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Dez anos de experincia em controle de qualidade em imuno-hematologiaTen years of experience of quality control in immunohematology

Marcia C. Z. Novaretti1

Slvia L. Bonifcio2

Vitor R. Medeiros3

Azulamara S. Ruiz4

Pedro E. Dorlhiac-Llacer5

Dalton A. F. Chamone6

Artigo / Article

REVISTA BRASILEIRADE HEMATOLOGIAE H E M O T E R A P I A

1Mdica Hematologista. Chefe da Diviso de Imuno-hematologia da Fundao Pr-sangue/Hemocentro de So Paulo-SP.2Biloga. Chefe do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP.3Farmacutico Bioqumico. Biologista do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue /Hemocentro de So Paulo-SP.4Biomdica - Biologista do Depto. de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue /Hemocentro de So Paulo-SP.5Professor Livre-docente, Disciplina de Hematologia, Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo - Diretor Tcnico Cientfico da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP.6Professor Titular, Disciplina de Hematologia, Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Presidente da Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo-SP.

Trabalho desenvolvido no laboratrio de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo-SP.

Correspondncia: Marcia Cristina Zago NovarettiAv. Dr. Enas Carvalho de Aguiar, 155 - 1 andar05403-000 So Paulo-SP BrasilTel.: (55 11) 3088-2638 Fax.: (55 11) 3088-2638E-mail: marcia.novaretti@hcnet.usp.brDoi: 10.1590/S1516-84842009005000052

A medicina transfusional tem como objetivo garantir a qualidade e quantidade dosangue, componentes e servios oferecidos comunidade, e, dentro desse contexto, aanlise dos reagentes imuno-hematolgicos crtica para a realizao dos testes pr--transfusionais e, consequentemente, uma transfuso segura. responsabilidade docontrole de qualidade o constante aperfeioamento de testes que analisam a qualidadedos reagentes e equipamentos utilizados. Esse trabalho tem por objetivo apresentar osresultados alcanados em dez anos de experincia do Departamento de Controle deQualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de SoPaulo. No perodo de janeiro de 1997 a dezembro de 2007 foram realizadas anlisesem 3.417 reagentes imuno-hematolgicos por ocasio da aquisio do reagente e porsolicitao de reavaliao (durante o uso). As anlises incluram desde a inspeovisual no recebimento a testes laboratoriais especficos para cada tipo de reagente.Dos 3.417 lotes analisados (mdia=310/ano, mediana=252/ano), 94 (2,7%) foramreprovados (mdia=8,54/ano, mediana=7,00 7,79/ano). Uma vez aprovado pelocontrole de qualidade aquisio, nenhum reagente imunohematolgico foi reprovadodurante o uso desde 2004. Podemos concluir que, para implementao de um sistemade controle de qualidade de reagentes imuno-hematolgicos, no necessrio uso dereagentes ou equipamentos altamente especializados, pois os mesmos so utilizados narotina laboratorial, como tambm no envolvem alta complexidade na execuo dasanlises. Podemos enfim considerar que a implementao do controle de qualidade emImuno-hematologia contribui para o aumento da segurana transfusional e factvelde realizao nos mais diferentes nveis de complexidade dos servios hemoterpicos.Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2009;31(3):160-165.

Palavras-chave: Qualidade; reagentes; hemoterapia; grupos sanguneos; transfuso.

Introduo

H muito se sabe que a padronizao de tcnicas eespecificao de reagentes que envolvem os testes imuno-

hematolgicos desempenha papel importante para assegurara garantia da qualidade na medicina transfusional,1 sendoresponsabilidade de todos os profissionais envolvidos noservio, o contnuo aprimoramento, validao, adequao das

