genperfusioncontinu/j

Temocillin useinEngland inInfectionsCaused byExtendedSpectrumand/orDepressed AmpC Betalactamase-ProducingEnterobacteriaceae

• Étuderétrospective• SixcentresUK• Critèresd’inclusion:

• Traitementpartémocilline ≥3jpourUI,bactériémie,HAP,jan2008– Nov 2010

• Etpathogèneisoléetidentifié• Infectionurinaire:42• Bactériémie:42• PN:8

6Balakrishnan JAntimicrob Chemother 2011;66:2628-31

UTI BSI HAP Total

Clinical curea

ESBL/DAmpC - 6/7(86%)

15/18(83%) 4/5(80%)

25/30(83%)

ESBL/DAmpC + 26/28(93%) 19/23(83%) 2/2(100%)

47/73(89%)

Totalb 38/42(90%) 35/42(83%) 6/8(75%)

79/92 (86%)

Microbiological Curea

ESBL/DAmpC - 6/7(86%)

9/11(82%)

4/5(80%)

19/23(83%)

ESBL/DAmpC + 23/27(85%) 18/22(82%) nodata 41/49(84%)

Totalb 34/39(87%) 28/34(82%) 4/6(67%)

66/79(84%)

a:ESBL/dAmpC-positivevs ESBL/dAmpC-negative infected pts:NS

b:numbers include patientsinfected with strains ofundefined ESBL/dAmpC status

Clinical andmicrobiological efficacies stratified byESBL/dAmpC statusandtypeofinfection

Témocilline :AMMenFrance(parReconnaissanceMutuelle)

• NEGABAN1gpoudrepoursolutioninjectableestindiqué,chezlesadultesetchezlesenfants,pourletraitementdesinfectionssuivantes:

• Voiesurinairescompliquées(incluantlespyélonéphrites);• Voiesrespiratoiresbasses,desbactériémiesetdesinfectionsdesplaies.

• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens.

• Posologie• Adultes(ycomprislespersonnesâgées):1à2gparjour,àrépartiren2administrations.Cetteposologiepeutêtredoubléeencasd'infectionssévères.

• Populationpédiatrique:25à50mgparkgparjour,àrépartiren2administrations,avecunmaximumde4g/jour.

7

Témocilline :Enrésumé

• PénicillinecibléeversEnterobacteriaceae• PasdepressionsurlesGram+,anaérobies,nonfermentaires• ActivitésurB.cepacia (mucoviscidose)• Stabilitévisàvisdenombreusesb-lactamasesycomprislesBLSE;activitévis-à-visdelaplupartdesbactériesàGramnégatifmulti-résistantes

• Intérêt:politiqued’épargnedescarbapénèmes• Faiblepressionécologique,faibleprévalencedeC.difficileetunimpactlimitésurlafloreintestinale

• Bientoléré,aucunmonitoringnécessaire• Dosageoptimalde2gBDparinjectionIV/IMouperfusionIV• 2g/8h:infectionssévèresderéanimation?

8

Mise à jour

Témocilline :RCP

9

Témocilline :Propositions

• Infectionsurinairesgraves, tellesquelespyélonéphritesaiguesetlesprostatitesaigues,lorsqueuneentérobactériesMDRestsuspectée :

• ColonisationurinaireouinfectionurinaireàEBLSEdansles6moisprécédents• Antibiothérapieparpénicilline+inhibiteurdebétalactamase,C2G,C3GouFQdansles6moisprécédents

• Voyagerécentenzoned’endémieEBLSE• Hospitalisationdansles3moisprécédents• Vieenétablissementdelongséjour,• Enépargnedescarbapénèmes

• Pneumoniesderéanimation? :• DocumentéesàEBLSE,• Sensiblesàlatémocilline,• Enépargnedescarbapénèmes,

• Suravisinfectiologique spécialisé

10

TédizolidSivextro®

11

Sivextro®

• AMM• Sivextro estindiqué• Dansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous

• Chezlesadultes.• Ilconvientdetenircomptedesrecommandationsofficiellesconcernantl’utilisationappropriéedesantibactériens

• Phosphatedetédizolide =prodrogue dutédizolide

• Familledesoxazolidinones• Cemédicamentfaitl’objetd’unesurveillancesupplémentairequipermettral’identificationrapidedenouvellesinformationsrelativesàlasécurité.

• Lesprofessionnelsdelasantédéclarenttouteffetindésirablesuspecté.

• ActifprincipalementcontrelesbactériesàGrampositif.

• Bactériostatiqueinvitrocontrelesentérocoques,lesstaphylocoquesetlesstreptocoques

12

Sivextro®:danslesIcPTM

• Essaisrandomisésendoubleaveugledenon-infériorité• tedizolid 200mgOD6joursvslinezolid 600mgBID10jours• ESTABLISH-1(oral):667ptsetESTABLISH-2(IVpuisoral):666pts

ESTABLISH1 ESTABLISH2

Moranetal.LID2014,Prokocimer etal.JAMA2013 13

Sivextro®:EnRésumé

• Tedizolide 6jnoninférieuràlinézolide 10j• Mêmeprofildetoxicitéchezl’homme?• Meilleuretolérancechezl’animal?• Aucunptn’areçuplusde8jdetédizolide• Questions?:

• Toxicitéhématologique• Toxiciténeurologique• Interactionsmédicamenteuses• InhibiteurMAO

14

Sivextro®:AvisHASetTransparence

• Lapertinencecliniquedecesrésultatsestdiscutableetleurtransposabilité estlimitéedanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedesglycopeptides (telquelavancomycine)oudesoxazolidones (telquelelinézolide).

