approccio farmacologico e cmt-triaal davide pareyson fondazione irccs, istituto neurologico c.besta,...
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Approccio farmacologico e CMT-
TRIAAL
Davide Pareyson Fondazione IRCCS,
Istituto Neurologico C.Besta, Milano
Mantova, Corso aggiornamento CMT9 maggio 2008
dHMNHMSN V
HSN
CMT2
DI-CMT
DNM2
YARS
CMTXGJB1
CMT2AR
LMNA
GDAP1
RAB7
CMT2AD
GARSHSPB8 BSCL2
MPZ
NEFL
MFN2
HSPB1 GDAP1
BSCL2
HSPB1
HSPB8
GARS
BSCL2MFN2
demyelinatingCMT
CMT1AD
MPZ NEFL
LITAF
PMP22
EGR2
CMT4AR
PRX
MTMR2
SBF2
GDAP1SH3TC2 NDRG1
CMT e neuropatie correlate Diagnosi clinica, EMG, genetica, e poi….?
Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso
• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare
Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso
• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare
VAS per dolore3,68 ± 3,02 cm
4,87 ± 2,81 cmVAS per fatica
Terapia medica sintomatica
• Dolore:
– Nocicettivo (Osteo-articolare-muscolare)
– Neuropatico:
• Gabapentin iniziare con 300 mg/die fino a 900-1800
(3600) mg/die
• Pregabalin 75-150 mg/die fino a 300 (600) mg/die
• Carbamazepina, Oxcarbazepina, Amitriptilina
– Crampi: chinino, CBZ, gabapentin, baclofen, tinazidina
• Fatica:
– Modafinil (Carter 2006): 4 casi, ma aspecifico
ed effetti collaterali potenzialmente importanti
Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso
• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare
CMT1A
• Tipo più frequente
– 40-50% di tutti i casi di CMT
• Omogeneo dal punto di vista genetico
– Duplicazione gene PMP22, cromosoma 17p12
• Esistono modelli animali
• Obiettivo: ridurre espressione PMP22
• Forma candidata per trial terapeutici
Modelli animali di CMT1A: topi e ratti transgenici con copie
sovrannumerarie di geni PMP22 che condizionano aumento di espressione di PMP22
e portano a neuropatia (Sereda, 1996; Huxley, 1996, 1998)
Progesterone e derivati aumentano l’espressione di PMP22
Melcangi et al. J Neurosci Res 56:349-357;1999
Désarnaud et al. J Neurochem 71:1765-1768;1998
Ratto CMT1A: peggiora con progesterone, migliora con antagonista onapristone
(Sereda et al, Nat Med 2003,
Ann Neurol 2007)
Neurotrofina 3 (NT-3) ricombinante umana
• NT-3 fattore neurotrofico (di crescita)• Aumentata rigenerazione assonale in modelli
animali: topi con CMT1A xenografts e TremblerJ
• 8 pazienti CMT1A: 150 microg/Kg NT-3 o placebo 3 volte/settimana per 6 mesi
• Misure di efficacia: rigenerazione assonale a biopsia del nervo; andamento clinico (NIS, forza muscolare, pegboard) e elettrofisiologico
• Nei 4 trattati incremento numero medio piccole fibre mieliniche e fibre mieliniche solitarie; miglioramento NIS - sensibilità.
• Cautela!
Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth
disease
E Passage, J C Norreel, P Noack-Fraissignes, V Sanguedolce, J Pizant, X Thirion, A Robaglia-
Schlupp, J F Pellissier & M Fontés
Nature Medicine, 2004;10:396-401OH
OH
HO
OO
HO
Acido ascorbico (AA) e topo CMT1A
• Vitamina coinvolta in vari processi metabolici
• Favorisce formazione mielina in vitro• Somministrato al topo per bocca, dose =
1,12 mg/20 gr, una volta alla settimana, per mesi, equivalente a 4 g per uomo di 70 Kg
• Topi trattati: neuropatia meno grave rispetto ai topi non trattati
• Test clinici, esame del nervo sciatico• In alcune prove miglioramento rispetto a
inizio trattamento• AA sembra ridurre l’espressione di PMP22
N° pazienti reclutati in 8 centri Italiani
= 222
Londra = 50CMT-TRAUK
Totale = 272
CMT-TRIAAL
CMT-TRAUK
Scopi del CMT-TRIAAL
• Verificare l’efficacia e la tollerabilità del trattamento con AA per due anni nella CMT1A
• Obiettivi Secondari:
– Sviluppare e validare un protocollo di valutazione adatto per futuri trial nella malattia di CMT;
– Stabilire un network di centri con esperienza nella CMT, dove tale protocollo sia applicato omogeneamente;
– Valutare prospetticamente il decorso della malattia impiegando scale valide e riproducibili.
SCREENINGgenetically confirmed,
symptomatic CMT1A patients
RANDOMISATION
ASCORBIC ACID 1,5 g/day PLACEBO
6 MONTH FOLLOW-UP*
12 MONTH FOLLOW-UP**
18 MONTH FOLLOW-UP*
24 MONTH FOLLOW-UP**
6 MONTH FOLLOW-UP*
12 MONTH FOLLOW-UP**
18 MONTH FOLLOW-UP*
24 MONTH FOLLOW-UP**
January-March 2006
April 2006
December 2007INTERIM ANALYSIS
March 2009TRIAL CLOSUREFINAL ANALYSIS
Misure di Outcome
• CMT neuropathy score (PRIMARIA) • Valutazione quantitativa stenia (dinamometro)
• Cammino per 10 metri temporizzato
• Test dei 9 pioli
• Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS)
• VAS per dolore e fatica
• Questionario qualità della vita: SF-36
• Elettrofisiologia:
– 3 nervi motori (mediano, ulnare, spe), 1 sensitivo (ulnare)
• Biopsia di cute (espressione PMP22, mRNA)
• Basale - 6-12-18-24 mesi (tranne VAS, SF-36, skin b.)
ARRUOLAMENTO FINITO MARZO 2007
292 pz screenati:
222 pz iniziato trattamento (76% dei pz screenati):
• femmine 134 (60%)
• età media 41.9 ± 13.1 anni
+ 50 pz Regno Unito
23 pz dropped out (8.5%):
• 9 disturbi gastrointestinali, 1 calcoli renali, 2 gravidanze, 9 ritiro consenso, 2 altro
CMT Neuropathy Score (CMTNS)
• Scala composita (Shy et al. Neurology
2005;64:1209)
• Sintomi– Sensitivi solo arti inferiori = 1– Motori arti superiori & inferiori =2
• Segni– Sensitivi per vibratoria & dolorifica = 2– Motori arti superiori e inferiori = 2
• Elettrofisiologia– Ampiezza potenziale motorio & sensitivo
nervo ulnare =2
CMT neuropathy score (CMTNS) Symptoms Signs ENG
Total score
2,8 ± 1,76,1 ± 2,65,1 ± 1,8
14,0 ± 4,8
Valutazione basale 271 pz
0-10 mild = 26%; 11-20 moderate = 65%; >20 severe = 9%
02
46
810
Pe
rce
nt
0 5 10 15 20 25
CMTNS (Total Score)
handgrip 3-point pinch Foot plantar flexion
Contrazione volontaria isometrica massimale Miometro manuale
Foot dorsiflex
87.4 ± 42.3 66.3 ± 31.3 65.3 ± 53.3 100.7 ± 64.7
MEAN VALUE ± SD (Newton)
Activity limitation ( = Disability)
• Cammino 10 metri temporizz (sec) = 9.16 ±
5.2
• Test dei 9 pioli (9-HPT) (sec)
– Dominant side = 23.6 ± 7.4
– Non dominant side = 25.3 ± 7.2
CMT-TRIAAL
