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Les traitements

anti-thrombotiques

Anti agrégant

Anticoagulant Fibrinolytiques

Dr P Fialon

Laboratoire d’hématologie CHU Bordeaux

Enseignement IADE Janvier 2012 Janvier 2012 ( 104) 2

MECANISME DE L ’HEMOSTASE

• Il existe un équilibre entre :

– les facteurs pro coagulant: plaquettes, fibrinogène, facteurs de la coagulation

– et les inhibiteurs de la coagulation

• Tendance – anticoagulante dans la circulation générale

– pro coagulante, • localement, au niveau d’une blessure ou plaie vasculaire • en pathologie : une anomalie de la paroi vasculaire

stase, (chirurgie, alitement, compression) déficit en inhibiteuraugmentation des facteurs procoagulants (inflammation)

• Les traitements anti thrombotiques déplacent cet équilibre en amplifiant les mécanismes anti coagulant :

– diminuent le risque thrombotique : antithrombotiques

– majorant les risques hémorragiques

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Les anti thrombotiques

• Anti agrégants plaquettaires

• Anticoagulants– Anti vitamines K – Héparine non fractionnée

– Puis les HBPM

– Nouveaux anticoagulants

• Fibrinolytiques

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Facteur tissulaire FT

VIIaFT-VIIa

X

II Thrombine

V Xa/Va Prothrombinase

XII ->XIIa

XI -> XI a

IX

IXa/VIIIaTénase

VIII

Fibrinogène

Fibrine

Cibles des

antithrombotiques

AVK

HNFAT

ATHBPM

Anti agrégant

fibrinolytiques

Anti coagulant

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Les traitements anti-agrégant

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L'aspirine

• Elle a deux actions qui sont antagonistes

– Action anti agrégante• Bloque une enzyme du métabolisme des prostaglandines: la

cyclo-oxygénase plaquettaire • inhibe la synthèse de thromboxane A2 qui est un agent

agrégant

– Action pro agrégante • Bloque la cyclo-oxygénase endothéliale• inhibe la synthèse de prostacycline: qui est un agent

antiagrégant

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Action anti agrégeant de l’'aspirine

– Les plaquettes dépourvues de noyau et donc de capacité de synthèse de la cyclo-oxygénase perdent définitivement la possibilité de former du thromboxane A2

– Explique:• Le pouvoir anti agrégeant plaquettaire in vitro

prolongé 7 à 10 jours• La tendance hémorragique induite par l’aspirine • L’allongement du temps de saignement

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Modalités d’utilisation de l’aspirine

• Aspégic®, Cardiolupsan®, Catalgine®, Kardégic® (+autres)

• Posologie

– On considère que la "bonne dose" est inférieure à 500 mg par jour, compriseentre 75 et 330 mg par jour : des doses plus élevées ne sont pas plus efficaces mais sont bien plus mal tolérées sur le plan gastrique

• Modification pour chirurgie – Arrêt de 10 jours : durée de vie normale des plaquettes,

• Disparition de l'effet antiagrégant et pro hémorragique

– Arrêt de 5 jours : • Reprise de l’activité hémostatique partielle• persistance action thrombotique

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Indications de l’aspirine:

– Prévention primaire ou secondaire• Infarctus du myocarde,

• Accident vasculaire cérébral (AVC)

– Traitement initial du syndrome de menace et de l’infarctus du myocarde, en association avec l’héparine .

L'aspirine est extrêmement efficace dans la prévention de l'infarctus au cours de l'angor instable en association avec l'héparine. Elle réduit d'environ 20% la mortalitécardio-vasculaire lors de la phase aiguë d'un infarctus du myocarde,

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Indications de l’aspirine– Suites d'angioplastie (coronaire ou périphérique)

ou d'endartérectomie,• pour limiter la sténose secondaire • pour réduire la mortalité cardio-vasculaire• En association avec Clopidogrel (PLAVIX®)

• Taux de rechute: 40 % de re thrombose

– Pose de stent • En attente de re endothélialisation • 1 à 2 mois • Taux de rethrombose : 20 %

– Pose de stent actif : traitement anti agrégant prolongé au moins de 6 mois à 1 an

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Complications de l'aspirine

– Gastrite, ulcère,

– Hémorragies digestives

– Réactions d’hyper sensibilité et asthme rare

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Les anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS)

Ils présentent le même effet que l'aspirine, exceptéque leur action sur les plaquettes est fugace, moins de 12 heures.