• Lapopulationcomporteessentiellementdesinfectionspeugraves• LesgermesétaientessentiellementdesbactériesàGrampositifaérobies(99%),avec>80%destaphylocoque

• Encasd’infectionsduesàSARM(42%dansl’étude112et27%dansl’étude113),lesuccèscliniqueaétémoinsfavorableavecletédizolide qu’aveclelinézolide

• Encasd’infectionsduesàdesStaphylocoquesavecCMIàlavancomycine>1μg/mL (seulement12sujetsdanslegroupetédizolide et11sujetsdanslegroupelinézolide danslesdeuxétudes),laréponseaétéégalementmoinsfavorableavecletédizolide

15

Sivextro®:AvisHASetTransparence

• Servicemédicalrendu :importantdansletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous(IBAPTM)

• uniquementchezlespatientsadultesayantdesinfectionssansnotiondegravité,• pourlesquellesuneétiologiestaphylococciqueestprouvéeoususpectée(infectionssuppuratives)• etquelarésistanceàlaméticilline estprouvéeoufortementsuspectée.

• Avisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM

• AméliorationduServiceMédicalRendu:• Endépitdelasimplificationduschémad’administrationparrapportaulinézolide,comptetenu:

• deladocumentationinsuffisantedel’efficacitécliniqueetdelatolérancedesonprofild’activitéinvitro,d’efficacitéetdetolérancecomparableàceluidulinézolide ;

• etanslesinfectionscutanéessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes,• Letédizolide n’apportepasd’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV) parrapportaulinézolidedanslapriseenchargedesIBAPTMchezlesadultes.

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Sivextro®:Perspectives

• Avantages:• AvantagemicrobiologiquesurlessouchesdeSARMlinézolide-R• Absencederésistancecroisée• Avantagepotentielentermedetolérance(nondémontréencliniquehumaine)• Uneadministrationparjour

• Propositions:• Infectionsostéoarticulairescomplexes• Documentées à SARM• Aveccontre indicationauxglycopeptides• En alternativeaulinézolide• Suravis en réunion deconcertationpluridisciplinaire

17

CeftobiproleMabélio®

18

Ceftobiprole

• Céphalosporineavecactivitéinvitro démontréesurlesSARM• Spectre:

• BactériesGram-positif• Staphylococcusaureus dontlessouchesrésistantesàlaméticilline,• Streptococcus spp,• Streptococcuspneumoniae dontlessouchesPRPceftriaxone-R)

• BactériesGram-négatif:• Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Pseudomonasaeruginosa,Haemophilus influenzae,Haemophilus parainfluenzae)nonsécrétantes debêta-lactamases àspectreétendu).

• Pasd’activitésurlesbactériesGram-négativesproductricesdebêta-lactamases àspectreétendu(BLSE).

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AMMCeftobiprole

• MABELIOestindiquédansletraitementdesinfectionssuivanteschezl’adulte:• Pneumoniesnosocomiales(PN)àl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique(PAVM);

• Pneumoniescommunautaires(PC).


20

Ceftobiprole :EtudePhaseIIIPneumoniesNosocomiales

Noninférioritédémontréesurlecritèredejugementprincipal :

21

Ceftobiprole :AnalyseenSousGroupe

Noninférioriténondémontréedanslesous-groupedepatientsavecunePAVM(37,7%versus55,9%).

22

Ceftobiprole :Limites

• Leseffectifsconsidérésparsoucheidentifiéesonttropfaiblespourpermettreuneinterprétationrobustedesrésultatsentermesdesuccèscliniqueetmicrobiologique,enparticulierpour

• leSARM,• lestreptocoque• lePseudomonasaeruginosa

23

Ceftobiprole :PlacedanslaStratégieThérapeutique

• Pneumoniesnosocomialesàl’exclusiondespneumoniesacquisessousventilationmécanique,

• Placedifficileàpréciserdufaitdeladocumentationinsuffisantedesonefficacitéclinique.

• Danslesindicationsdel’AMM,àréserverauxpatients• requérantuntraitementparvoieintra-veineuse,• encasd’infectionsàbactériesmulti-résistantes(Staphylococcusaureusméti-R,Streptococcuspneumoniaepéni-R)sensiblesauceftobiprole

• lorsqu’iln’existeaucunealternativethérapeutique• oulorsquelesautresalternativesthérapeutiquesnepeuventêtreutilisées.

24

Ceftobiprole :Perspectives

• Patients• Requérant untraitement parvoie intraveineuse,• En cas d’infections à bactéries multi-résistantes sensibles auceftobiprole• Lorsqu’il n’existe aucune alternativethérapeutique ou lorsque lesautres alternativesthérapeutiques nepeuvent être utilisées :

• Dans lespneumonies nosocomiales,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptideset/ou lelinézolide,età l’exception desPAVM.

• Dans d’autres infectionsà SARM,en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser lesglycopeptides,comme :

• lesinfectionsostéo articulaires complexesdocumentées,• lesbactériémies à SARM• lesEI à SARM• lesméningites à SARM?

• Chezlesmucoviscidosiques co-infectés BGNetSARM,greffés ou en attente degreffe (co-infectionPseudomonas etSARM).

25

Ceftolozane/TazobactamZerbaxa®

26

Zerbaxa®:InfectionscompliquéesdesVoiesUrinairesASPECT-cUTI

27

• ASPECT-cUTI :• étude randomisée,multice,trique,doubleinsu,double

aveugle,denon-infériorité (margedenoninfériorité10%)

• Critère principal:• Compositemicrobiologique etguérison clinique5–9jours aprèstraitement

n (%)PatientCharacteristics

C/T(n =398)

Levofloxacin(n =402)

Age,y,mean[SD] 49.1[19.7] 48.1[20.2]

Gender

Male 105(26.4) 103(25.6)

Primary diagnosis

Pyelonephritis 328(82.4) 328(81.6)

cLUTI 70(17.6) 74(18.4)

Antibiotics14dayspriortofirstdose*

14(3.5) 6(1.5)

Urinarycatheteratbaseline#

11(2.8) 10(2.5)

Bacteremia 29(7.3) 33(8.2)

Diabetes 42(10.6) 40(10.0)

Hypertension 125(31.4) 119(29.6)

1,083patientsavec

cUTI

Randomisation(1:1)

C/T1.5gIVq8h

Lévofloxacine750mgIV/j

Wagenlehner FMetal.Lancet2015;385:1949–1956.

Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéCritèrePrincipal

28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primaryendpoint(mMITT)

Secondaryendpoint(ME)

Secondaryendpoint

(mMITT)


Patie

nts(%)

ZERBAXA Levofloxacin

Compositemicrobiologicandclinicalcurerates

Microbiologiceradicationrates

8.5(95%CI:2.3to14.6)

8.0(95%CI:2.0to14.0)

8.3(95%CI:2.4to14.1)

76.983.3 80.4

86.2

68.475.4 72.1

77.6

8.6(95%CI:2.9to14.3)

Ceftolozane/tazobactam :

• Non-infériorité démontrée vslévofloxacine

surlecritère principalclinique

• Statistiquement noninférieur autraitement

parlévofloxacine (dosé élevée etdurée

prolongée)surlecritère principaletles

critères

• Chezlespatientsprésentant descUTI,

incluant lespyélonephrites


Zerbaxa®:ASPECT-cUTI.EfficacitéSousGroupe

29

Supériorité deC/Tversuslévofloxacine (scorecompositeetguérisonclinique)chezlespatientsavecuropathogènelevofloxacine-Rou avecESBLe

aESBL producersinclude:Escherichiacoli,Klebsiella pneumoniae,Proteusmirabilis,Enterobactercloacae,Enterobacteraerogenes,andSerratia marcescens.ASPECT-cUTI =AssessmentoftheSafetyProfileandEfficacyofCeftolozane/Tazobactam-complicatedurinarytractinfection;CI=confidenceinterval;ESBL=extended-spectrumβ-lactamase.

62,3

90,2

35,1

73,7

0

20

40

60

80

100

Compositecure Clinicalcure


Patie

ntsw

ithcure(%

)

60.0

90.0

39,3

76,8

0

20

40

60

80

100

Composite cure Clinical cure


Patie

ntsw

ithcure(%

)

Levofloxacin-resistantpathogensESBL-producingpathogensa

95%CI:9.2to42.9

95%CI:7.2to33.2

95%CI:3.1to22.9

95%CI:2.6to30.2


Zerbaxa®:ASPECT-cIAI

30

• ASPECT-cIAI:• Étude randomisée,multicetrique,doubleinsu,denon-

infériorité (margedenoninfériroté 10%)

• Critère principal:• Guérison clinique 24–32jours aprèsinitiationdutraitement

n (%) Patient BaselineCharacteristics

C/T+ Metronidazole(n =389)

Meropenem(n =417)

Sex,male 218(56.0) 248(59.5)Age inyears,mean[SD]

50.8[18.3] 50.4[16.9]

Age≥75years 46(11.8) 37(8.9)APACHEIIscore*,mean[SD]

6.2[4.2] 6.0[4.1]

Peritonitis 337(86.6) 340(81.5)Localizedcomplicatedappendicitis

115(29.6) 142(34.1)

Originofcurrentinfection# in>10%Appendix 179(46.0) 205(49.2)Biliary-cholecystitis 73(18.8) 69(16.5)Colon 56(14.4) 62(14.9)Stomach/duodenum 40(10.3) 39(9.4)

* Data missing in one patient; # Investigator could choose > 1 site, totals are not mutually exclusive.

993patientsaveccIAI

Randomisation(1:1)

C/T1.5gIVq8h+métronidazole500mgIVq8h

Méropénème1gIVq8h

Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471

Zerbaxa®:ASPECT-cIAI

31

C/T plusmétronidazolevsméropénème :

• NoninférioritédémontréesurlecritèreprincipalàlavisiteTOC(populationMITT):différence:−4.2%,IC95%−8.91%à0.54%

• Noninférioritédémontrée:• Populationmicrobiologiquementévaluable(ME)

différence:−1.0;95%CI:−4.52à2.59• Populationcliniquementévaluable(CE):0.1%;95%

CI:– 3.30%à3.55%• Enintentiondetraiter(ITT):–2.6%;95%CI:–7.08%à

1.87%)àlavisiteTOC

0102030405060708090100

Primaryendpoint(MITT)


Secondaryendpoint(CE)

Secondaryendpoint(ITT)

Patie

nts(n%

)

ZERBAXA+metronidazole Meropenem

n=323/389

n=364/417

n=259/275

n=304/321 NRNR NRNR

–4.2(95%CI:–8.91to0.54) –2.6(95%CI:

–7.08to1.87)

83.0

94.2 94.1

83.687.3

94.7 94.0

86.2

–1.0(95%CI:–4.52to2.59)

0.1(95%CI:–3.30to3.55)

Solomkin Jetal.Clin InfectDis2015;60:1462–1471

Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence

Infectionsurinairescompliquéesetpyélonéphrites• Pertinencecliniquedesrésultatsdiscutable

• Transposabilité estlimitéedanslesinfectionsurinairessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantes carseules12,8% desbactériesétaientdesentérobactériesàBLSE(dont10,4%d’E.coli).

• Absenced’appréciationdelagravitédel’infection

• Faibleproportiond’hémoculturespositives(7%).

• Lévofloxacine :comparateursuboptimal• Prévalencedelarésistanceauxquinolonesparmilesespèces

bactériennesresponsablesdel’infection

• LimitationimportantedeladémonstrationdubénéficedeZERBAXA.

Infectionsintra-abdominalescompliquées• Pertinencecliniquelimitée

• Transposabilité desrésultatslimitéedanslesinfectionsintra-abdominalessévèreset/ouduesàdesbactériesmultirésistantesrelevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes.

• Lesinfectionstraitéesétaientessentiellementdesinfectionspeugraves:

• appendicitesperforéesoudesabcèspéri-appendiculaire,• dont70,1%n’étaientpascompliqués ;

• Réponseplusfaibleavecceftolozane/tazobactam vsméropénème chezlespatientsayantunscoreAPACHE≥10etchezlespatientsâgésdeplusde65ans.

• NoninférioritédeZERBAXAvsméropénème nondémontréeencasd’infectionsduesàdesbactériesàGrampositif.Dansuncontexted’infectionsnosocomiales,lesinfectionsintra-abdominalescompliquéesàentérocoquessontfréquentesetnaturellementrésistantesauxC3G.

