A. Hemostatis

Hemostasis adalah penghentian perdarahan dari suatu pembuluh darah yang rusak

yaitu, penghentian hemoragia (hemo berarti darah; statis berarti berdiri). Untuk terjadinya

perdarahan dari suatu pembuluh, dinding pembuluh harus mengalami kerusakan dan tekanan

di bagian dalam pembuluh harus lebih besar keluar dari defek tersebut.

Kapiler kecil, arteriol, dan venula sering pecah oleh trauma ringan dalam kehidupan

sehari-hari; trauma semacam ini adalah penyebab tersering perdarahan, meskipun kita sering

bahkan tidak menyadari bahwa telah terjadi kerusakan. Mekanisme hemostatic inheren tubuh

secara normal sudah memadai untuk menambal defek dan menghentikan pengeluaran darah

dari pembuluh mikrosirkulasi halus ini.

Perdarahan dari pembuluh sedang sampai besar, yang jauh lebih jarang terjadi,

biasanya tidak dapat dihentikan oleh mekanisme hemostatik tubuh saja. Perdarahan dari arteri

yang terputus lebih deras dan karenanya lebih berbahaya daripada perdarahan vena, karena

teakanan yang mendorong keluar jauh lebih besar di arteri (yaitu, tekanan darah arteri jauh

lebih besar daripada tekanan darah vena). Tindakan pertolongan pertama untuk arteri yang

terputus mencakup pemberian tekanan eksternal pada luka yang lebih besar daripada tekanan

arteri untuk secara sementara menghentikan perdarahan sampai pembuluh yang robek dapat

ditutupi secara bedah. Perdarahan dari vena yang robek sering dapat dihentikan hanya dengan

mengangkat bagian tubuh yang berdarah untuk mengurangi efek gravitasi pada tekanan vena.

Jika penurunan tekanan vena tersebut belum cukup untuk menghentikan perdarahan makak

tekanan eksternal ringan biasanya sudah memadai.

Hemostasis melibatkan tiga langkah utama : (1) spasme vaskuler, (2) pembentukan

sumbat trombosit, dan (3) koagulasi darah (pembentukan bekuan darah). Trombosit berperan

kunci dalam hemostasis. Keping darah ini jelas berperan besar dalam membentuk sumbat

trombosit, tetapi mereka juga memberi kontribusi signitifikan kepada dua langkah lainnya.

(1) Spasme vaskuler mengurangi aliran darah melalui pembuluh darah yang cedera.

Mekanisme yang mendasari hal ini belum jelas tetapi diperkirakan merupakan suatu respon

intrinsic yang dipicu oleh suatu zat parakrin yang dilepaskan secara local dari lapisan dalam

(endotel) pembuluh yang cedera. Konstriksi ini, atau spasme vascular, memperlambat darah

mengalir melalui defek dan memperkecil kehilangan darah. Permukaan-permukaan endotel

yang saling berhadapan juga saling menekan oleh spasme vascular awal ini sehingga

permukaan tersebut menjadi lekat satu sama lain dan semakin menambal pembuluh yang

rusak.

1

(2) Trombosit menggumpal untuk membentuk sumbat di bagian pembuluh yang

terpotong atau robek. Trombosit dalam keadaan normal tidak melekat ke permukaan endotel

pembuluh darah yang licin, tetapi jika permukaan ini rusak akibat cedera pembuluh maka

trombosit menjadi aktif oleh kolagen yang terpajan, yaitu protein fibrosa di jaringan ikat di

bawah endotel. Setelah terkatifkan, trombosit cepat melekat ke kolagen dan membentuk

sumbat trombosit hemostatik di tempat cedera. Ketika mulai menggumpal, trombosit-

trombosit tersebut mengeluarkan beberapa bahan kimia penting dari granula simpanannya.

