anul v. lucrare practică nr. 10

1

Anul V. Anul V. Lucrare practică nr. Lucrare practică nr. 1010

Diagnosticul Diagnosticul şi tratamentul în şi tratamentul în

intoxicaţii medicamentoase intoxicaţii medicamentoase

(antiinflamatoarele nesteroidiene)(antiinflamatoarele nesteroidiene)

Universitatea de Științe Agricole și Medicină Veterinară Cluj-Napoca

Disciplina de toxicologie şi toxicoze

2

Introducere

antiinflamatoarele nesteroidieneantiinflamatoarele nesteroidiene

AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) -"compuși cu

structură nesteroidiană și care suprimă inflamaţia“ (Boothe,

2001).

în doze mici - acțiunie antitrombotică, analgezică şi

antipiretică

la doze mai mari - efecte anti-inflamatorii

Peste 30 de AINS disponibile

3

Introducere - SurseIntroducere - Surse

Multe analgezice, antiinflamatoare, antipiretice şi analgezice, antiinflamatoare, antipiretice şi

antidiareice antidiareice aparţin acestei clase de medicamente şi conţin

salicilati.

Numeroase medicamente interacţionează cu AINS (inhibarea

absobţiei, legare de proteinele de transport, interferare cu

procesele de eliminare renală sau cu citocromul P450)


4

NSAIDs (Gupta, Veterinary toxicology)


5

Interactiuni cu NSAIDs (Gupta, Veterinary toxicology)


6

Toti compusii au profil cinetic comun

Calea de pătrundere – digestivă

Bine absorbiti in stomac si intestin subtire

Distribuţie lentă (dependentă de proteinele de transport)

Metabolizare la nivel hepatic – oxidări mediate de citocromul

P450, sulfurono şi glucuronoconjugări

multe substante ale acestei clase sunt metabolizate la forme

inactive

Eliminarea – preponderent pe cale urinară (urina alcalină

favorizează eliminarea)

ToxicocineticaToxicocinetica


7

AINS reduc inflamatia prin inhibarea sistemului enzimatic al ciclooxigenazei (COX) – 2 izomeri COX1 si COX 2

Primul are rol în formarea prostaglandinelor responsabile de reacţia inflamatoare.

AINS blochează calea ciclooxigenazică a metabolismului acidului arahidonic scade producţia de PgE responsabile de: - modularea normală a dilataţiei vasculare - a celei renale şi sistemice - a filtrării glomerulare - a secreţiei tubulare a sării şi a apei - a neurotransmisiei adrenergice şi a sistemului renină angiotensină-aldosteron.

Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune


8

scăderea producţiei de PgE implică:

reducerea debitului sanguin spre tractusul gastro-intestinal,reducerea secreţiei de mucus gastric şi ischemia tractusului gastro-intestinal cu ulceraţii

reducerea debitului sanguin către rinichi rezultând necroză papilară renală, ischemie medulara şi insuficienţă renală acută

antiinflamatoarele mai noi cum ar fi caprofenul, sunt recunoscute a fi mult mai puţin toxice asta datorită efectului scăzut al inhibiţiei sintezei de PgE


Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune

9

Toxicitate si factori de riscToxicitate si factori de risc

ingestie accidentala (in special cainii) si supradozare (in special in terapiile indelungate ale afectiunilor osoase)

toxicitate acuta – in general la caine, pisicile mai susceptibile la intox. cu salicilati (capacitate slaba a sistemului hepatic glucuronil-transferaza)

risc maxim de ulcere gastrice si nefrotoxicitate

animale tinere si in varsta


10

semne gastrointestinale (ulcerogenice) la majoritatea speciilor

semne initiale: alterarea functiei respiratorii si semnele digestive: voma, hematemeza, melena, anorexie si colica

semnele nefrotoxicitatii debuteaza cu oliguria

Flunixin meglumine (2,2 mg/kgc) induce leziuni la nivelul mucoasei G.I. in primele 4 zile de trat.

