antiinflamatÓrios aines rang, h. p., dale, m. m. - farmacologia. 5 ed- rio de janeiro: editora...
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ANTIINFLAMATÓRIOS
AINES
RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 5 ed- Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003.
Profa.Monara Bittencourt de Amorim
FÁRMACOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS
“ “ Divinum est opus sedare dolorem”.Divinum est opus sedare dolorem”.
(Divino é o trabalho de aliviar a dor)(Divino é o trabalho de aliviar a dor)
Hipócrates
Histórico AC - Hipócrates que recomendava uso de folhas Salix alba
vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar feridas. XVIII - Reverendo Edmund Stone – Descreve as
propriedades curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril.
1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipiréticas – Salicina.
1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina. 1897: extração da fórmula do AAS - por Felix Hoffmann, químico alemão do laboratório de
FRIEDRICH BAYER. 1899:Dreser introduziu o uso clínico do AAS. 1900: BAYER produz 4,2 toneladas do AAS. 1919: marca passa para domínio público:ASPIRINA. 1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibição de PGs com os
antiinflamatórios desta classe. Atualmente – Descoberta dos inibidores da COX-2 / COX-3
Histórico
1899: 1º registro da ASPIRINA
Inflamação:Inflamação: Resposta inespecífica do organismo Resposta inespecífica do organismo
a estímulos etiopatogênicos de a estímulos etiopatogênicos de natureza diversa. natureza diversa.
Estímulos: agentes infecciosos, Estímulos: agentes infecciosos, isquemia, interações antígeno-isquemia, interações antígeno-anticorpo, lesão térmica ou anticorpo, lesão térmica ou provocada por outros agentes provocada por outros agentes físicos.físicos.
Mediadores da Mediadores da inflamaçãoinflamação
Citocinas: peptídeos que são liberados Citocinas: peptídeos que são liberados regulando a ação das células inflamatórias e regulando a ação das células inflamatórias e do sistema imunedo sistema imune
Superfamílias das citocinas: Superfamílias das citocinas: InterleucinasInterleucinasQuimiocinas (citocinas quimiotáxicas)Quimiocinas (citocinas quimiotáxicas)InterferonsInterferonsFatores de estimulação de colôniasFatores de estimulação de colôniasFatores de crescimento e os fatores de Fatores de crescimento e os fatores de necrose tumoralnecrose tumoral
Histamina: liberada pelos mastócitos e basófilos Histamina: liberada pelos mastócitos e basófilos (vasodilatação, aumento de permeabilidade (vasodilatação, aumento de permeabilidade vascular) vascular)
Bradicinina Bradicinina
Vasodilatação (produção de PGI e liberação de Vasodilatação (produção de PGI e liberação de NO)NO)
Aumento de permeabilidade vascularAumento de permeabilidade vascular
DorDor
Biossíntese dos produtos do ácido Biossíntese dos produtos do ácido araquidônicoaraquidônico
Ácidos graxos essenciais da dietaÁcidos graxos essenciais da dieta
Ácido esterificado no lipídio celularÁcido esterificado no lipídio celular
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Estímulos químicos, mecânicos
Fosfolipase A2
Ácido araquidônicoÁcido araquidônico
Biossíntese dos produtos do ácido Biossíntese dos produtos do ácido araquidônicoaraquidônico
LipoxigenaseCicloxigenase
PGG e PGH
PGI, TXA, PGE, PGF ou PGD
LEUCOTRIENOS
Efeito Antiinflamatório
Fosfolipídios de membrana
PLA2
Ácido Aracdônico
Ciclooxigenase 1Lipoxigenase
PGG25-HEPE 5-HETE
LTA4
LTB4 LTC4
LTD4
LTE4
LeucotrienosLeucotrienos
PGH2 PGI2(prostaciclina)
PGD2 PGE2
PGF2TxA2
TxB2
Tromboxanos
6-keto-PGF1
Prostaglandinas
Ciclooxigenase 2 ou
CitocinasFatores de crescimentoEndotoxinas
(AINEs)-Estímulo +
Fosfolipídios da membrana celular
Fosfolipase A2
Ácido Araquidônico
TxATxA22PGIPGI22
PGDPGD22 PGEPGE22 PGF2PGF2
PGGPGG22
PGHPGH22
COXAINEsAINEsXX5-LIPOX
5-HPETE5-HPETE
LTALTA44
LTBLTB44 LTCLTC44
LTELTE44
LTDLTD44
5-HETE5-HETE
↑ VASODILATAÇÃOResponsáveis também por fenômenos inflamatórios.Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção.