Diantara zat-zat kimia tersebut terdapat adenosine difosfat (ADP), yang menyebabkan

permukaan trombosit darah yang terdapat disekitar menjadi lekat, sehingga trombosit tersebut

melekat ke lapis pertama gumpalan trombosit. Trombosit-trombosit yang baru melekat ini

melepaskan lebih banyak ADP, yang menyebabkan semakin banyak trombosit menumpuk di

tempat defek; karena itu, di tempat defek cepat terbentuk sumbat trombosit melalui

mekanisme umpan balik positif.

Karena sifat agregasi trombosit yang terus berlanjut, mengapa sumbat trombosit tidak

terus terbentuk dan meluas ke permukaan dalam pembuluh darah normal disekitarnya?

Penyebab kunci adalah bahwa ADP dan bahan kimia lain yang dikeluarkan oleh trombosit

aktif merangsang pelepasan prostasiklin dan nitrat oksida dari endotel normal sekitar. Kedua

bahan kimia ini menghambat agregasi trombosit. Karena itu, sumbat trombosit bersifat

terbatas di defek dan tidak menyebar ke jaringan vaskuler sekitar yang tidak rusak.

Sumbat trombosit tidak saja secara fisik menambal kerusakan pembuluh tetapi juga

memungkinkan dilakukannya tiga fungsi penting. (1) Kompleks aktin-myosin di dalam

trombosit yang membentuk sumbat tersebut berkontraksi untuk memadatkan dan

memperkuat sumbat yang mula-mula longgar. (2) Bahan-bahan kimia yang dikeluarkan oleh

sumbat trombosit mencakup beberapa vasokonstriktor kuat (serotonin, epinefrin, dan

tromboksan A2), yang memicu kontriksi kuat pembuluh yang bersangkutan untuk

memperkuat vasospasme awal. (3) Sumbat trombosit membebaskan bahan-bahan kimia lain

yang meningkatkan koagulasi darah, yaitu langkah berikut pada hemostasis. Meskipun

mekanisme pembentukan sumbat trombosit saja sering sudah cukup untuk menambal

robekan-robekan kecil di kapiler dan pembuluh halus lain yang terjadi berkali-kali dalam

sehari, lubang yang lebih besar di pembuluh memerlukan pembentukan bekuan darah agar

perdarahan dapat dihentikan seluruhnya.

(3) Bekuan darah terjadi akibat terpicunya suatu reaksi berantai yang melibatkan

faktor-faktor pembekuan plasma. Koagulasi darah atau pembekuan darah adalah transformasi

darah dari cairan menjadi gel padat. Pembentukan bekuan di atas sumbat trombosit

2

memperkuat dan menopang sumbat, meningkatkan tambalan yang menutupi kerusakan

pembuluh. Selain itu, sewaktu darah sekitar defek pembuluh memadat, darah tidak lagi dapat

mengalir. Pembekuan darah adalah mekanisme hemostatik tubuh yang paling kuat.

Mekanisme ini diperlukan untuk menghentikan perdarahan dari semua defek kecuali defek-

defek yang paling kecil.

Langkah terakhir dalam pembentukan bekuan adalah perubahan fibrinogen, suatu

protein plasma yang dapat larut dan berukuran besar yang dihasilkan oleh hati dan secara

normal selalu ada di dalam plasma, menjadi fibrin, suatu molekul tak larut berbentuk benang.

Perubahan menjadi fibrin ini dikatalisis oleh enzim thrombin di tempat cedera. Molekul-

molekul fibrin melekat ke permukaan pembuluh yang rusak, membentuk jala longgar yang

menjerat sel-sel darah, termasuk agregasi trombosit. Masa yang terbentuk, atau bekuan,

biasanya tampak merah karena banyaknya SDM yang terperangkap, tetapi bahan dasar

bekuan adalah fibrin yang berasal dari plasma. Kecuali trombosit, yang berperan pemting

dalam menyebabkan perubahan fibrinogen menjadi fibrin, pembekuan dapat berlangsung

tanpa adanya sel-sel darah lain.