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especificaes tcnicas dos reagentes imuno-hematolgicose, sobretudo, a anlise dos reagentes recebidos para usolaboratorial. Com o surgimento de implementaes dossistemas de qualidade e de padronizaes internacionais,como a criao da ISO 9000 (International Organization forStandardization) em 1987, nasceu a idia da implementaoda garantia de qualidade em bancos de sangue, definindoplanejamento e aes que promovam o controle de todo osistema de processamento do sangue. Nesse contexto, alegislao brasileira, nas ltimas dcadas, destaca-se quantoao desenvolvimento de estratgias para avaliao da qua-lidade dos servios hemoterpicos.2-6 Na rea de Imuno-hematologia no foi diferente, uma vez que os testes imuno-hematolgicos realizados no sangue do doador e receptorso essenciais e crticos para a realizao de uma transfusosegura.7,8

O controle de qualidade interno de reagentes emImuno-hematologia compreende anlise do contedoinformativo de bulas e rtulos, anlises tcnicas dosreagentes imuno-hematolgicos, como tambm o constanteaperfeioamento de testes que analisam a qualidade dosreagentes e equipamentos utilizados nos laboratrios.9,10 Areavaliao dos reagentes imuno-hematolgicos durante ouso contribui para garantia de qualidade do processotransfusional.11

Esse trabalho tem por objetivo apresentar os resultadosalcanados em dez anos de experincia do Departamento deControle de Qualidade em Imuno-hematologia da FundaoPr Sangue/Hemocentro de So Paulo, laboratrio comcertificao de qualidade ISO 9002 desde 1998, concedidapela British Standards Institution e certificado para a versoISO 9000:2000, pretendendo dessa forma contribuir para aconstante melhoria que a qualidade exige.

A Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo um banco de sangue responsvel por cerca de 14% do totalde sangue coletado no pas.12 Por ser uma instituio pblica,as aquisies de insumos so feitas a partir de uma descriotcnica por meio de um processo de compras denominadode licitao pblica. Nesse processo, empresas que atendamaos requisitos tcnicos conforme descries tcnicas erequisitos legais podem apresentar propostas, sendoconsiderado vencedor aquele que apresentar produto emconformidade com o especificado e menor preo. A elabo-rao de descries tcnicas detalhadas de vital impor-tncia para a aquisio de reagentes e insumos imuno-hema-tolgicos; para tanto utilizamos diferentes orientaes inter-nacionais, e pequenas adaptaes foram feitas face a nossarealidade.13,14,15

Na Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So Paulo,os reagentes recebidos para avaliao pelo Departamentode Controle de Qualidade em Imuno-hematologia so pro-venientes de duas origens, por ocasio da aquisio doreagente (prvio a sua utilizao) e solicitao de reava-liao interna (durante o uso).

Material e Mtodo

De janeiro de 1997 a dezembro de 2007 foram avaliados3.417 reagentes imuno-hematolgicos de 56 especificaesdiferentes, recebidos no Departamento de Controle deQualidade em Imuno-hematologia da Fundao Pr-Sangue/ Hemocentro de So Paulo.

Nesse estudo foram avaliados soros identificadores deantgenos de glbulos vermelhos: soro anti-A, -B, -AB, - I, -D (monoclonal, policlonal, "blend" e salino), -CDE,-C, -c, -E,-e, -CW, -K, -k, -Kpa, -Kpb, -Jsa, -Jsb, -Fya, -Fyb, -Jka, -Jkb, -Lua,-Lub, -Lea, -Leb, -Dia, -M, -N, -S, -s, -P1, -Tja, -He, -U, -Wra, -Vw,-Xga, -Cob, -Mg, -Cob, reagente controle de Rh, lectinas anti-A1 e anti-H, soro antiglobulina humana (monoclonal epoliclonal), reagentes anticomplementares anti-C3d e anti-C3bC3d, reagentes de glbulos vermelhos (para a pesquisa eidentificao de anticorpos irregulares, tipagem ABO reversae hemcias sensibilizadas com IgG), e tambm outros re-agentes correlatos, como albumina e soluo de polietileno-glicol (P.E.G.).