Diagnostic clinicDiagnostic clinic


11

iritatii, eroziuni, hemoragii, edeme ale mucoasei gastrice

ulcere gastrice, perforare stomac, intestin

hepatită toxică (exces de Rymadil)

necroza papilara renala (cal, fenilbutazona)

flaciditate musculară

edem cerebral

Diagnostic anatomopatologicDiagnostic anatomopatologic


12

acidoza metabolica

hipoalbuminemie (fenilbutazona)

hiperbilirubinemie

creşterea nivelului enzimelor hepatice:

- fosfataza alcalină

- ASAT

- ALAT

- GOT

Diagnostic de laboratorDiagnostic de laborator


13

nu se cunoaşte antidot specific – terapie simptomatica si de suport

eliberarea căilor respiratorii anterioare şi asigurarea ventilaţiei la nevoie

respiraţie asistată unde este posibil

provocarea emezei (în cazul când timpul de la ingestie nu a depăşit 2 maxim 4 ore ) sau executarea de lavaj gastricadministrarea de cărbune activ sau catartic (Toxiban), administrarea de purgativ salin sau osmotic

este indicată de asemenea clisma

Tratament de urgenţăTratament de urgenţă


14

accesul la o venă (recoltare de sânge pentru laborator)

fluidoterapie pentru a reface presiunea sanguină, perfuzia

tisulară si mentinerea functiei renale

tratarea hipertermiei dacă este nevoie

tratarea edemului pulmonar

corectarea dezechilibrului acido-bazic şi electrolitic,

corectarea hipokalemiei


Tratament Tratament

15

protecţia tractusului gastro-intestinal (sulfacrat, ranitidina, cimetidina, omeprazol)

dacă se suspectează perforarea gastrică (se confirmă prin paracenteză) susţinerea pacientului şi se recurge la tratament chirurgical

se face lavaj intraperitoneal folosind cantităţi mari de lichid

este contraindicată administrarea gentamicinei şi a altor medicamente nefrotoxice


Tratament Tratament

16

PrognosticPrognostic

leziunile G.I. sunt in general reversibile

perforarea intestinala – prognostic rezervat ((peritoniteperitonite))

efectele renale – reversibile odata cu incetarea administrarii AINS


17

Preventie si controlPreventie si control

doze mici de AINS la manji

supraveghere si mentinere status hidroelectrolitic la animalele ce primesc AINS

animale in varsta, terapii de lunga durata cu AINS (osteoartrite) – monitorizare hepato-renala permanentamonitorizare hepato-renala permanenta

anorexie, depresie anorexie, depresie – veterinar!!!– veterinar!!!


18

INTOXICAŢIA CU ACETAMINOFENINTOXICAŢIA CU ACETAMINOFEN

Date despre toxicDate despre toxic acetaminofenul este cel mai răspândit analgezic şi antipiretic farmaceutic (Tylenol, Paracetamol, Anacin-3, Tempra)

există mai mult de o sută de produse care conţin acetaminofen

foarte multe analgezice şi antipiretice conţin acetaminofen sau fenacetin care este eterul etilic al acetaminofenului


19

TOXICODINAMIETOXICODINAMIE

foarte rapid absorbit digestiv metabolism hepatic

acetaminofenul este conjugat sub actiunea citocromului P-450, la produşi intermediari: glucuronide şi sulfaţi nereactivi conjugaţi şi eliminaţi prin urină

metaboliţi reactivi care sunt metabolizaţi de glutation la acid mercapturic non-toxic care se elimină

ca rezultat al insuficienţei metabolismului glucuronidei şi sulfatului sau a insuficienţei glutationului rezultă macromolecule toxice (NAPQI - N-acetyl-p-benzo-quinone imina) moarte celulară


20

Metabolismul si mecanismul toxic Metabolismul si mecanismul toxic (CYP450 – citocrom 450; NAPQI - N-acetyl-p-benzo-quinone imina – metabolit toxic;

GSH – glutation.Gupta, Veterinary toxicology)



21

lipsa glucuronil-transferazei la pisici şi formarea ineficientă

a acidului glucuronic sau a conjugaţilor sulfaţi lasă mai mult

acetaminofen sau fenacetin pentru metabolizarea în compuşi

mai toxici

la pisici depozitul de glutation se epuizează rapid lăsând o

cantitate mare de metaboliţi toxici apărând astfel

methemoglobinemia.