32http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Zerbaxa®:HAS&AvisdelaCommissiondelaTransparence

• ServiceMédicalrendu• LaCommissionconsidèrequeleservicemédicalrenduparZERBAXAestimportantdanslesindicationsdel’AMM.

• LaCommissiondonneunavisfavorableàl'inscriptionsurlalistedesspécialitésagrééesàl’usagedescollectivitésdanslesindicationsetauxposologiesdel’AMM.

• AméliorationduServiceMédicalRendu• LaCommissionconsidèrequeZERBAXAn’apportepas d’améliorationduservicemédicalrendu(ASMRV)danslapriseencharge.

• LaCommissionsouhaitelamiseenplaced’uneétudedesuivipermettantdedécrirelesconditionsd’utilisationdeZERBAXAenvieréelle.

33http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Zerbaxa® :Intérêt

• Infectionsurinairescompliquées(ycomprislespyélonéphrites)duesàdesbactériesmultirésistantes relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes,documentées àEBLSEouàPseudomonasaeruginosa sensibles.

• Infectionsintra-abdominalescompliquées,documentées àEBLSEouPseudomonasaeruginosa sensibles.

• AutresindicationspotentielleshorsAMM :• Infectionsàbactériesmultirésistantes documentées(EBLSEouàPseudomonasaeruginosasensibles), relevantd’untraitementparunantibiotiquedelaclassedescarbapénèmes,suravisspécialisé :

• Pneumoniesnosocomiales,• IOAcomplexessuravisdelaRCP,• Dermo-épidermite nécrosantesévère

34

Cetazidime/AvibactamZavicefta®

35

Zavicefta®:Ceftazidime/Avibactam

Présentation

• Ampoule:

• 2gceftazidime+500mgavibactam

• AMM:24juin2014

• Avisdetransparence?

• ATUnominative

Indications• Infectionsintra-abdominalescompliquées• Infectionsdesvoiesurinairescompliquées,dontlespyélonéphrites

• Pneumoniesnosocomiales,dontlespneumoniesacquisessousventilationmécanique

• Zavicefta estégalementindiquédansletraitementdesinfectionsduesàdesbactériesaérobiesàGramnégatifchezdespatientsadultespourquilesoptionsthérapeutiquessontlimitées


36

Zavicefta®:DonnéesComplémentaires

• Efficacitéclinique• Nonétablievis-à-visdesbactériespathogènessuivantesquisontpertinentesauregarddesindicationsapprouvées,

• Mêmesicesbactériesdevraientêtresensiblesinvitroenl’absencedemécanismederésistanceacquis.

• Bactéries à Gramnégatif• Citrobacter koseri• Enterobacteraerogenes• Morganella morganii• Proteusvulgaris• Providenciarettgeri• Serratia marcescens

• Espècesnonsensiblesinvitroàceftazidime/avibactam :

• Staphylococcus aureus• MSSA• MRSA

• Anaerobies• Enterococcusspp• Stenotrophomonas maltophilia• Acinetobacterspp

37D’aprèsRCP:http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf

Zavicefta®:InfectionsIntra-AbdominalesCompliqués(cIAI)

• Objectif delaphaseIII:• Démontrer lanon-inferiorité (margede12.5%)deCAZ-AVI+métronidazole vsméropénème• Guérison clinique à lavisite de“TestofCure”(TOC),aumoins 14japrèsladernièreadministration

• Démontrer l’efficacité deCAZ-AVIchezlesPtsporteurs desouches CAZ-R

38

EOT (end-of-treatment)24 h après la dernière perfusion IV

Méropénème1000 mg, 30 min IV infusion, q8h

Ceftazidime-avibactam(2000–500 mg, perfusion IV 2 h)

+ métronidazole(500 mg, perfusion IV 60 min)

q8hPatients hospitalisés âgés≥18 ans avec cIAI nécessitant une

hospitalisation (5–14 jours)

Randomisation 1:1

LFU(late follow-up)

42–49 joursaprès randomisation

28–35 joursaprès randomisation

MargeNI12,5%(puissancepourmargedeNIselon FDA)

TOC(test-of-cure)


39

Parameter CAZ-AVI+MTZ(n=520) MER(n=523)

Age,years,mean(SD) 49.8(17.5) 50.3(18.3)Gender,male,n(%) 326(62.7) 332(63.5)Renalstatus– moderateimpairment(CrCL>30–≤50 mL/min) 41(7.9) 43(8.2)

APACHEIIscore,n(%)≤10 437(84.0) 434(83.0)>10–≤30 78(15.0) 80(15.3)>30 1(0.2) 0

Primarydiagnosis,n(%)Cholecystitis 87(16.7) 77(14.7)Diverticulardisease 35(6.7) 52(9.9)Appendicealperforationorperiappendiceal abscess 218(41.9) 213(40.7)Acutegastricandduodenalperforations 96(18.5) 99(18.9)Traumaticperforations 9(1.7) 8(1.5)Secondaryperitonitis 36(6.9) 33(6.3)Intra-abdominalabscess 39(7.5) 41(7.8)

Singleabscess 32(6.2) 35(6.7)Multipleabscess 7(1.3) 6(1.1)

cIAInotconfirmedatsurgery 0 0Bacteraemia,n(%) 22(4.2) 14(2.7)

Diseasecharacteristics(mMITTpopulation) n=413 n=410Ceftazidime-resistant,n(%) 47(11.4) 64(15.6)

Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133

• Noninfériorité deCeftazidime-avibactamversusméropénème dans toutes lespopulationsanalysées à lavisite TOC• Lalimite inférieure desICs95%pourlescritères secondaires à lavisite EOTsont numériquelment supérieures à –10%

Population n

Guérison cliniquen/N (%)Difference,%(IC95%)CAZ-AVI

+MTZ MER

MITT(EMAco-primaryanalysispopulation)

1043 429/520(82.5) 444/523(84.9) –2.4(–6.90,2.10)

CEatTOC(EMAco-primaryanalysispopulation)

826 376/410(91.7) 385/416(92.5) –0.8(–4.61,2.89)

mMITT(FDAprimaryanalysispopulation)

823 337/413(81.6) 349/410(85.1) –3.5(–8.64,1.58)