Em todas as avaliaes dos reagentes imuno-hematolgicos, os lotes foram recebidos em embalagemoriginal e, logo aps o recebimento, foi realizada inspeovisual, dando nfase aos seguintes aspectos:

a) Avaliao das condies gerais do reagente inspeo: rtulo ntegro e firmemente fixado; temperatura detransporte, presena ou ausncia de vazamentos, presenaou no de hemlise e partculas estranhas em suspenso, ouem precipitao e turvao.

b) Anlise das embalagens externas (que acondicionama embalagem interna) e internas (que acondicionam oproduto), do rtulo (nome correto, uso especfico, lote,validade, temperatura de conservao e registro no Ministrioda Sade) e bula com nfase aos dados informativos degrande relevncia, como estar em lngua portuguesa emetodologia do teste, conforme disposto pela AgnciaNacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e pelo Cdigo deDefesa do Consumidor Brasileiro.2-7,16

Depois da inspeo visual, contedo informativo dabula e registro no Ministrio da Sade, realizaram-se asanlises laboratoriais propriamente ditas.13,14,15-22

As caractersticas das suspenses de hemcias erequisitos mnimos esperados que foram utilizados nos testesde especificidade, reatividade e ttulo dos soros identifi-cadores de antgenos eritrocitrios, controle Rh, antiglobulinahumana (monoclonal e policlonal), correlatos (albuminabovina e polietilenoglicol), bem como a inspeo de qualidadedos reagentes de glbulos vermelhos realizada pelo Depar-tamento de Controle de Qualidade em Imuno-hematologia,foram descritas por Novaretti et al.18

Todos os ensaios acima citados so necessrios, poisapresentam informaes importantes como a especificidadedo anticorpo que constitui o produto, a intensidade de reaoocorrida (reatividade) e a potncia do reagente (titulao).23

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A anlise estatstica foi realizada com o uso de testespara anlise descritiva e de Mann-Whitney, por meio dosoftware Stata (V.6.0, E.U.A), sendo considerado significantep

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pelo menos uma hemcia que tenha o antgeno Dia (Diego)na pesquisa e identificao de anticorpos irregulares.19 Essesrequisitos levam a uma modificao na manufatura dereagentes de glbulos vermelhos para o mercado brasileiro,fazendo com que tenham qualidade tal que possam detectartambm os anticorpos anti-Diego e, com isso, aumentar asegurana transfusional.

A seleo dos reagentes imuno-hematolgicos umprocesso que necessita ser planejado cuidadosamente, sendoque no somente devem ser examinadas as caractersticastcnicas de cada produto, mas tambm levar em conta oprocesso de produo, distribuio e suporte tcnico-cientfico.

importante observar ainda que a escolha dessereagentes deve ser compatibilizada com os equipamentos eque os resultados obtidos dependem de um nmero de fatoresincluindo a preciso metodolgica e dos funcionrios (fatorhumano).

A caracterizao dos reagentes sorolgicos usadosem imuno-hematologia deve ser feita realizando-se testescontra hemcias com perfil antignico conhecido com apresena e ausncia do antgeno em questo antes de suautilizao. J os testes dos reagentes imuno-hematolgicoseritrocitrios envolvem testes com soros especficos, muitasvezes difceis de serem obtidos, e os soros monoclonaistm auxiliado significativamente nesse sentido. Entretanto,para as especificidades contra as quais no h sorosmonoclonais disponveis at o momento, as empresasprodutoras de reagentes imuno-hematolgicos utilizamsoros policlonais obtidos a partir de pacientes sensibilizados

para o antgeno em questo. Muitasvezes so soros de custo alto, de baixadisponibilidade e de fraca reatividade.Portanto, h limitaes para a realizaode testes de qualidade em insumosimuno-hematolgicos e testes molecu-lares que possam contribuir para oaprimoramento da anlise da qualidadedos reagentes de hemcias.

A anlise de DNA consideradauma metodologia de alto custo quandocomparada com os testes de hemaglu-tinao, no entanto, o desenvolvimentode plataformas automticas que permitama anlise de grande nmero de polimor-fismos de um nico nucleotdeo (SNPs)pode vir a reduzir esses custos alm depermitir uma extensa anlise simulta-neamente. Diferentemente dos soros defenotipagem, o suprimento de reagentespara anlise de DNA no limitado,podendo ser facilmente adquiridos.

