appunti di microbiologia a. a. 2003 - 2004
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA. Prof. Annamaria Speciale. APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004. GLI ANTIBIOTICI. Il triangolo dell’interazione. Agenti antimicrobici. Uomo. Microrganismi. Paul Erlich (1854 – 1915) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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APPUNTI DI MICROBIOLOGIAa. a. 2003 - 2004
Prof. Annamaria Speciale
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANIA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
GLI ANTIBIOTICIGLI ANTIBIOTICI
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Il triangolo dell’interazione
Agenti antimicrobici
Uomo Microrganismi
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Paul Erlich (1854 – 1915)
Teoria del proiettile magico, Salvarsan o 606, struttura degli anticorpi, mastcellule, prima colorazione per il BK, ecc.
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Paul R. Paul R. EhrlichEhrlich (1854-1915)(1854-1915)
Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, Erlich P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451.methods and results. Lancet, 1913; II: 445-451.
Principi fondamentali della chemioterapiaPrincipi fondamentali della chemioterapiaantibattericaantibatterica
Organotropismo: capacità di un farmaco diOrganotropismo: capacità di un farmaco di raggiungere l’organo bersaglioraggiungere l’organo bersaglio
Parassitotropismo: capacità del farmaco di Parassitotropismo: capacità del farmaco di raggiungere il parassita, raggiungere il parassita,
ucciderlo o impedirne la crescitaucciderlo o impedirne la crescita
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Gerhard Domagk: Prontosil Rubrum, 1939
Alexander Fleming: penicillina, 1945
Selman Waksman: streptomicina, 1952
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Gerhard Domagk (1895-1964)Gerhard Domagk (1895-1964)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti (premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti
antibatterici dei sulfonamidici)antibatterici dei sulfonamidici)
Azione antibatterica della crisoidina Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-)(colorante azoico: -N=N-)
Sintesi della crisoidina sulfonamidicaSintesi della crisoidina sulfonamidica((Prontosil rossoProntosil rosso))
NH2
N
H2N
SO2NH2
N
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L’impegno di Bayer nella terapia L’impegno di Bayer nella terapia antinfettivaantinfettiva19201920 GermaninGermaninBayer introduce in terapia la germanina, un derivato Bayer introduce in terapia la germanina, un derivato dell’urea tuttora in uso per il trattamento della dell’urea tuttora in uso per il trattamento della tripanosomiasitripanosomiasi
1929 1929 NeostibosanNeostibosanAntiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di Antiprotozoario di sintesi, efficace nel trattamento di numerose malattie tropicalinumerose malattie tropicali
1932 1932 Prontosil RossoProntosil Rossoll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori ll primo sulfamidico della storia, scoperto nei laboratori Bayer da Gerhard DomagkBayer da Gerhard Domagk
1934 1934 ResochinResochinI laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora I laboratori Bayer sintetizzano la clorochina, tuttora l’antimalarico di riferimentol’antimalarico di riferimento
1946 1946 TB1/698TB1/698Antitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard DomagkAntitubercolare di sintesi, scoperto da Gerhard Domagk
1950 1950 PenicillinaPenicillinaImmissione sul mercato tedesco della penicillina BayerImmissione sul mercato tedesco della penicillina Bayer
1951 1951 StreptomicinaStreptomicinaSviluppo Bayer del primo aminoglicosideSviluppo Bayer del primo aminoglicoside
1952 1952 Miracil D, LeucomicinaMiracil D, LeucomicinaI ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco I ricercatori Bayer sintetizzano il Miracil D, il primo farmaco efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il efficace per via orale nella bilharziosi, e introducono il cloramfenicolo (Leucomicina)cloramfenicolo (Leucomicina)
1955 1955 TetraciclinaTetraciclinaLancio della tetraciclina BayerLancio della tetraciclina Bayer
1957 1957 NeotebenNeotebenDomagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale Domagk sintetizza l’isoniazide, farmaco tuttora fondamentale per il trattamento della tubercolosiper il trattamento della tubercolosi
1967 1967 ClotrimazoloClotrimazoloBayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, Bayer sviluppa il primo antimicotico azoico per uso umano, ampiamente utilizzato in oltre 100 Paesiampiamente utilizzato in oltre 100 Paesi
1977 1977 AcilureidopenicillineAcilureidopenicillineLa nuova classe di penicilline ad ampio spettro BayerLa nuova classe di penicilline ad ampio spettro Bayer
1980 1980 PraziquantelPraziquantelIn collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, In collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla Bayer e Merck determinano una svolta nella lotta alla bilharziosibilharziosi