Le seul AINS qui soit utilisé en France comme antiagrégant est le Cebutid (Ibuprofen) à la dose de 1 comprimé toutes les 12 heures.

Avantage: permet de maintenir une activité anti agrégante en relais de l’aspirine entre J-10 et

J-1 en pré opératoire

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Ticlopidine TICLID®, Clopidogrel PLAVIX®,Prasugrel EFIENT ®

• Antiagrégants plaquettaires puissants responsables d'allongements importants du temps de saignement.

• Effets après un retard de 2-3 jours et possède un effet rémanent de 2-3 jours après l'arrêt du traitement.

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– signes d'intolérance intestinale sous forme de diarrhée en début de traitement.

– Le Ticlid peut entraîner des neutropénies et des aplasies médullaires réversibles ou non à l'arrêt du traitement: nécessiter de surveiller l'hémogramme tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois du traitement

Ticlopidine TICLID®, Clopidogrel PLAVIX®,Prasugrel EFIENT ®

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– artériopathie chronique des membres inférieurs

– patients à haut risque d'accidents thrombotiques, (infarctus, accident vasculaire cérébral,poly artériopathie)

– en deuxième intention:• contre-indication à l’aspirine : allergie

• « Résistance » à l’aspirine: institué en complément aspirine

Ticlopidine TICLID®, Clopidogrel PLAVIX®,Prasugrel EFIENT ®

Indications

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Dipyramidole (PERSANTINE®, CLERIDIUM®, PRANDIOL® ,ASASANTINE®)

• Inhibe la phosphodiestérase plaquettaire, aboutit à une accumulation de GMP cyclique qui est anti agrégante

• Ne prolonge pas le temps de saignement

• Indications :

– Traitement trouble circulatoire aiguë (thrombose centrale de la rétine),

– Prévention AVC

• Complications :

– Nausées, vomissements, diarrhée : peu fréquent

– en intraveineux est responsable d’hypotension par vaso dilatation.

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Nouveaux anti agrégants anti IIb IIIa

Bloquent la fixation du fibrinogène sur GP Plaquettaire

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Nouveaux anti agrégants anti IIb IIIa

Bloquent la fixation du fibrinogène sur GP Plaquettaire

– Abciximab : REOPRO ®Anticorps anti Gp IIb IIIIaParentéral, Demi vie biologique longue 4 à 8 jours

– Eptifibatide : INTEGRILIN®Peptide présentant similitude avec le site de fixation du

fibrinogène sur la Gp IIb IIIa plaquettaire: inhib e cette fixation par compétition

– Tirofiban : AGRASTAT®• Peptide présentant similitude avec le site de fixation du

fibrinogène sur la Gp IIb IIIa plaquettaire: inhibe cette fixation par compétition

• Demi vie brève: huit heures

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Anti IIb IIIA

• Indications:– Prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les

patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q récent

– Intervention coronarienne per cutanée: angioplastie

• En association avec héparine ou aspirine

• Surveillance – TCA : 2 fois la normale– Taux de plaquettes

• Complications – Thrombopénie– Accident hémorragique si héparine trop dosée

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Les traitements anti-coagulants

Anti vitamine K

Analogue des AVK

Les HéparinesAnalogues des héparines

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Les Anti Vitamines K: AVK

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MODE D'ACTION DES ANTIVITAMINES K

• Interviennent comme co-facteur dans la dernière étape de synthèse :– des facteurs de la coagulation vitamino K

dépendant :

II, VII, IX, X

– de deux inhibiteurs: protéine C et protèine S.

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MODE D'ACTION DES ANTIVITAMINES K

• cette étape: gamma-carboxylation de l'extrémité N terminale des précuseurs appelé PIVKA :Protein Induced by Vitamin K Absence.

Gamma carboxylation

PIVKA II ------------------------- Facteur II

Vitamine K

(inactif) (actif)

AVKJanvier 2012 ( 104) 24

INTERFERENCES SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE K ET l’ACTION DES AVK

• Le régime alimentaire– riche en vitamine K :navets, salades, choux, épinards

– ou au contraire un régime comportant exclusivement des aliments pauvres en vitamine K :lait, pain, pommes de terre, farine, carottes, tomates, fruits

– peut modifier l'action des anti-vitamines K.