22

ACETAMINOFENUL – absolut contraindicat la pisica!

Pisică - formarea methemoglobinei la doze de peste 60 mg/kgc. Semnele pot apare şi în cazul administrării unei cantităţi mici de substanţă (aprox. 46 mg/kg mc, practic o singura tableta): cianoza, mucoase murdare, dispnee, edeme

Câine - hepatotoxicitate: vomitări,depresie, anorexie hipotermie

- semne clinice la doze de peste 100 mg/kg mc

- mai apar cianoza (cauzată de methemoglobinemie), dispnea, edeme faciale (mecanism necunoscut)



23

semnele pot progresa până la abatere profundă,

slăbiciune, comă, urmată de moarte

insuficienţa renală nu apare imediat, ci doar după 2-3 zile

de la supradoză



24

Diagnostic anatomopatologicDiagnostic anatomopatologic

leziune primara: necroză hepatică centrolobularănecroză hepatică centrolobulară (necroza hepatica difuza la pisici(necroza hepatica difuza la pisici))

cianoza mucoaselor datorită methemoglobinemiei,, coagulopatie, encefalopatie hepatică, necroză tubulară renală, cu proteinurie şi hematurie


25

AnatomopatologicAnatomopatologic

Necroză hepatică acută centrolobulară (A), zonă centrolobulaă normală (B)

Necroză hepatică centrolobulară acută, severă

26


probe biologice: conţinut gastric în primele ore, sânge, urină pot apare rezultate fals pozitive, în cazul prezenţei în urină a acidului 5-hidroxyindolacetic

aspartatanimotransferaza (AST) şi alaninaminotransferaza (ALT) încep să crească în decurs de 24 de ore după ingestie şi au un nivel maxim după 48-72 ore; toxicitatea severă poate fi definită la un nivel al AST şi ALT mai mare de 1000 UI/l

methemoglobinemie


27

TratamentTratament

inducerea vomei cu soluţii saline – după ingestie

administrarea de cărbune activat în decurs de 1-2 ore, urmată

de spălătura gastrică

după spălătura gastrică se administrează antiemetice

pentru ca terapia ulterioară să aibă succes (antiemetic:

metoclopramid, 1-2 mg/kg mc, iv)


28

administrarea antidotului: N-acetil cisteina (Mucomyst)

oferă cisteina necesară sintezei glutationului şi de asemenea

creşte nivelul sulfatului seric, care asigură sulfatul pentru

conjugare (cel mai eficient, primele 8 ore post-ingestie)

doze:

140 mg/kg mc, per os sau i.v., apoi 70 mg/kgc din 6 in

6 ore, 2 zile


TratamentTratament

29

acid ascorbic (vitamina C) : ajută la schimbarea methemoglobinei în hemoglobină redusă (30 mg/kg mc per os sau sc, sau 20 mg/kg mc, iv)

fluide pentru a menţine hidratarea şi stimula diurezatratarea acidozei metabolice: bicarbonat de sodiuadministrarea de furosemid şi manitol în caz de suspiciune a

edemului cerebral

cimetidina, ranitidina – reduce metabolizarea acetaminofenului de către sistemul citocrom P450

hemoperfuzie - creşte eliminarea acetaminofenului


TratamentTratament

30

INTOXICAŢIA CU ASPIRINĂINTOXICAŢIA CU ASPIRINĂ

Chimic: aspirina (acidul acetilsalicilic) este un compus derivat al fenolului

Surse: aspirina se gaseste sub forma de tablete(325 mg sau 500 mg)