1981 1981 Azlocillina e MezlocillinaAzlocillina e MezlocillinaIntroduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato Introduzione delle penicilline semisintetiche a spettro allargato
BayerBayer
1987 1987 CiprofloxacinaCiprofloxacinaI laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone I laboratori Bayer sintetizzano ciprofloxacina, il fluorchinolone ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni ad ampio spettro di riferimento attivo anche sui patogeni resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico resistenti ad altri antibiotici, dal 1993 il secondo antibatterico al mondo per numero di prescrizionial mondo per numero di prescrizioni
1998 1998 MoxifloxacinaMoxifloxacinaNasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, Nasce il fluorchinolone Bayer di nuova generazione, progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul progettato per il trattamento delle infezioni respiratorie sul territorioterritorio
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It is time to close the bookIt is time to close the bookon infectious diseaseson infectious diseases
W Stewart, U.S. General Surgeon 1966W Stewart, U.S. General Surgeon 1966
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Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000Bill Clinton, Messaggio al 40° ICAAC, Toronto 2000
In un mondo in cui le malattie non In un mondo in cui le malattie non conoscono confini e i microbi si conoscono confini e i microbi si spostano alla stessa velocità dei spostano alla stessa velocità dei voli aerei internazionali, è chiaro voli aerei internazionali, è chiaro
che il controllo delle malattie che il controllo delle malattie trasmissibili rappresenta una trasmissibili rappresenta una
priorità globalepriorità globale
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La resistenza agli antibioticiLa resistenza agli antibiotici
……..Il fenomeno della ..Il fenomeno della
resistenza agli antibiotici, resistenza agli antibiotici,
lungi dal regredire, continua lungi dal regredire, continua
la sua rotta di diffusione in la sua rotta di diffusione in
tutti i patogeni delle tutti i patogeni delle
infezioni infezioni COMUNITARIECOMUNITARIE e e
NOSOCOMIALINOSOCOMIALI…..…..
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Il basso livello di Il basso livello di colonizzazione con ceppi colonizzazione con ceppi
resistenti dovrebbe divenire un resistenti dovrebbe divenire un obiettivo obiettivo
di pubblica sanità, così come di pubblica sanità, così come avere normali valori pressori e avere normali valori pressori e
bassi livelli di colesterolobassi livelli di colesterolo
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Rilevanza clinica del fenomeno della Rilevanza clinica del fenomeno della resistenza batterica e conseguenzeresistenza batterica e conseguenze
• Visite addizionali da parte del medicoVisite addizionali da parte del medico
• Ulteriori test diagnosticiUlteriori test diagnostici
• OspedalizzazioneOspedalizzazione
• Prolungata assenza dal lavoroProlungata assenza dal lavoro
• Costi aumentatiCosti aumentati
• Impatto sulla qualità di vita Impatto sulla qualità di vita
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Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti Nuovi antibatterici approvati negli Stati Uniti nel periodo 1983-2002nel periodo 1983-2002
DM Shlaes et al., AMS News 2004DM Shlaes et al., AMS News 2004
00 66 88 1010 1212 1414 181822
•1998 - 20021998 - 2002
44
•1993 - 19971993 - 1997
•1988 - 19921988 - 1992
•1982 - 19871982 - 1987
1616
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Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase Nuove molecole antinfettive dichiarate in fase di ricerca e in programmi di sviluppo dalle di ricerca e in programmi di sviluppo dalle
15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali15 maggiori compagnie farmaceutiche mondiali
Spellberg et al., CID 2004Spellberg et al., CID 2004
Tipo di agenteTipo di agente Numero di nuovi antiinfettiviNumero di nuovi antiinfettivi
Anti HIVAnti HIV 1212
AAltri antiviraliltri antivirali 55
AntibattericiAntibatterici 55
AntiparassitariAntiparassitari 55
AntifunginiAntifungini 33
TopiciTopici 11
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Proprietà di un antibiotico ideale
Proprietà antimicrobicheazione selettiva sui microrganismi piuttosto che sulle cellule animaliampio spettro di attivitàattività citocida su batteri e funghi
Proprietà farmacologichenon tossico per l’ospitelunga emivita plasmaticabuona distribuzione tissutale (compreso il SNC)basso legame con le proteine plasmatichesomministrabile per via orale e per via parenteraleassenza di interferenza con altri farmaci
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Progetto razionale di un antibiotico
identificazione di una molecola attiva
modificazione della molecola allo
scopo di potenziarne l’azione
valutazione dell’attività in vitro
valutazione dell’attività e della tossicità