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INTERFERENCES SUR LE METABOLISME DE LA VITAMINE K ET l’ACTION DES AVK

• Disponibilité de vit K diminuée par les troubles du transit, un défaut d'absorption source physiologique de synthèse de vit K.– ictère cholostatique,

– résection intestinale étendu.

– antimicrobiens oraux qui détruisent la flore microbienne.

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Modifications importantes interférences médicamenteuses

• POTENTIALISEURS• Tetracycline• Cephalosporines• Penicilline• Neomycineme• Tronidazole• Ketoconazole• Miconazole• Sulfamides• AINS• Aspirine• acide tienilique

• Ticlid

• sulfamides hypoglycemiants

• Clofibrate

• antidepresseurs tricycliques

• Chlorpromazine

• Tolbutamide

• Allopurinol

• Chloramphenicol

• amiodarone

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Modifications importantes interférences médicamenteuses

• INHIBITEURS– Barbituriques

– Antiepileptiques

– Rifampicine

– Griseofulvine

– Phenytoïne

– Cholestyramineethinyl

– Oestradiol Janvier 2012 ( 104) 28

PHARMACOCINETIQUE

• Le délai et la durée des antivitamines K est fonction

– de la demi-vie de chaque facteur de la coagulation• La demi-vie

– facteur VII: 6 heures brève, 1er facteur dont le taux va baisser,

– facteur IX: 14 heures– facteur X: 40 heures– facteur II: 60 heures

– de la demi vie et du délai d'action des AVK.

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Les AVK disponibles en France (2012)

MEDICAMENT(1) coumarinique(2) indane dione

DEMI-VIEen heures

DELAI D'ACTIONen heures

DUREED'ACTIONen heures

Action et elimination intermédiaires

Sintron *(1)

Mini-Sintron *(1)

Préviscan*(2)

24

24

31

24 - 36

24 – 36

48 - 72

48 – 96

48 – 96

48 - 96

Action et élimination lentesCoumadine *(1)

35 – 45 24 – 72 96 – 120

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INDICATIONSPrincipales indications: traitements au long cours de prévention des accidents

thrombotiques et le relais des traitements hépariniques.

• 1 / Maladie thrombo-embolique veineuse

a) PréventifPrévention des thromboses veineuses dans les suites de la chirurgie orthopédique, en cardiologie (trouble du rythme).

b) Curatif

Relais de consolidation d'un traitement héparinique après thrombose ou embolie pulmonaire.

Relais entre le 7ème et le 15ème jour du traitement héparinique.

Durée du traitement par AVK entre trois et six mois, selon l'existence de facteurs de risque persistants.

Un traitement prolongé (six mois) permet de limiter les récidives des thromboses

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INDICATIONS• 2 / Prothèses valvulaires et valvulopathies

AVK utilisés seuls ou en association avec des anti-agrégants plaquettaires.Indications varient selon type de valves et existence de facteurs de risque associé (cf. tableau INR).

• 3 / Infarctus du myocarde et angor sévèreUtilisés en France dans la prévention des récidives de thromboses coronariennes.

• .

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INDICATIONS

• 4 / Déficit congénital d'inhibiteurs de la coagulation

Déficits en antithrombine , Protéine C, Protéine S, résistance à la Protéine C due à l'anomalie de Leyden

Traitement prolongé après survenue de thromboses.

Traitements sont institués à vie s'il existe des récidives.

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TRAITEMENTS PAR AVK : SURVEILLANCE

• Trois notions fondamentales à retenir:

• Les AVK ne peuvent être prescrits qu'à des patients capables de comprendre et de surveiller leur traitement. Une information précise du patient est à réaliser.

• Grossesse (1° trimestre et deux derniers mois) et l'allaitement sont des contre-indications formelles sauf pour Warfarine qui ne passe pas dans le lait maternel.

• Contre-indications :– Syndromes hémorragiques acquis ou congénitaux,

– Hypertension artérielle maligne, – Ulcère gastro-duodénal évolutif, – Accidents cérébraux d'origine non thrombotique,– Insuffisance rénale grave.

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AVK : SURVEILLANCE CLINIQUE

Elle doit être réalisée par

• le patient lui-même

• et le médecin

Doit s'attacher à rechercher

• toute manifestation hémorragique, notamment après modification de la posologie des AVK ou introduction d'une nouvelle thérapeutique.