Jala fibrin awalnya ini relative lemah, karena untai-untai fibrin salaing menjalin

secara longgar. Namun, dengan cepat terbentuk ikatan kimia antara untai-untai fibrin yang

berdekatan untuk memperkuat dan menstabilkan jala bekuan ini. Proses pembentukan ikatan

ini dikatalisis oleh suatu faktor pembekuan yang dikenal sebagai faktor XIII (fibrin-

stabilizing factor), yang secara normal terdapat dalam plasma dalam bentuk inaktif.

Peran thrombin, selain (1) mengubah fibrinogen menjadi fibrin juga (2) mengaktifkan

faktor XIII untuk menstabilkan jala fibrin yang terbentuk, (3) bekerja melalui mekanisme

umpan balik positif untuk mempermudah pembentukan dirinya, dan (4) meningkatkan

agregasi trombosit, yang seblaiknya esensial bagi proses pembekuan darah.

Karena kerja thrombin mengubah molekul-molekul fibrinogen yang selalu ada dalam

plasma menjadi bekuan darah maka dalam keadaan normal thrombin harus tidak terdapat

dalam plasma kecuali di sekitar pembuluh yang rusak. Jika tidak maka darah akan selalu

mengalami koagulasi-suatu keadaan yang tidak memunkinkan kehidupan. Bagaimana

thrombin dalam keadaan normal tidak terdapat di dalam plasma, namun segera tersedia untuk

memicu pembentukan fibrin begitu ada pembuluh cedera? Solusinya terletak pada eksistensi

thrombin dalam plasma dalam bentuk precursor inaktif yang dinamai protrombin. Apa yang

mengubah protrombin menjadi thrombin ketika dibutuhkan pembekuan darah? Perubahan ini

melibatkan jenjang pembekuan.

3

Pada jenjang pembekuan terdapat faktor pembekuan plasma aktif lainnya, faktor X,

yang mengubah protrombin menjadi thrombin; faktor X itu sendiri dalam keadaan normal

terdapat dalam darah dalam bentuk inaktif dan harus diubah menjadi bentuk aktifnya oleh

faktor pengaktif lain, demikian seterusnya. Secara bersama-sama terdapat 12 faktor

pembekuan plasma yang ikut serta dalam tahap-tahap esensial yang menyebabkan perubahan

akhir fibrinogen menjadi jala fibri yang stabil. Faktor-faktor ini diberi nama angka romawi

sesuai urutan penemuannya, bukan urutan keikutsertaannya dalam proses pembekuan.

Sebagian besar dari faktor pembekuan ini adalah protein plasma yang disintesis oleh hati.

Salah satu konsekuensi penyakit hati adalah waktu pembekuan memanjang akibat

berkurangnya produksi faktor-faktor pembekuan. Dalam keadaan normal, faktor-faktor ini

selalu terdapat di dalam plasma dalam bentuk inaktif, misalnya fibrinogen dan protrombin.

Berbeda dengan fibrinogen, yang diubah menjadi untai-untai fibrin tak larut, protrombin dan

precursor lain, ketika diubah menjadi bentuk aktifnya, bekerja sebagai enzim proteolitik

(pengurai protein). Enzim-enzim ini mengaktifkan faktor spesifik lain dalam rangkaian

pembekuan. Jika faktor pertama dalam sekuens ini diaktifkan maka faktor tersebut akan

mengaktifkan faktor berikutnya, demikian seterusnya, dalam suatu rangkaian reaksi berantai

yang dikenal sebagai jenjang pembekuan, sampau thrombin mengatalisis perubahan final

fibrinogen menjadi fibrin. Beberapa dari tahap ini memerlukan keberadaan Ca2+ plasma dan

platelet faktor 3 (PF3), suatu fosfolipid yang dikeluarkan oleh sumbat trombosit. Karena itu,

trombosit juga berperan dalam pembentukan bekuan.