-30 -20 -10 0 10%differencetaux guérison clinique (95%CI)


Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133 40


41Mazuski JE,etal.Clin InfectDis.2016;doi:10.1093/cid/ciw133

CAZ-AVI+MTZ(n=413)

MER(n=410) Comparisonbetweengroups

Pathogen nClinicalcure

n(%) nClinicalcure

n (%)Difference,%

(95%CI)

Allceftazidime-resistant 47 39(83.0) 64 55(85.9) –3.0(–17.89,10.60)

Allceftazidime-susceptible 289 237(82.0) 292 256(87.7) –5.7(–11.57,0.17)

RéponsecliniquepathogènesCAZ-R(populationmITT)

CAZ-AVI+métronidazole =guérison clinique similaire auméropénème dans lesinfectionsà BGNCAZSetR

InfectionsUrinaires

42

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)

• Deux études identiques,doubleinsu,doubleaveugle,randomisées,multicentriques,en groupeparallèles,comparant efficacité etsafetydeceftazidime-avibactamversus doripenem

• Analysepoolée detoutes lesdonnées desdeux études (RECAPTURE1&2)

Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378

EOT(Endoftreatment)within24

hrs lastIVinfusion

Doripénème(500mgq8h)

Ceftazidime-avibactam(2000mgCAZ+500mgAVI)q8h

Patientshospitalisés âgés≥18 ans,aveccUTIou pyélonéphrite

aigue

(5–10jours dett IV†)

Randomisation 1:1

TOC(Testofcure)

LFU(Latefollow-up)

45–52 jours aprèsrandomisation

21-25jours aprèsrandomisation

†Traitement possiblement prolongé jusqu’à 14jours si bactériémie

43

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)

Critèreprincipal• FDAco-primaryendpoints

• Proportiondepatientsavecrésolution dessymptômes†(ou retourà l’état basal)à lavisite deJ5(basé surquestionnairepatient)

• Proportiondepatientsavecréponse microbiologiquefavorable ETrésolution dessymptômes (ou retouràl’état basal)à lavisite TOCdans lapopulationmMITT

• EMAprimaryendpoint• Proportiondepatientsavecréponse microbiologique

favorable par-patient(éradication)à lavisite TOCdanslapopulationmMITT

• Margedenoninfériorité spécifiée parlesponsorde–12.5%.Margedenon-infériorité requise parlaFDA:–10%

†Résolution dessymptômes spécifiques d’UTI,à l’exception deladouleur duflanc,avecrésolution ou amélioration deladouleur duflancdel’état initialà lavisite deJ5

Critèressecondaires• Réponse microbiologique parpatientauxvisites

EOT(IV)etLFU• Réponse microbiologique parpatientetpar

pathogèn auxvisites TOCetLFUchezlespatientsavec≥1pathogène nonsensibleà laceftazidimeouseulement sensibleà laceftazidimeà l’état initial.

• Guérison clinique selon l’investigateur auxvisitesEOT(IV),TOCetLFU

• Guérison clinique maintenue à lavisite LFU• Sécurité utilisationparsurveillancedesEIs

44Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378

Patientsrandomisésn=1033

CAZ-AVIn=516

Doripénème n=517

Population“safety”n=511(5n’ont pasreçu dett)

PopulationmMITT n=393

Population“safety”n=509(8n’ont pasreçu dett)

PopulationmMITT n=417

Visite TOCvisitn=490Étude finalisée n=473

Sortied’étude n=43(décisionpatientn=12,nonéligibilité

n=1,perdudevue n=20,autreraison=10)

Visite TOCn=492Étude finalisée n=476

Sortied’étude n=41(decisionpatientn=12),nonéligibilitén=6,perdudevue n=20,autre

raison3)

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)DesignRECAPTURE

Wagenlehner Fetal.Clin InfectDis. 2016;doi:10.1093/cid/ciw378 45

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)CaractéristiquesdesPatients(mMITT)


CAZ-AVI(n=393)

Doripenem(n=417)

Age,years,mean(SD) 51.4(20.2) 53.3(18.6)Gender,male,n(%) 121(30.8) 124(29.7)Bodymassindexkg/m2,mean(SD) 26.2(5.9) 26.3(5.6)Renalstatus,n(%)

Normalrenalfunction/mildimpairment(CrCL >50 mL/min) 350(89.1) 379(90.9)Moderateimpairment(CrCL >31to≤50 mL/min) 42(10.7) 35(8.4)Severeimpairment(CrCL <31 mL/min) 1(0.3) 3(0.7)

Whitebloodcellcount,109/mL,median(range) 8.5(3.3,27.8) 7.9(3.1,35.4)Bacteraemia,n(%) 38(9.7) 33(7.9)Diagnosis,n(%)

cUTIwithoutpyelonephritis 106(27.0) 121(29.0)Pyelonephritis 287(73.0) 296(71.0)

With≥1complicatingfactor 41(10.4) 39(9.4)MeetingsymptomcriteriaforcUTI 33(8.4) 31(7.4)

Baselinepathogeninurine,n(%)†Enterobacteriaceae 376(95.7) 396(95.0)

Escherichiacoli 292(74.3) 306(73.4)Klebsiellapneumoniae 44(11.2) 56(13.4)Proteusmirabilis 17(4.3) 13(3.1)

OtherGram-negativebacteria 18(4.6) 21(5.0)Pseudomonasaeruginosa 18(4.6) 20(4.8)

Priorsystemicantibioticuse,n(%) 28(7.1) 27(6.5)

19,6%despathogènes nonsensibles à laceftazidime

Zavicefta®:InfectionsUrinairesCompliqués(cUTI)EfficacitéCritèrePrincipalmMITT


Patients, N (%)CAZ-AVI(n=393)

Doripenem(n=417)

Difference, %(95% CI)

FDA co-primary endpointsPatient-assessed symptomatic resolution at Day 5 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0 (– 2.39, 10.42)Combined patient-assessed symptomatic resolution and favourable per-patient microbiological response at TOC 280 (71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)

Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Patient-reported symptomatic resolution at TOC 332 (84.5) 360 (86.3) – 1.9 (– 6.78, 3.02)EMA primary endpointPer-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Non-infériorité démontrée selon lecritère principalcompositeFDA,etsuperiorité démontrée selon lecritère principalEMA

Non-inferiority si la limite inférieure de l’IC 95% à la visite TOC est supérieuire à –12.5%. La marge d’infériorité de la FDA : limite inférieire de l’IC95%% supérieure à –10.0%.