• Nécessité d’information sur les risques

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AVK: Surveillance biologique• Bilan d'hémostase doit être réalisé avant le début du traitement

afin de dépister une pathologie de la coagulation qui pourrait contre-indiquer le traitement.

• En début de traitement et après toute modification de posologie, les contrôles biologiques doivent être réalisés à partir du 3ème jour.

• Au moins bi-hebdomadaires pendant les deux premières semaines, puis hebdomadaires. Quand l'hypocoagulabilité est stable les contrôles sont mensuels.

• Le patient, le prescripteur et le laboratoire doivent tenir un carnet (fichier) de surveillance indiquant à chaque contrôle la date, le médicament utilisé, sa posologie, ses modifications et les résultats biologiques obtenus.

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AVK: Surveillance biologiqueLe taux de prothrombine ( TP ) :

• Mauvais test de surveillance• Résultat influencé par l'hypocoagulabilité obtenue chez le

patient mais aussi par la nature des réactifs et des techniques utilisés.

• "L‘International Normalized Ratio" :. : • Autre mode d'expression du temps de Quick. • Recommandé pour suivre les traitements AVK car permet

d'obtenir des résultats standardisés d'un laboratoire à l'autre.• Fait l’objet de recommandations pour les zones

thérapeutiquesen fonction du risque thrombotique

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Zones thérapeutiques• INR compris entre 2 et 3 :

Accidents thromboemboliques veineux en relais de l'héparinothérapieValve cardiaque en tissu biologique sans complication Valvulopathie mitrale rhumatismale en rythme sinusal Fibrillation auriculaire chronique non valvulaire

• INR compris entre 3 et 4,5 :– Embolies récidivantes par échec d'un traitement à plus faible intensité, ou

facteurs de risques particuliers.– Valve mécanique de première génération (indication définitive).

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INR et appréciation du risque hémorragiqueValeur de l'I.N.R. RISQUE DE SURVENUE D'HEMATURIES

2 1 accident pour 150 années de traitement

3 1 accident pour 50 années de traitement

4,5 1 accident pour 10 années de traitement

6 1 accident pour 2,5 années de traitement

7,5 1 accident pour 6 mois de traitement

10 1 accident par semaine de traitement

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Durée du traitement

• Jamais inférieure à un mois,

• Six semaines à trois mois si le facteur de risque est temporaire,

• Six mois pour les thromboses récidivantes, idiopathiques, l'embolie pulmonaire ou un facteur de risque prolongé.

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Le relais Héparine / AVK

• La prescription d'antivitamine K ne permet d'obtenir une hypocoagulabilité qu'au bout du 3° au 5° jour.

• On maintient l'héparinothérapie à dose normale pendant 2 jours puis à demi dose pendant 1 à 2 jours en contrôlant au 3° jour l'héparinothérapie par un TCA ou l'étude de l'activité anti Xa (Facteur X activé).

• L'effet des AVK est suivi sur l’INR.

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Les accidents dus aux AVK et les surdosages

• Les principaux accidents sont les complications hémorragiques qui peuvent être létales. Ce risque hémorragique est de l'ordre de 16% pour une année de traitement et entraîne un risque létal de 3% par année de traitement.

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CAT devant un surdosage en AVK

• Sites « privilégiés » des hématomes profonds– muscles grand droits

– muscle psoas

– intra-crânien • sujet agé,

• deshydraté,

• associé à traumatisme

• une hématurie macroscopique chez un patient sous AVK doit faire suspecter un surdosage et prescrire un contrôle d ’INR

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ETUDE ENEIS (2005- 2009) Evénements Indésirables graves en France

etPharmacovigilance

• 134 000 hospitalisationspar an pour EI d’un médicament (IC95% : 85 000 - 192 600)dont 17 000 hospitalisations par an pour complications hémorragiques d’un traitement AVKEstimation : 500 000 malades traités par AVK en France chaque année

• 1 500 hémorragies cérébrales /an• 4 000 à 5 000 décès /an

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Les accidents dus aux AVK et les surdosages

Devant leur survenue, il convient d'abord de comprendre le mécanisme du surdosage observé. – interférence thérapeutique ou nutritionnelle,– mauvaise surveillance,– mauvaise observance de la posologie– affection intercurrente.

Il faut aussi discuter de la pertinence ou non de la de l’indication:– Risque thrombotique ?– Contre indications nouvelles ?