4

B. Fibrinolitik

Plasmin fibrinolitik melarutkan bekuan. Bekuan tidak dibentuk sebagai solusi

permanen bagi cedera pembuluh. Bekuan darah adalah alat sementara untuk menghentikan

perdarahan sampai pembuluh dapat diperbaiki.

Pada perbaikan pembuluh, agregat trombosit mengeluarkan suatu bahan kimia yang

membantu meningkatkan invasi fibroblast dari jaringan ikat sekitar ke daerah pembuluh yang

luka. Fibroblast membentuk jaringan parut di tempat pembuluh yang rusak.

Disolusi Bekuan

Bersamaan dengan proses penyembuhan, bekuan darah, yang tidak lagi diperlukan

untuk mencegah perdarahan, secara perlahan dihancurkan oleh suatu enzim fibrinolitik

(pengurai fibrin) yang dinamai plasmin. Jika bekuan tidak dibersihkan setelah melakukan

fungsi hemostatiknya maka pembuluh darah, terutama yang berukuran kecil yang setiap hari

mengalami rupture kecil, akhirnya akan tersumbat oleh bekuan.

Plasmin, seperti faktor pembekuan, adalah protein plasma yang diproduksi oleh hati

dan terdapat dalam darah sebagai suatu bentuk prekursor inaktif, plasminogen. Plasmin

diaktifkan dalam suatu jenjang reaksi cepat yang melibatkan banyak faktor, antara lain faktor

XII (faktor Hageman), yang juga memicu reaksi berantai yang menyebabkan terbentuknya

bekuan. Ketika bekuan dengan cepat terbentuk, plasmin aktif terperangkap di dalam bekuan

dan kemudian melarutkannya dengan secara perlahan menguraikan jala-jala fibrin.

Sel darah putih fagositik secara bertahap menyingkirkan produk-produk pelarutan

bekuan. Anda dapat mengamati hilangnya secara perlahan darah yang telah membeku yang

keluar dari lapisan jaringan kulit setelah suatu cedera. Tanda hitam dan biru kulit memar

tersebut terjadi karena adanya darah beku terdeoksigenasi di dalam kulit; darah ini akhirnya

dibersihkan oleh kerja plasmin, diikuti oleh sel-sel fagositik pembersih.

5

C. Anti Fibrinolitik

Asam aminokaproat

Asam aminokaproat merupakan penghambat bersaing dari activator plasminogen dan

penghambat plasmin. Plasmin sendiri berperan menghancurkan fibrinogen, fibrin dan faktor

pembekuan darah lain. Oleh karena itu asam aminokaproat dapat membantu mengatasi

perdarahan berat akibat fibrinolysis yang berlebihan dapat didasarkan atas hasil tes

laboratorium berupa TT dan PT yang memanjang, hipofibrinogenemia atau kadar

plasminogen yang menurun. Akan tetapi beberapa dari hasil labiratorium di atas biasanya

didapatkan pula pada pasien DIC, yang merupakan kontraindikasi pemberian asam

aminokaproat, karena dapat menyebabkan pembentukan thrombus yang mungkin bersifat

fatal. Oleh karena itu asam aminokaproat hanya digunakan untuk mengatasi perdarahan

fibrinolysis berlebihan yang bukan disebabkan oleh DIC. Bila terdapat keraguan, kriteria

untuk membedakan kedua keadaan tersebut adalah hitung trombosit, tes parakoagulasi

protamine dan lisis bekuan euglobulin. Pada DIC : hitung trombosit menurun, tes

parakoagulasi protamine positif dan lisis bekuan euglobulin normal. Pada fibrinolysis

primer : hitung trombosit normal, tes parakoagulasi protamine negative dan lisis bekuan

euglobulin berkurang. Tetapi fibrinolysis jarang terjadi sendiri, biasanya terjadi sekunder

akibat DIC.