Alm do mais, os reagentes eritro-citrios para deteco e identificao de

anticorpos clinicamente significantes devem expressarimportantes antgenos em dose dupla, isto , os doadoresdevem ser homozigotos para esses alelos correspondentes.Tradicionalmente, isso tem sido feito pela fenotipagem soro-lgica, associada anlise da frequncia populacional, porm,em vrias situaes, como para a deteco de zigozidade doantgeno D, isso impossvel.25

Enfim, a anlise de DNA de alelos de grupos san-guneos selecionados pode contribuir para o aumento dagarantia de qualidade tanto na deteco de anticorpos clini-camente significantes, ao assegurar que determinada hemciatem realmente expresso em dupla dose de determinadoantigeno, quanto na confeco de painis de hemcias detriagem e de identificao de anticorpos irregulares aten-dendo aos requisitos das agncias reguladoras.

A anlise dos dados obtidos no perodo de 1997 a2000 permitiu a elaborao de estratgia que acarretou emreduo expressiva de reprovao de reagentes imuno-hematolgicos desde ento, e levou conquista de umindicador da qualidade alcanado na nossa instituio, quefoi o decrscimo do nmero de reagentes analisados nafase de aquisio dos reagentes, demonstrando umaotimizao no sistema de compras e armazenamento (Tabelas1 e 2).

A partir de 2000, utilizamos tambm estratgias paraassegurar a qualidade global em laboratrios de anlisesclnicas, conforme dados obtidos na Conferncia realizadaem Estocolmo, em 1999. Nessa conferncia foi discutida epublicada como consenso uma hierarquia de modelos quedeveriam ser aplicados em laboratrios. 26

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A solicitao de reavaliao dos soros utilizadosdurante o uso demonstra um avano considervel ao longoda ltima dcada (Tabela1). O maior nmero de reagentesreprovados ocorreu nos primeiros anos de implantao doLaboratrio de Controle de Qualidade em Imuno-hematologiadevido fase de implementao, decrescendo ao longo dosanos, demonstrando uma alta confiabilidade nos resultadosdas anlises executadas pelo controle de qualidade prvio.Esse fator de confiabilidade gerado s possvel, atualmente,devido ao processo envolvido na qualidade de reagentesimuno-hematolgicos, desde a aquisio de produtos commelhor qualidade, aperfeioamento das descries tcnicas,transporte e armazenamento adequado com temperaturacontrolada, bem como elaborao de procedimentos opera-cionais padronizados.

extremamente importante o treinamento e a imple-mentao de programas de educao continuada para todosos envolvidos, desde a elaborao da descrio dos reagentesa serem adquiridos at a inspeo e reanlise por ocasio douso de reagentes pr-aprovados.27 Essas medidas contribuempara que a variao intra e interprofissional na realizao dostestes imuno-hematolgicos seja minimizada.28

A relevncia da implementao do controle de qualidadeem imuno-hematologia pode ser avaliada quando se observaa reduo significativa de reprovao dos reagentes imuno-hematolgicos quer por ocasio de sua aquisio, querdurante o uso. Com a anlise peridica das causas de repro-vao foi possvel o aprimoramento do processo de aquisiodesse insumos, contribuindo para o constante aperfei-oamento desse sistema.

Uma anlise interessante a observao do motivodas reprovaes dos reagentes imuno-hematolgicos (Tabela2). O principal motivo das reprovaes foi referente incompatibilidade do produto apresentado com a descriotcnica, mostrando que h necessidade de aperfeioamentoconstante no somente na manufatura, mas na adequao daapresentao do produto para que esteja em conformidadecom o exigido pela legislao brasileira e que a implementaodo controle de qualidade em imuno-hematologia possainterferir na qualidade de produo dos reagentes imuno-hematolgicos.