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Surdosage des AVK Conduite à tenir

En fonction de la gravité de l'accident hémorragique ou de l'hypocoagulabilité on pourra :

- diminuer les doses,- suspendre temporairement le traitement et le reprendre à

dose réduite,- injecter de la vitamine K : injection intra-veineuse en

perfusion en glucosé- isotonique de 250 ml de 5 à 10 mg de vitamine K qui

permet une correction en 6 heures,- injection du PPSB (KASKADYL ) 20 U/kg qui permet

une correction immédiate.Janvier 2012 ( 104) 52

Janvier 2012 ( 104) 53 Janvier 2012 ( 104) 54

Janvier 2012 ( 104) 55 Janvier 2012 ( 104) 56

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CONCLUSION

• Les AVK sont des médicaments qui ont fait leur preuve dans la prévention de la survenue des accidents thrombotiques et de leurs récidives.

• Leurs indications doivent être bien précisées.

• Leur surveillance clinique et biologique est impérative afin de ne pas exposer le patient à des complications hémorragiques

• Risques hémorragiques importants +++

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Analogues des antivitamines K

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RIVAROXABAN : Xarelto ®• Inhibiteur direct anti facteur X• Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV)

chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou

• contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie, une insuffisance rénale sévère

• Posologie usuelle : 1 comprimé par jour. Le traitement doit être débuté 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale. Sa durée

varie de 2 à 5 semaines en fonction de l'opération.• Pas de surveillance biologique• Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets

pharmacodynamiques du rivaroxaban n'est disponible. Janvier 2012 ( 104) 60

Dabigatran étexilate: Pradaxa ®• Gélules à 75 mg , 110 mg et 150 mg• Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez

les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

• traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule (110 Mg) 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours ( genou ) à 28 à 35 jours (hanche).

• Pas de surveillance biologique• Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets

pharmacodynamiques du rivaroxaban n'est disponible.

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APIXABAN : en étude phase clinique • Anti Xa

• étude publiée dans le New England Journal of Medicine:

• En comparaison au Warfarin, l’Apixaban réduit de 21 % les risques d’AVCet de troubles artérielles, de 31% les saignements, et de 11 % le taux de décès.

• le nouvel anticoagulant ne présente aucun effet secondaire en cas d’interaction avec d’autres médicaments.

• Pas de surveillance biologique

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Les héparines

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PREPARATION, STRUCTURE HETEROGENEITE

Héparines standards non fractionnées ou HS

• Extraites des poumons de bovidés ou de la muqueuse intestinale de boeuf ou de porc

• chaînes hétérogènes: mucopolysaccharides sulfatés et aminés: 10 à 100 sucres .

• Poids moléculaire des chaînes 2 000 à 30 000 daltons (moyenne 13000) .

• 1/3 des chaînes ont une affinité pour l'antithrombine liée à la présence d'un pentasaccharide site de fixation de l'héparine sur l'Anti Thrombine

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PREPARATION, STRUCTURE HETEROGENEITEHéparines de bas poids moléculaire ou HPBM

• Obtenues par coupure partielle des héparines standards

• Poids moléculaire entre 2 000 et 12 000 daltons,.

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MECANISMES D'ACTION

• Action principale des héparines:

potentialisation de l'antithrombine.

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- - AT – Héparine

Anti IIa

Anti XaAT – Héparine

--

-

-

-

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MECANISMES D'ACTIONratio anti Xa sur anti IIa

• Chaînes longues d'héparineanti-IIa et anti-XaRatio anti Xa/anti IIa = 1

1. • Chaînes courtes d'héparine

activité anti-Xa. Ratio global anti Xasur anti-IIa + augmentée

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PMmoyen (Da)

Rapport anti Xa / anti IIa

HEPARINE NON FRACTIONNEE 15 000 1,0

ENOXAPARINE (LOVENOX) 4 500 3,6

NADROPARINE (FRAXIPARINE)(FRAXODI )

4 500 4,0

DALTEPARINE (FRAGMINE) 5 000 2,0

REVIPARINE (CLIVARINE) 3 900 3,3

TINZAPARINE (INNOHEP) 4 500 1,9

Ratio anti Xa sur anti IIa

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CoagulationFibrinolyse

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Coagulation Fibrinolyse

AT – Héparine

-

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PHARMACOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE

Les Héparines standards

• Voie veineuse,L'Héparine est éliminée par deux mécanismes :

* internalisation cellulaire puis dégradation * filtration rénale

Seule la perfusion continue permet d'obtenir une hypocoagulabilitéstable, car la demie-vie est brève (60 à 90 minutes).