Farmakokinetik. Asam aminokaproat diabsorpsi secara baik per oral dan juga dapat

diberikan IV. Obat ini diekskresi dengan cepat melalui urin, sebagian besar dalam bentuk

asal. Kadar puncak setelah pemberian per oral dicapai kurang lebih 2 jam setelah dosis

tunggal.

Indikasi. Asam aminokaproat digunakan untuk mengatasi hematuria yang berasal dari

kandung kemih, prostat atau uretra. Pada pasien yang mengalami prostatektomi transurethral

atau suprapubik, asam aminokaproat mengurangi hematuria pasca bedah secara bermakna.

Akan tetapi penggunaannya harus dibatasi pada pasien dengan perdarahan berat dan yang

penyebab perdarahannya tidak dapat diperbaiki. Asam aminokaproat juga dapat digunakan

sebagai antidotum untuk melawan efek trombolitik streptokinase dan urokinase yang

merupakan activator plasminogen. Asam aminokaproat dilaporkan bermanfaat untuk pasien

hemophilia sebelum dan sesudah ekstraksi gigi dan perdarahan lain karena trauma di dalam

mulut.

Efek samping. Asam aminokaproat dapat menyebabkan pruritus, eritema, ruam kulit,

hipotensi, dyspepsia, mual, diare, hambatan ejakulasi, eritema konjungtiva, dan hidung

6

tersumbat. Efek samping yang paling berbahaya ialah thrombosis umum, karena itu pasien

yang mendapat obat ini harus diperiksa mekanisme hemostatiknya.

Teratogenisitas. Penelitian teratogenisitas pada hewan memberikan hasil yang bervariasi.

Pada manusia tidak didapatkan kelainan yang bermakna, meskipun demikian asam

aminokaproat sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan trimester pertama dan kedua,

kecuali memang benar-benar diperlukan. Bila asam aminokaproat diberikan selama operasi

maka kandung kemih harus bebas dari bekuan darah, karena obat ini akan tertumpuk pada

bekuan tersebut dan menghambat disolusinya.

Posologi. Dosis dewasa dimulai dengan 5-6 g per oral atau infus IV secara lambat, lalu 1 g

tiap jam atau 6 g tiap 6 jam bila fungi ginjal normal. Dengan dosis tersebut dihasilkan kadar

terapi efektif 13 mg/dl plasma. Pada pasien dengan penyakit ginjal atau oliguria diperlukan

dosis lebih kecil. Anak-anak, 100 mg/kgBB tiap 6 jam untuk 6 hari. Bila digunakan IV, asam

aminokaproat harus dilarutkan dengan larutan Nacil. Dekstrosa 5% atau laruta Ringer.

Namun, masih diperlukan bukti lebih lanjut mengenai keamanan penggunaan obat ini untuk

jangka panjang dengan dosis di atas.

Asam traneksamat

Obat ini merupakan analog asam aminokaproat, mempunyai indikasi dan mekanisme

kerja yang sama dengan asam aminokaproat tetapi 10 kali lebih potent dengan efek samping

yang lebih ringan.

Farmakokinetik. Asam traneksamat cepat diabsopsi dari saluran cerna. Sampai 40% dari

satu dosis oral dan 90% dari satu dosis IV dieksresi melalui urin dalam 24 jam. Obat ini dapat

melalu sawar uri.

Posologi. Dosis yang dianjurkan 0,5-1 g, diberikan 2-3 kali sehari secara IV lambat sekurang-

kurangnya dalam waktu 5 menit. Cara pemberian lain per oral, dosis 15 mg/kgBB diikuti

dengan 30 mg/kgBB tiap 6 jam. Pada pasien gagal ginjal dosis dikurangi.

7

DAFTAR PUSTAKA

1. Sherwood L. Fisiologi Manusia Edisi 6. EGC. Jakarta.2012:434-440

2. Setiabudy R. Farmakologi dan Terapi FK-UI. Badan Penerbit FK-UI. Jakarta:2011

8