A taxa de reprovao de reagentes imuno-hemato-lgicos pode ser comparadas com a de outras instituies.Nossos resultados quanto reprovao de reagentes imuno-hematolgicos so muito inferiores aos observados peloCentro Nacional de Referncia de Grupos Sanguneos naFrana, em 1998, que identificou 2,26% reagentes ABO no-conformes, 1,88% dos Rh, 2,4% dos reagentes de anti-globulina e 15,02% dos soros para fenotipagem eritrocitriaque no ABO e Rh. Em 2004, com a implementao dasdiretivas europeias para os dispositivos mdicos para uso invitro, houve uma reduo expressiva nessas reprovaes,sendo constatado que apenas 1,4% dos reativos Rh estavamabaixo dos requisitos descritos de qualidade.29

Dentre as principais causas de reprovao, temos aincompatibilidade com a descrio, isto , quando dasolicitao de reagentes monoclonais foram apresentadospoliclonais, por exemplo, ou no caso de reagentes eritro-citrios, na solicitao de painel com no mnimo 11 hemcias,foram apresentados conjuntos com 8 hemcias e sem apresena da hemcia Di(a+). Na anlise dos dados referentesao ano 2000, constatamos que a introduo no Pas de outrosprodutores de insumos imuno-hematolgicos contribuiu parao elevado nmero de reprovaes observados naquele ano,em especial por no atenderem ao disposto no Cdigo deDefesa do Consumidor.

Graas tambm introduo de um nmero cada vezmaior de reagentes monoclonais, a qualidade dos reativostambm foi aprimorada, uma vez que as variaes biolgicasdesses insumos quanto especificidade (uma vez escolhidoe bem caracterizado um clone) so praticamente nulas. Deve-se lembrar que a escolha dos clones utilizados para a produode soros monoclonais deve ser criteriosa, dada a necessidadede reconhecimento das inmeras variantes eritrocitrias degrupos sanguneos.30

O aperfeioamento do sistema de controle da qualidadeantes da utilizao dos reagentes de extrema importncia.Quando esse sistema acompanhado de um controleretroativo, garante rastreabilidade em qualquer fase posterior liberao, tanto dos reativos, como tambm avaliao dastcnicas empregadas esto sendo utilizadas de forma coerentecom normas de qualidade preestabelecidas.

Podemos concluir que, ainda que as tcnicas mole-culares venham no futuro a aumentar as garantias de qualidadena produo de reagentes imuno-hematolgicos, at omomento, para a implantao do controle de qualidade emImuno-hematologia em servios hemoterpicos rotineiros,no necessrio uso de reagentes ou equipamentos alta-mente especializados, pois os mesmos so utilizados na rotinalaboratorial, como tambm no envolvem alta complexidadena execuo das anlises. Podemos enfim considerar que aimplementao do controle de qualidade em imuno-hema-tologia contribui para o aumento da segurana transfusionale factvel de realizao nos mais diferentes nveis decomplexidade dos servios hemoterpicos.

Abstract

Transfusion medicine has the purpose of guaranteeing the qualityand quantity of blood, blood derivatives and services offered to thecommunity. Thus, the analysis of serological reagents is critical inpre-transfusion testing and, consequently, reliable transfusions. Aconstant improvement in the tests that analyze the quality of reagentsand equipment utilized is the responsibility of quality control. Thispaper aims at presenting the results and experience achieved over10 years in the Department of Quality Control in Immunohematologyat Fundao Pr-Sangue / Hemocentro de So Paulo. In the periodof January 1997 to December 2007 we carried out analyses of3,417 serological reagents at acquisition and/or during their use.

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The analyses included from visual inspection to specific laboratorytests for each kind of reagent. Of the 3,417 lots analyzed (mean =310/year, median = 252/year), 94 (2.7% - median=8.54/year) failedthe tests. From 2004 to date, once the reagents were approved, nonefailed during use. The implementation of a quality control systemwith standardized techniques is important for the adequate utilizationof serological reagents. This system accomplished by retroactivecontrol of the reagents, contributed to the safety and reliability ofresults in immunohematology testing. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.2009;31(3):160-165.

Key words: Quality; hemotherapy; blood groups; transfusion;antiglobulin.

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Avaliao: Editor e dois revisores externosConflitos de interesse: sem conflito de interesse

Recebido: 04/08/2008Aceito aps modificaes: 24/11/2008

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