• Sous-cutanée,Biodisponibilité faible: 30% de la dose injectée, Efficacité obtenue en une heure Activité est maximum entre la deuxième et la quatrième heure, puis diminue jusqu'à la huitième ou douzième heureNécessité de faire deux à trois injections par jour.

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PHARMACOLOGIE ET PHARMACOCINETIQUE

Les HBPM

• Elimination est essentiellement rénalePrécautions à prendre en cas d'insuffisance rénale.Innohep aurait élimination partielle par internalisation cellulaire

• Voie sous-cutanée Biodisponibilité est de 100%.Demie-vie est deux fois plus longue que H.S., Préventif: une seule injection sous-cutanée quotidienne,Curatif : deux injections

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Heparines non fractionnées

Administration intraveineuse (sels de sodium)

- Héparine Choay- Héparine Sodique Panpharma

Administration sous-cutanéee (sels de calcium)

- CalciparineUtilisé en préventif notamment si

insuffisance rénale

5 000 U/ml

2 500 et 5 000 U/ml

25 000 U/ml

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HBPM• Enoxaparine sodique Lovenox

• Nadroparine calcique Fraxiparine Fraxodi

• Dalteparine Sodique Fragmine

• Reviparine Sodique Clivarine

• Tinzaparine sodique Innhohep

100mg/ml équivalant à10 000 UI anti-Xa/ml

10 025 UI anti-Xa/ml15 000 UI anti-Xa/ml

10 000 12 500 et 25 000 UI anti-Xa/ml

7 000 UI anti-Xa/ml

20 000 UI anti-Xa/ml

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Indications

• Les HBPM tendent à remplacer l'héparine standard dans ses indications préventives et curatives car elles entraînent moins d'effets indésirables graves.

• L'héparine et les HBPM constituent le traitement anticoagulant initial, pendant une durée généralement de moins de 10 jours, et sont si nécessaire remplacées ensuite par les AVK.

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Indications : préventifsPrévention des accidents thromboemboliques veineux

– Milieu chirurgical– Milieu médical

• Relais AVK pour période chirurgicale ou exploration sanglante• Sujet âgé, alité, • à risque thrombotique : oncologique, FA, etc

Circuit extra corporel– CEC– Assistance cardiaque– Hémodialyse– Épuration hépatique– Heparinisation locale (cathéters, chambres implantables)– Plasmaphérèse

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Indications :curatif

Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques– Veineux périphériques et embolies pulmonaires

• Relais AVK, fibrinolyse • Traitement d’emblée

– Artériels • syndromes coronaires aigus, • ischémie aiguë

Traitement à la phase aiguë des hyper activation ; CIVD

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CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES

• Antécédent de thrombopénie survenue sous une héparine• Insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine

infrieure à 30 ml/min) pour les traitements curatifs• Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des

troubles de l'hémostase ( sauf CIVD)• Lésion organique susceptible de saigner

– Endocardite infectieuse aigue– Ulcère gastro duodénal évolutif– Epanchement péricardique– Période post-op. après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière– Accident Vasculaire Cérébral hémorragique

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CONTRE-INDICATIONS RELATIVES

• Association à la Ticlopidine (TICLID), aux salicylés et aux A.I.N.S.

• Association à utiliser avec précaution : AVK, corticoïdes, dextran, thrombolytique.

• Traitements curatifs : insuffisance rénale légère ou modérée :clearance créatinine 30 à 60

ml/min

• Traitements préventifs : insuffisance rénale sévère : clearance créatinine inférieure à 30 ml/min

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PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Surveillance biologique :Bilan de coagulation et numération plaquettaire avant

traitement• Eviter autant que possible tout acte susceptible

d'entraîner une effraction vasculaire• Prudence en cas

– d'insuffisance hépatique, – d'insuffisance rénale, – HTA, – antécédents d'ulcères digestifs– toute autre lésion organique susceptible de saigner

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POSOLOGIE ET SURVEILLANCE

• Surveillance du taux de plaquettesavec deux contrôles par semaine du 4eme au 21eme jour, puis un contrôle hebdomadaire.