Expunere: - aspirina poate fi prescrisa de medicul veterinar

- animalele de companie pot consuma doze mari de aspirina accidental


31


Absorbtia: aspirina este un medicament acid cu un pH

scazut, deionizat in stomac

Metabolizare si excretie: salicilatii sunt conjugati fie cu

glicina, fie cu acidul glucuronic si sunt excretati prin urina

Pisicile prezinta un risc deosebit datorita ratei foarte reduse

de glucuronoconjugare.


32

Mecanisme de actiune ale toxiculuiMecanisme de actiune ale toxicului

Salicilatii decupleaza fosforilarea oxidativa si pot cauza hiperglicemie si glicozurie

Acetilarea ciclooxigenazei plachetare inhiba agregarea plachetara, ducand la prelungirea timpului de sangerare

Dozele mari de aspirina inhiba glicoliza cauzand acumularea de acid lactic si ducand la acidoza metabolica

Aspirina poate afecta circulatia mucoasei stomacului, cauzand ulceratii, sangerari


33

ToxicitateToxicitate

1. PisiciPisici: - doza terapeutica: 25 mg/kg m.c. zilnic - doza toxica: 80-120mg/kg m. c. 10-12 zile

2. CainiCaini: - doza terapeutica care mentine o concentratie optima de salicilat fara producerea unor efecte secundare: 25-35 mg/kg m.c. de 3 ori pe zi.

- doza toxica:

acuta: 50mg/kg de doua ori pe zi poate produce emeza la caini

cronica: 100-300mg/ kg m.c./zi pentru 1-4 saptamani duce la ulcere gastrice si hematemeza. Continuarea administrarii acestei doze 5-8 saptamani poate fi letala.


34


Semne clinice Semne clinice

voma, febra, anorexie, depresia, hiperventilarea (cu

posibilitatea aparitiei alcalozei) si semne de insuficienţă

hepatica


35


trombocitopenie, anemie, corpusculii Heinz sunt evidenti in

caz de expunere cronica (in special la pisici)

niv. serice de salicilat pot confirma expunerea, dar

concentratiile toxice nu sunt bine definite in medicina veterinara

cresterea concentratiei serice de Na si reducerea

concentratiei serice a K sunt caracteristice, dar nu

patognomonice


36

AnatomopatologicAnatomopatologic

congestia mucoasei gastrice, erozuni şi ulcere gastrice si

supresie medulara moderata cu deficienta trombocitara


Hiperemie difuză, severă a mucoasei gastrice – intoxicaţie cu aspirină

37

TratamentTratament

DetoxifiereDetoxifiere

decontaminarea rapida gastrica trebuie efectuata in primele 4

h de la expunere, utilizand emeticele, lavajul gastric,

carbunele activ si diureza osmotica.


38

Tratamentul de sustinereTratamentul de sustinere

fluide intravenos - bicarbinat de sodiu trebuie administrat ptr. tratamentul acidozei metabolice.

- doza de bicarbonat 1-3 mEq/l

furosemidul este recomandat ca diuretic daca apare edemul pulmonar in urma fluidoterapiei


39

bai reci pentru tratarea hipertermiei

transfuzie de sange in anemie severa sau hemoragii gastrice

severe

Sucralfate - tratamentul ulcerelor gastric

cimetidina si ranitidina - antagonisti ai receptorilor

histaminici, reduc efectele aspirinei asupra mucoasei gastrice la

caini prin controlul secretiei acide a stomacului.