Arm score 0 = Normal1 = Minor symptoms in one or both arms but not affecting any of the functions listed2 = Disability in one or both arms affecting but not preventing any of the functions listed3 = Disability in one or both arms preventing at least one but not all functions listed4 = Disability in both arms preventing all functions listed but some purposeful movements5 = Disability in both arms preventing all purposeful movements
Leg score0 = Walking is not affected1 = Walking is affected but does not look abnormal2 = Walks independently but gait looks abnormal3 = Usually uses unilateral support to walk 10 m (stick, single crutch, one arm)4 = Usually uses bilateral support to walk 10 m (sticks, crutches, two arms)5 = Usually uses wheelchair to travel 10 m6 = Restricted to wheelchair, unable to stand/walk few steps with help but able to make some purposeful leg movements7 = Restricted to wheelchair or bed most of the day, preventing all purposeful leg movements
ONLS = arm score + leg score
OVERALL NEUROPATHY LIMITATIONS SCALE
01
02
03
04
0
Per
cen
t
0 1 2 3 4 5 6ONLS (Total Score)
Overall Neuropathy Limitations Scale - ONLS Arm score Leg score
Total score
1,44 ± 0,951,70 ± 0,68
3,14 ± 1,31
Valutazione basale
VAS per dolore3,68 ± 3,02 cm
4,87 ± 2,81 cmVAS per fatica
Physical Functioning Role limitation, Phys.Bodily PainGeneral Health
VitalityRole limitation, Emot.Social FunctioningMental Health
Physical HealthComposite
Mental HealthComposite
SF-36
QUALITY OF LIFE
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
PF RP BP GH EN SF RE MH
CMT Patients
Italian Norms
SF-36 QoL questionnaire Physical Composite Score (PCS) Mental Composite Score (MCS)
42,99 ± 10,9846,02 ± 11,50
PF is physical functioning, RP role-physical, BP bodily pain, GH general health, EN energy, SF social functioning, RE role-emotional, MH mental health. P values < 0.001 for all comparison except MH (P=0.80).
* * ** *
* *
Females worse than males
Elettrofisiologia
• 3 nervi motori
– (ulnare, mediano,
peroneale)
• 1 nervo sensitivo (ulnare)
Ulnare, Mediano
PeronealeCMAP, VCM, LD (distanza fissa)VCS, ampiezza SAP ortodromico
Lato non-dominante
Biopsia cute
• Soggetti consenzienti Mi-Ge-
Na, basale & fine studio
• Cute glabra (falange
prossimale II dito o punta V dito
mano)
• Studio espressione mRNA
PMP22 (RT-PCR)
• 53 biopsie al basale
• Monitoraggio eventi avversi
– Emocromo, urine, metabolism ferro a 0-6-12-24 mesi
• Dosaggio Acido Ascorbico Siero ogni 6 mesi
• Attività anti-ossidante siero
OH
OH
HO
OO
HO
Plasma Vit C
0
10
20
30
40
50
60
70
m M
N= 153
N = 153
39 ± 25 μM
– Creatina: non vantaggi (Chetlin 2003)
– Curcumina: colorante derivato dal curry
(curcuma); azione su proteine misfolded e
chaperoni, in vitro utile per mutazioni MPZ che
bloccano proteina mutata nel reticolo con
conseguente tossicità cellulare (Khajavi 2005);
vantaggio su topo-Trembler (mutante PMP22)
(2007)
– Immunoglobuline e.v., Steroidi (componente
infiammatoria – disimmune? Esempi isolati,
studi su modelli animali)
Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Prospettive
• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare
Chiara Marchesi
Ettore Salsano
Lorenzo Nanetti
Franco Taroni
Micaela Milani
Isabella Moroni
Emanuela Pagliano
Vidmer Scaioli
Claudia Ciano
Michela Morbin
Giuseppe Lauria
Fondazione IRCCS,
Istituto Neurologico
“C.Besta”, Milano
Gravidanza
• Riportato peggioramento in gravidanza
• Parto naturale – cesareo
• Scelta analgesia
Anestesia
• Sensibilità a curari
• (fentanyl, propofol)
• Anestesia epidurale – spinale
• Anestesia locale