• Toutes les spécialités présentant des titrations différentes, la posologie doit se faire en UI anti Xa par kg de poids et par jour.

• La correspondance en UI anti Xa entre deux spécialités, n’assure pas forcément une efficacité anticoagulante identique. En cas de changement d’une spécialité, il est préférable d’ajuster la posologie en fonction des recommandations officielles de l’AMM des produits.

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Héparine standard intraveineuse

• Injection toutes les deux heures ou, mieux, injection continue par la seringue électrique.

• Posologie 400 à 800 UI/kg/jour• Biologie :

– I.V. continue: l'heure du prélèvement est sans importance mais à distance d’un changement de seringue

– TCA : 2 à 3 fois le témoin– Héparinémie : 0,4 à 1 UI/ml anti Xa

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Héparine standard Sous cutanée

• Deux à trois injections par jour• Traitement préventif 200 UI/kg/jour• Biologie :

– Prélèvement ?• une heure avant l'injection suivante• au pic d’activité : 3 heures

TCA allongé d'environ 10 secondes par rapport au témoin– Héparinémie < à 0,1 UI/ml anti Xa (facultatif)

•

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HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRETraitement préventif

• Dose comprise entre 2 000 et 5 000 UI/jour selon le risque thrombotique.

• Une injection sous-cutanée par jour

• Biologie : – Prélèvement à la troisième heure après l'injection

– TCA non modifié (facultatif)

– Héparinémie : 0,2 à 0,4 UI anti Xa (facultatif).

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HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRETraitement curatif

• Dose comprise entre 100 et 120 UI/kg/jour selon le risque thrombotique

• Deux injections sous-cutanées par jour

• Biologie : – Prélèvement : troisième heure après l'injection

– TCA peu modifié (facultatif)

– Héparinémie : 0,5 à 1 UI anti Xa .

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Complications hémorragiques

• Complications les plus fréquentes.

• Accidents hémorragiques parfois graves, responsables de décès liés à:

– Insuffisance rénale

– Sujet agé après 75 ans (lié à l’insuffisance rénale)

– Non respect des modalités thérapeutiques :• surdosage, • utilisation hors AMM , • risque hémorragique associé

– Traitements prolongés au delà de 10 jours

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Thrombopénies induites par les héparines

• Les thrombopénies modérées (100 000 à 150 000 mm3) sont fréquentes, précoces (avant le cinquième jour). Elles n'entrainent pas de complications, ne nécessitent pas d'arrêt thérapeutique mais justifient un contrôle journalier du taux de plaquettes pour dépister une évolution vers une thrombopénie sévère.

• Les thrombopénies sévères (< 50 000 mm3) sont rares, mais d'évolution redoutable, se traduisant par un tableau biologique de CIVD et surtout des thromboses multiples artérielles et veineuses responsables de mortalité (30 %) ou de séquelles graves (20 %).

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Thrombopénies induites par les héparines

• Traitement curatif , – arrêt de l'héparine, – relais par les AVK, ou les anti-agrégants plaquettaires– traitement fibrinolytique.– substitution par

• Héparinoïdes (ORGARAN)• Dérivés de l’Hirudine (REFLUDAN)

– Chirurgie de re perméabilisation ( embolie artérielle).

• La prévention de ces accidents est assuré par :– limitation des durées des traitements par l’héparine.– Recherche d’antécédents de thrombopénie à l’héparine.

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Autres complications

• Hémorragies

• Allergies

• Alopécie

• Ostéoporose

• Nécroses cutanées

• Hypoaldsteronisme avec hyperkaliemie

• Augmentation des transaminasesJanvier 2012 ( 104) 90

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Analogues de l’Héparine

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Orgaran (Danaparoïde)

• Héparinoïde, Glycosaminoglycane extrait de muqueuse de porc

• Activité anti Xa / anti IIa = 30

• Demi vie : 25h - Elimination rénale, pas d’antidote

• Réactivité croisée faible avec HNF

• persistance de thrombopénie à l’héparine: 15 % des cas

• AMM :

– Traitement prophylactique ou curatif de la maladie thrombo embolique chez patient avec TIH ou antécédents de TIH

– Traitement prophylactique de chirurgie oncologique ou orthopédique

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Orgaran (Danaparoïde)