AIEsAIEs-
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Metabólito AçãoPGF 2 Broncoconstrição e Contração Uterina
PGI 2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção
Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor
PGE 2
Febre, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,
Sensibilização a Dor
TXA 2 Vasoconstrição, Agregação plaquetária
PGD 2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo
LTB 4 Quimiotaxia, Aderência leucocitária
LTC 4
LTD 4
LTE 4
Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo
INDICAÇÕES DOS AINES
Patologias dolorosas e inflamatórias crônicas: Artrites – inflamação das articulações Artrose – artrite degenerativa Bursites - inflamação de uma bursa sinovial Reumatismos – inflamação, degeneração ou
alteração metabólica do tec. Conjuntivo (articulações, tendões, músculos e bursa sinovial)
Tendinites Dores diversas (cefaléia, mialgia, dores odontológicas
etc)
INDICAÇÕES DOS AINES
Outras indicações:Outras indicações:
Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosasDismenorréia – cólicas menstruais dolorosas Febres e síndromes febris (antipiréticos)Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetárioAntiagregante plaquetário
CICLO-OXIGENASES (COX): 1, 2 e 3
COX-1 (ou fisiológica) constitutiva estímulo fisiológico liberação
plaquetas tromboxana A2 endotélio prostaciclina (PGI2) rim prostaglandina E2 (PGE2)
Ciclo-oxigenases (COX)
COX-2 (ou inflamatória) Induzida por um estímulo inflamatório
ex.: IL-1 Constitutiva no rim, cérebro, etc
PROSTAGLANDINAS RADICAIS LIVRES OXIGENADOS INFLAMAÇÃO
Ciclo-oxigenases (COX)
COX-3 (parece ser inflamatória)
Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos.
Ciclo-oxigenases Ciclo-oxigenases (COX)(COX)
Sítio catalítico
plaqueta Canal de acesso
Prostaglandinas
“Boa” AINEs “Ruim”
COX-2COX-1
INDICAÇÕES DOS AINESINDICAÇÕES DOS AINES
Outras indicações:Outras indicações:
Dismenorréia – cólicas menstruais Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosasdolorosas
Febres e síndromes febris (antipiréticos)Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetárioAntiagregante plaquetário
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
Efeitos antiinflamatórios PROSTAGLANDINAS
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Efeitos analgésicos Redução da dor
↓ ↓ DAS PROSTAGLANDINAS DAS PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM QUE SENSIBILIZAM
NOCICEPTORES DA DORNOCICEPTORES DA DOR
Efeitos antipiréticos
Redução da Temperatura
HIPOTÁLAMO PGE
Fármacos Analgésicos e Antipiréticos
“ “ Divinum est opus sedare dolorem”.Divinum est opus sedare dolorem”.
(Divino é o trabalho de aliviar a dor)(Divino é o trabalho de aliviar a dor)
HipócratesHipócrates
DorDor“”Experiência sensorial e emocional desagradável associada com lesão tecidual ”
Efeito analgésicoEfeito analgésico
Estimulação local das fibras de dor Estimulação local das fibras de dor Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)
A dor é resultante de:A dor é resultante de:
Principais mediadores envolvidos:Principais mediadores envolvidos:
-Bradicinina, PGEBradicinina, PGE22, citocinas, neuropeptídios, citocinas, neuropeptídios