REPROVE:Etudedephase3chezdespatientsavecunepneumopathienosocomiale

TorresAetal.ECCMID2017ViennaOS0603. 23

• REPROVE(NCT01808092):Etudeprospective,multicentrique,internationale,randomisée,endouble-aveugle,double-placebo,dePhase3,évaluantl’efficacitéetlasécuritéduceftazidime-avibactam comparéauméropénème

• Critèredejugementprincipal:Tauxdeguérisoncliniqueàlavisited’évaluation(TOC)danslespopulationscMITT etCEpopulations

Hospitalisedpatientsaged≥18 yearswithNP,† includingVAPDiagnosisbasedon:● clinicalassessment(newworsening

infiltrateonchestX-raywithin48hofrandomisation),and

● ≥2respiratorysignsofpneumonia‡

Meropenem1000mgby30-minIVinfusionq8h

Ceftazidime-avibactam2000–500mgby2-hIVinfusionq8h

TOC FPFU21–25days

afterrandomisation

1:1randomisationEOT

(within 24hoflastIVinfusion)

28–32daysafter

randomisation

12.5%NImargin

†Definedaspneumoniawithonset≥ 48hoursafteradmissionor<7daysafterdischargefromaninpatientacuteorchroniccarefacility;‡ArespiratoryspecimenforGramstainandculturewasrequiredwithin48hoursofrandomisation.Open-labellinezolid(orvancomycin)wasgivenforGram-positivecoverage,and/oropen-labelamikacin(orotheraminoglycoside)forGram-negativecoverageforaminimumof48-72hinpatientsawaitingidentificationorsusceptibilityresultsfromthebaselinecultureatrandomisationCE,clinicallyevaluable;cMITT,clinicallymodifiedintent-to-treat;EOT,end-of-treatment;FPFU,finalprotocolfollow-up;IV,intravenous;NI,non-inferiority;NP,nosocomialpneumonia;q8h,every8hours;TOC,test-of-cure;VAP,ventilator-associatedpneumoniafromaninpatientacuteorchroniccarefacility

48

Caractéristiquesdespatients(cMITT)

24

ParametersCAZ-AVI (N=356)

MERO(N=370)

Age, years, mean (SD) 62.1 (16.6) 61.9 (17.4)Male, n (%) 268 (75.3) 274 (74.1)Body mass index, kg/m2, mean (SD) 24.0 (6.1) 23.9 (5.2)APACHE II score category, n (%)

10–19 309 (86.8) 316 (85.4)20–30 46 (12.9) 53 (14.3)

Renal status, n (%)Normal /mild impairment (CL 50–150 mL/min) 286 (80.3) 292 (78.9)Moderate/severe impairment (CL16–50 ml/mn) 18 (5.1) 18 (4.9)Augmented (CL >150 mL/min) 50 (14.0) 58 (15.7)

NP subtype, n (%)VAP 118 (33.1) 128 (34.6)

Mechanical ventilation at baseline, n (%)Ventilated 154 (43.3) 159 (43.0)

Prior systemic antibiotic use (in the 48-h before randomization), n (%)

>0 to ≤24 h 185 (52.0) 209 (56.5)>24 to ≤48 h 49 (13.8) 44 (11.9)

APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; cMITT, clinically modified intent-to-treat; CrCL, creatinine clearance; n, number of patients in subgroup; N, number of patients in treatment group; NP, nosocomial pneumonia; SD, standard deviation; VAP, ventilator-associated pneumonia from an inpatient acute or chronic care facility


Critèresprincipauxdejugement

25

TOC: test of cure ; CE, clinically evaluable; cMMIT, clinically modified intent-to-treat;mMIITT, microbiological modified intent-to-treat ; VAP: ventilator associated pneumonia

Key efficacy outcomes CAZ-AVI MERO Difference % (95%CI)

Primary efficacy endpointClinical cure at TOC

cMITT population 245/356 (68.8) 270/370 (73.0) -4.2 (-10.6,2.46)

CE population 199/257 (77.4) 211/270 (78.1) 0.7 (-7.86,6.39)

Subgroup analysis of clinical cure at TOCcMITT population

VAP 83/118 (70.3) 95/128 (74.2) -3.9 (-15.11,7.31)

non VAP 162/238 (68.1) 175/242 (72.3) -4.2 (-12.41,3.95)

CE population

VAP 62/80 (77.5) 63/83 (75.9) 1.6 (-11.5,14.63)

non-VAP 137/177 (77.4) 148/187 (79.1) -1.7 (-10.30,6.75)


Critèressecondairesdejugement

26

TOC: test of cure ; CE, clinically evaluable; cMMIT, clinically modified intent-to-treat;mMIITT, microbiological modified intent-to-treat, eME: extended microbiologically evaluable populationHAP: hospital acquired pneumonia

Key efficacy outcomes CAZ-AVI MERO Difference % (95%CI)

Secondary efficacy endpointClinical cure at TOC by ceftazidime susceptibility of baseline isolatesmMITT population CAZ-R strains 35/45 (77.8) 40/54 (74.1) 3.7 (-13.73,20.38)CE population CAZ-R strains 29/36 (80.6) 32/41 (78.0) 2.5 (16.42,20.74)Per-pathogen favourable response at TOCmMITT population

K. pneumoniae 37/59 (62.7) 53/71 (74.6) -11.9 (-27.76,4.03)P. aeruginosa 22/58 (37.9) 18/47 (38.3) -0.4 (19.01,17.98)

eME populationK. pneumoniae 29/37 (78.4) 39/49 (79.6) -1.2 (-19.60,15.96)P. aeruginosa 18/42 (42.9) 14/35 (40.0) 2.9 (-19.13,24.32)

Ceftazidime-R includes both the CLSI-breakpoint-defined ceftazidime resistant and intermediate categories (MIC≥8mg/L for Enterobacteriaceae and ≥16 mg/L for P. aeruginosa.