• Surveillance biologique:– Numération plaquettaire quotidienne

– A faire si facteur de risque: insuffisance rénale

– Pas de retentissement sur TP et TCA

– Zone thérapeutique• Préventif : 0,3 à 0,5 UI/ml d’Orgaran • Curatif 0.5 à 0.8 UI/ml d’Orgaran:

– Dosage spécifique : indiquer ORGARAN en renseignement clinique

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Analogues de l’Héparine Dérivés de l’hirudine

• Hirudine anticoagulant présent dans salive de sangsue

• Hirudine recombinante

• Action directe anti thrombine (anti IIa) indépendante de l’AT 3

• AMM :

– Refludan LépirudineTraitement curatif de maladie thrombo embolique chez patient adulte avec TIHEn intraveineux après bolus de charge

– Revasc DesirudinePrévention thromboses veineuses profondes après chirurgie de prothèse de hanche et de genouSous cutanée : 2 injections par jour

– Angiox BivalirudineAnticoagulation au cours « intervention coronaire per cutané »En intraveineux

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Analogues de l’Héparine Dérivés de l’hirudine

• Demi vie courte - Elimination rénale

• N’entraîne pas de thrombopénie

• Surveillance biologique :• Pas de surveillance du taux de plaquettes• Surveillance si insuffisance rénale ou hépatique• TCA : Ratio entre 1.5 à 3

• Accident hémorragique: pas d’anti dote

• Problème : inefficacité possible en cas apparition d’anti corps

• Contre indication: grossesse

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Analogues de l’HéparineARIXTRA Fondaparinux

• Molécule de synthèse: penta saccharide site de fixation à AT 3

• Anti Xa pur

• Administration parentérale,

•

• Demi-vie de 13 à 20 h en fonction rein

• Elimination rénale

• Dose fixe 1 fois par jour

– en préventif 2,5 mg

– En curatif < 50 Kg : 5mg; 50 à 100 Kg : 7,5 Mg; > 100 Kg: 10 mg

• Pas de réaction croisée en cas de Thrombopénie à l’héparine

• Pas de thrombopénie : pas de surveillance du taux de plaquettes

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Analogues de l’HéparineARIXTRA Fondaparinux

• AMM

– Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) aiguës de l'adulte, à l'exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire.

• 15 euro l’ampoule (5 à 10 mg)

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Activité antithrombine Aclotine

• Issu du don du sang par fractionnement et inactivation virale du plasma

• Inconvénient : origine humaine, traçabilité , coût

• Indications – patient avec déficit congénital en anti thrombine

• Prévention thrombose

• Accident thrombo embolique

– CIVD

– Choc septique avec déficit acquis en antithrombine

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TRAITEMENT FIBRINOLYTIQUES

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Fibrinolytiques

• Dissolution des thromboses constituées en activant et majorant les mécanismes physiologiques de la fibrinolyse

– activation du plasminogène en plasmine :enzyme fibrinolytique physiologique

– Peuvent apporter en complément du plasminogène (Actilyse)

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Coagulation

Fibrinolyse

Fibrinolytiques

+

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Fibrinolytiques • Dégradation de la fibrine en PDF

– Dégradation du caillot en quelques minutes ou heures – Mais entraîne aussi dégradation

• du fibrinogène en PDF• des co facteurs V et VIII

• Risque hémorragique lié à la baisse du fibrinogène et des co facteurs V et VIII

• Risque de re thrombose en fin de cure de fibrinolyse si un retard est apporté à la mise en route d’un traitement anti thrombotique

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La surveillance des traitement anti thrombotiques

LE PRELEVEMENT

• - Au pli du coude, par ponction franche, garrot peu serré• - Eviter café et tabac dans l’heure qui précède le prélèvement, un• petit déjeuner léger sans matières grasses peut être autorisé• - Rejeter si possible les premiers millilitres de sang (1er tube : sec)• - Remplir convenablement les tubes, les agiter immédiatement par• retournements lents et successifs (± 10)• - Eviter les prélèvements à la seringue• - Identifier les tubes au moment même du prélèvement

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Acheminement des tubesau laboratoire

• Le plus rapidement possible : noter l’heure du• prélèvement sur le tube ou la feuille de demande• d’examen• - TQ et TCA doivent être mesurés dans les 4 heures• suivant le prélèvement ; certains tests sont plus• sensibles (facteur V, facteur VIII, protéine S)• - Transport des tubes en position verticale, en évitant• toute agitation intempestive• - Conservation en tubes bouchés à température• ambiante