TratamentTratament

40

ALTE MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE ALTE MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDICENESTEROIDICE

Surse:Surse:

Ibuprofenul si naproxenul sunt medicamente antiinflamatoare si analgezice folosite frecvent in medicina umana, dar si in medicina veterinara.

ibuprofenul este utilizat la caini in anumite afectiuni, dar incertitudinea eficacitatii si sigurantei i-au limitat utilizarea

naproxenul este utilizat frecvent la ecvine ca antiinflamator

fenilbutazona este aprobat in tratarea cailor si cainilor


41


Absorbtie: rapida si completa dupa administrarea orala

Distributie: capacitate crescuta de legare proteica, dar

agentii care ii deplaseaza de pe situsurile de legare proteica

(ex sulfonamida) pot exacerba toxicitatea acestora


42

Metabolizare si excretieMetabolizare si excretie

a) ibuprofenul este metabolizat in ficat la metaboliti inactivi care sunt excretati in urina

b) naproxenul ocoleste circulatia enterohepatica si este excretata prin urina

c) fenilbutazona este biotransformata intr-un metabolit activ oxifenbutazon, care este excretat in urina pana la 48 h dupa o singura doza.


43

Mecanisme de actiune toxicaMecanisme de actiune toxica

In doze mari aceste antiinflamatoarele nesteroidice determina:

- o deficienta de prostaglandina prin inhibarea ciclooxigenazei.

- afecteaza circulatia si reduc fluxul circulator pe anumite suprafete critice (ex. papilele si medulara renala, mucoasa gastrica)

- perturba secretia de renina

- cresc reabsorbtia tubulara de sodiu si apa.


44

Toxicitate

IbuprofenIbuprofen

caini - administrarea repetata a 50 mg /kg m.c. la caini produce anorexie si slaba iritatie gastrica

- dozele de 100 mg /kg m. c. determina intoxicatii moderate pana la severe, cu simptome gastrointestinale

- dozele de 300 mg/kg m. c. determina intoxicatii acute caracterizate prin necroze renale care pot fi letale

pisici - susceptibile la doze de aproximativ jumatate din cele care determina intoxicatii la caini.


45

Naproxen

- Doze de 5 mg /kg zilnic determina tulburari gastrointestinale la caini- Doze de 15 mg sunt considerate toxice

Fenilbutazona

caini: doze de 100 mg /kg de doua ori pe zi pentru mai mult de 10 zile au determinat intoxicatii la caini

pisici: doze de 44mg/kg pentru aproximativ doua saptamani sunt letale la pisici.


46


Simptome

Semne precoce sunt: anorexia, greata, voma si durerea abdominala. Animalele intoxicate sunt depresate si somnolente.

Ataxia si depresia severa sau coma

Melena ca urmare a ulcerelor gastrice

Oligurie si azotemie sunt date de insuficienta renala acuta ca urmare a unor doze mari.


47


Constante sanguine: nivelul sanguin al medicamentului poate ajuta la stabilirea expunerii, dar metodele nu sunt uzuale in laboratoarele veterinare si interpretarea nivelurilor toxice poate fi dificila .- hiperkalemia, azotemia si anemia apar constant in intoxicatiile cu antiinflamatoarele nesteroidice-poate apare cresterea timpului de sangerare

Radiografia si gastroscopia pot diagnostica leziunile mucoasei gastrice.

Examenul urinii poate stabili expunerea.


48

TratamentTratament

Eliminarea toxicului: decontaminarea gastrica poate fi utila

in expunerea acuta si recenta

Tratamentul de sustinere

Ventilatia asistata este necesara cand apare depresia

respiratorie

In ulcerele gastrice se poate utiliza sucralfate, cimetidina,

ranitidina


49

Misoprostol - prostaglandina exogena inhiba dezvoltarea toxicitatii gastrointestinale data de administrarea orala a antiinflamatoarelor nesteroidiene

administrarea intravenoasa de fluide

poate fi necesara administrarea de dopamina daca presiunea sanguina si diureza nu raspund la fluide

administrarea intravenoasa de bicarbonat pentru contracararea acidozei si cresterea eliminarii renale a antiinflamatoarelor nesteroidice


TratamentTratament

50


anul v. lucrare practică nr. 10

Documents