Mortalité

27

CE, clinically evaluable; CI, confidence interval; cMITT, clinically modified intent-to-treat; TOC, test-of-cure; FPFU, final protocol follow-up; n, number of patients in subgroup; N, number of patients in treatment group;

Patients, n/N (%)CAZ-AVI MERO Difference, % (95% CI)

cMITT populationTOC 29/356 (8,1) 25/370 (6,8) 1,4 (-2,48 ; 5,35)FPFU (Day 28) 30/356 (8,4) 27/370 (7,3) 1,1 (-2,84 ; 5,18)

CE populationTOC 11/257 (4,3) 8/270 (3,0) 1,3 (-2,01 ; 4,89)FPFU (Day 28) 12/257 (4,7) 9/270 (3,3) 1,3 (-2,14 ; 5,04)


Zavicefta :Potentialités

• Utilisation,enabsenced’alternative,etsuravisinfectiologiquespécialisé

• Infections intra-abdominalescompliquéesàEBLSE ou Pseudomonasaeruginosa documentéessensibles

• Infectionsurinairescompliquées(ycomprislespyélonéphrites)à EBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles

• Pneumoniesnosocomiales àEBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles

• Autreslocalisations:IOA;cellulitessévères àEBLSEouà Pseudomonasaeruginosa sensibles

53

54

Ceftazidime avibactam Ceftolozane tazobactam

Statut AMMjuin2016IIA,IU,HAPdontPAVM

IIAetIU

Posologies 2g/500mgx3/J,en2h 1g/500mgx 3J,en1h

Forces:Activitésur

BLSEAmpC

Carbapénèmases (KPC,OXA48)

BLSE(coli +++,Kp ±)P.aeruginosa - Rcefta et

imipénème

Faiblesses:Pasd’activitésur

AnaérobiesMetallo-carbapénèmases

Oxacillinases d’Acinetobacter

AnaérobiesCarbapénémases

AmpC hyperproduiteOxacillinases d’AcinétobacterPK≠moléculeetinhibiteur

Dalbavancine (Xydalba)

• Antibiotiquedelaclassedeslipo-glycopeptides,• Dérivésemi-synthétiquedelateicoplanine,• AyantuneactivitébactéricidesurlesbactériesàGrampositif,ycomprisleStaphylococcusaureusrésistantàlaméticilline (SARM).

• Longuedemi-vie(environ15jours)permettraituntraitementsimple(uneoudeuxinjections)etunepossibilitédeséjourhospitalierécourté(impactnonévalué).

• AMM:Xydalba estindiquédans• Letraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmouschezl’adulte

55

SpectreUtile

• Efficacitédémontréedansdesétudescliniquesportantsurlesbactériessuivantesencasd’infectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmoussensiblesinvitroàladalbavancine :

• Staphylococcusaureus,• Streptococcuspyogenes,Streptococcusagalactiae,Streptococcusdysgalactiae,• GroupeStreptococcusanginosus (ycomprisS.anginosus,S.intermedius etS.constellatus),

• Activitéantibactériennesurd’autresbactériespathogènesd’intérêt• Efficacitécliniquenonétablie(sensiblesinvitro,enl’absencedemécanismesderésistanceacquis):

• StreptocoquesdugroupeG;• Clostridiumperfringens;• Peptostreptococcus spp.

56

MICDistributionsforDalbavancin,Daptomycin,LinezolidandVancomycinagainst1252MRSA(2015USSurveillance)

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

0.004 0.008 0.015 0.03 0.06 ≤0.12 0.25 0.5 1 2

Percen

tatM

IC

MIC(µg/mL)

Dalbavancin

Daptomycin

Linezolid

Vancomycin

Source:JMISurveillanceDatabase(dataonfile) 57

Bactéricidiedeladalbavancine

(C) vancomycin-intermediate S. aureus (strain Mu50 Japan; dalbavancin MIC, 0.5 g/ml; teicoplanin MIC, 4 g/ml; vancomycin MIC, 4 g/ml);

(D) S. pyogenes (strain FB1110016; dalbavancin MIC, 0.008 g/ml; teicoplanin MIC, 0.03 g/ml;vancomycin MIC, 0.5 g/ml).

Goldstein BP et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Apr. 2007, p. 1150–115458

Posologieetmoded’administration

• Doserecommandéechezl’adulteprésentantdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous :

• 1500mgadministrés,• soitenuneseuleperfusionde1500mg,• soitenuneperfusionde1000mgsuivied’uneperfusionde500mgunesemaineplustard

• Adaptationdeposologie:• Personnesâgées : Aucuneadaptationposologiquen’estnécessaire.• Insuffisancerénale :insuffisancerénalechronique,clairancedelacréatinine<30ml/minetnonenhémodialyserégulièreplanifiée.Réductiondedoseà,soituneseuleperfusionde1000mg,soituneperfusionde750mg,suivied’uneperfusionde375mgunesemaineplustard

• Insuffisancehépatique :Aucuneadaptationposologiquesiinsuffisancehépatiquelégère(Child-Pugh A).

• Àutiliseravecprécautionsiinsuffisancehépatiquemodéréeousévère(Child-Pugh BetC• Populationpédiatrique:sécuritéetefficaciténonétablies.

59

Dalbavancine etIBAPTM

• DeuxétudesdephaseIII:• étudesDUR001-301etDUR001-3029,• efficacitéetlatolérancedeladalbavancine (IV)vsvancomycine(IV)suiviedelinézolide(PO)danslesIBAPTM.

• UneétudedephaseIIIb :étudeDUR001-30310• Ayantévalué2posologies(1500mgendoseuniqueetunedosede1000mgle1erjourpuis500mgle8èmejour).

• Lesrésultatsdecetteétudeontpermisd’obtenirl’AMMpourlesdeuxschémasposologiques.