in vivo
trial clinici
immissione nel mercato (ospedaliero
prima ed eventualmente comunitario)
med
iam
ente
10
ann
i
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Cosa bisogna sapere su un antibiotico
Cosa è? caratteristiche della struttura chimica
Come agisce? bersaglio; meccanismo d’azione
Dove si localizza? assorbimento, distribuzione,
metabolismo ed escrezione
Quando si usa? spettro di attività e uso clinico
Che problemi dà? tossicità, resistenze
Quanto costa? a parità di attività, si deve tener conto
del costo
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Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica
beta – lattaminepenicilline, cefalosporine, carbapenemici, monobattamici
glicopeptiditeicoplanina, vancomicina
cicloserina
bacitracinafosfomicina
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Meccanismo d’azione delle -lattamine
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Struttura del peptidoglicano
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Reazione di transpeptidazione e suo blocco da parte delle -lattamine
E = enzima (transpeptidasi o PBP); P = penicillina o altre -lattamine
![Page 24: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/24.jpg)
Meccanismo d’azione delle b-lattamine e delle
b-lattamasi
PBP = Penicillin Binding Proteins
(transpeptidasi e carbossipepetidasi)
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Penicillina G
Ac. 6-aminopenicillanico
Ac. 7-aminocefalosporanico
Anello -lattamico
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Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica
![Page 27: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/27.jpg)
Glicopeptidi
Vancomicina
Teicoplanina
Lincosamidi
Lincomicina
Clindamicina
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Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica legandosi ai ribosomi
inibitori della subunità 30 Saminoglucosidi, tetracicline
inibitori della subunità 50 Scloramfenicolo, macrolidi,
ketolidi, lincosamidi,
ac. fusidico, streptogramine
![Page 29: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/29.jpg)
Principali aminoglucosidi
Streptomicina
Neomicina
Kanamicina
Gentamicina
Tobramicina
Amikacina
Netilmicina
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Principali tetracicline
Clortetraciclina (aureomicina)
Ossitetraciclina
Tetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
![Page 31: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/31.jpg)
Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
Inibitori della sintesi dei precursori
sulfonamidi
trimetoprim
Inibitori della RNA polimerasi batterica
rifampicina
Inibitori della replicazione del DNA
chinoloni
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Bersagli delle sulfonamidi e di trimetropim
![Page 33: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/33.jpg)
Rifampicina
Inibisce l’azione della RNA polimerasi batterica.
Infatti l’enzima, impedendo la formazione di RNA messaggero e quindi la sintesi proteica, blocca la trascrizione del DNA.
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Principali chinoloni
Prima generazione(antisettici urinari)
Seconda generazione(antisettici urinari a
spettro ampio)
Terza generazione(azione sistemica)
Acido nalidixico Acido pipemidico Enoxacina
Acido oxolinico Cinoxacina Norfloxacina
Acido piromidico Ciprofloxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Lomefloxacina
![Page 35: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/35.jpg)
Meccanismo d’azione dei
chinoloni
![Page 36: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/36.jpg)
Meccanismo d’azione dei
chinoloni
![Page 37: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/37.jpg)
Principali chemioterapici antitubercolari
Prima scelta
Rifampicina, battericida
Isoniazide (idrazide dell’acido isonicotinico), battericida
Etambutolo, batteriostatico
Streptomicina, battericida (attualmente poco usata, tossica)
Seconda scelta
PAS (acido para-aminosalicilico), batteriostatico
Amikacina, battericida
![Page 38: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/38.jpg)
Principali chemioterapici anti-micobatteri atipici, specialmente MAC
• Rifabutina
• Amikacina
• Ciprofloxacina
• Sparfloxacina
• Claritromicina (non attiva su M. tuberculosis)
• Azitromicina (attiva su M. avium complex)
![Page 39: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/39.jpg)
Principali chemioterapici nella terapia delle infezioni da M. leprae
Solfoni (dapsone)
Rifampicina
Tiambutosina
Claritromicina
![Page 40: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/40.jpg)
Determinazione della Minima Concentrazione Inibente (MIC) e della Minima Concentrazione
Battericida (MBC) di un antibiotico
MBC
![Page 41: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/41.jpg)
Antibiogramma secondo Kirby - Bauer
![Page 42: APPUNTI DI MICROBIOLOGIA a. a. 2003 - 2004](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062301/56814217550346895dae28ad/html5/thumbnails/42.jpg)
Antibiogramma con crescita batterica insufficiente