60

Dalbavancine etIBAPTM

• OBJECTIFS• Démontrerlanon-inférioritédeladalbavancine administréeparvoieintraveineuseendeuxdoses(1eret8èmejours)

• Parrapportàlavancomycineadministréeparvoieintraveineusetoutesles12heuresavecpossibilitéaprèsaumoins72heuresdepasseraulinézolide oraltoutesles12heurespouruneduréetotaledetraitementde10à14jours,

• Pourletraitementdesinfectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous• Méthode

• Etudedenon-infériorité(seuildelta10%),randomisée,doubleaveugle,doubleplacebo.• Larandomisation(1:1)étaitstratifiéeselon:• laprésenceoul’absencedefièvre(unminimumde40%despatientsdevaitavoirdelafièvredansDUR001-301et25%dansDUR001-302),

• lazonegéographique• etletyped’infection:cellulite,abcèsmajeur(unmaximumde30%delapopulationtotaledel’étude)etinfectiondeplaiechirurgicaleoutraumatique

61

Dalbavancineest noninférieure à Vancomycine/Linezolide

62

8793,591,4 92,7

0102030405060708090

100

Dalbavancine Vancomycine–Linezolide

DISCOVER 1 DISCOVER 2

Patie

nts,

%

Guérison clinique à la visite PTE (J14) population CECritère principal EMA

214/246 222/243 303/324 280/302

Avis de la commission de Transparence Xydalba

Résultats desétudes DISCOVER1etDISCOVER2pourlaRéponseCliniqueprécoceà48-72henITT(critèred’évaluation secondaire EMAetprincipalpourFDA)

63

83,376,8

81,8 78,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Dalbavancine Vancomycine–Linezolide DISCOVER 1 DISCOVER 2

Patie

nts,

%

Réponse Clinique précoce* à 48-72 h en ITT

240/288 233/285 285/371 288/368

Avis de la commission de Transparence Xydalba

Un succès était défini, pour l’évaluation par l’investigateur, par la résolution ou l’amélioration de tous les signes de l’infection telle qu’elle n’a pas nécessité la prescription d’autres traitements antibactériens.

ÉtudeDISCOVER1(DUR001-301):RéponsemicrobiologiqueparpathogènesàlavisiteEOTdanslapopulationME

64*Nombre total de patients avec bactériologie

257* 3790 167256 3667 189

88,1 88,6 87,9

100,090,8

96,888,3

83,3

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

S. aureus (All) SARM SAMS S. pyogenes

Rép

onse

, %

Dalbavancine Vancomycine/Linezolide

S. aureus (tous) S. pyogenes

101* 109* 35* 31* 66* 78* 11* 12*

XydalbaEMAAssessmentReport,2014

Résultats

• Non-inférioritédeladalbavancine vis-à-visdelavancomycine/linézolidedémontréedanslesdeuxétudesdanslapopulationCE,auseuildenon-inférioritéprédéfini,avecunpourcentagedesuccèsplusfaibledansl’étudeDUR001-301quedansl’étudeDUR001-302:

• étudeDUR001-301:87,0%versus91,4%(différence-4,4[-9,6;1,6])• étudeDUR001-302:93,5%versus92,7%(différence0,8[-3,3;4,9])

• NoninférioritédémontréedanslapopulationITT• del’étudeDUR001-302(88,7%versus85,6%;différence3,1[-1,8;8,0])• maispasdansl’étudeDUR001-301(81,9%versus86,7%;différence-4,8[-10,5;1,2]);danscettedernière,laborneinférieuredel’ICà95%aétéinférieureauseuildenoninférioritéprédéfini(-10%).

65

AvisHAS

• LadiscordancedesrésultatsentrelesanalysesCEetITTdansl’étudeDUR001-301limitelarobustessedelaconclusionsurlanon-inférioritédanscetteétude

• Comptetenudesdonnéesd’efficacitéetdetoléranceetdeslimitesentermesdetransposabilité desrésultatsdanslesinfectionssévèreset/oumultirésistantes quirelèventd’unantibiotiquedetypeglycopeptide oulinézolide,XYDALBAn’apportepasderéponseaubesoinmédicalidentifié.

• Longuedemi-vieduproduit(environ15jours) :• Attrayant,avecuntraitementsimple(uneoudeuxinjections)etunepossibilitédeséjourhospitalierécourté,cependantd’impactnon-évalué.

• Impactentermesdetolérance(persistanceprolongéeduproduitencasd’effetindésirable)etderésistancen’estpasappréciépourlemoment.

66

Dalbavancine :potentialités?

• Indicationsuravisd’unréférentantibiotique• Etiologiestaphylococciqueprouvéeavecrésistanceàlaméticilline prouvée,etsensibilitéàlavancomycinedocumentée.

• Infectionsbactériennesaiguësdelapeauetdestissusmous :quelbesoin?• Endocarditeinfectieuse :nodata• Bactériémieetinfectionssurcathéter :nodata• IOA :suravisdelaréuniondeconcertationpluridisciplinaire,

• Enhospitalisationsiimpossibilitédeposedecathéter

• Enambulatoire,ouenHDJ/2semaines

67

Endéveloppement

• Eravacycline :fluorocycline• trèslarge»spectre…activesurMBL• pasd’activitéanti-Pseudomonas …niAcinetobacter

• MAIScycline…donnéePklimites(Cmax peuélevéesprochesdesCMI…)

• Zhanel GGDrugs 2016• Solomkin JJAMASurg 2017

68

• Plazomicine :superAMKLopez-DiazMDAAC2017

• Rodriguez-Avial IIJAA2015• Garcia-Salguero CAAC2015

• Bactériocinesoupyocines :• petitspeptidesantimicrobiensproduitsparcertainesbactéries

• Thuricidine,ABP118,LL16• Brilacidine :peptidededéfensenaturelle

• Mensa BAAC2014

• ScottRWCurr Opin MedChem 2017

• CotterPDNatureRev Microbiol 2013

ePOPI• GuidethérapeutiqueAnti-infectieux• PourlaVilleet pourlesétablissements

desanté• Siteweb:www.epopi.fr• Applications:

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• Miseàjourentempsréel

Merci

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