antiepileptici i antikonvulzivi
DESCRIPTION
antiepileptici i antikonvulziviTRANSCRIPT
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 1/27
Antikonvulzivi i antiepileptici
Prof. dr Saša Trailović
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 2/27
Konvulzije• Abnomalna EEG aktivnost
EEG
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 3/27
• Klinički konvulzije karakterišu: – Gubitak ili poremećen svesti – Poremećen tonus mišića i lokomocija – Poremećaji autonomnog sistema
– Nenormalno ponašanje (senzacija)
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 4/27
Zbog čega nastaju konvulzije
+ -• Neobjašnjiv fenomen
• Poremećen odnos + & -
• Poremećaj potencijala
membrane nervnih ćelija
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 5/27
Etiologija konvulzija
– Epilepsija
– Trovanja
– Virusne infekcije
– Traume
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 6/27
• Epilepsiju karakterišu poremećaj svesti, promenjeni EEG imotorni poremećaji (tonično–klonični grčevi i trzaji).
• Bolest se manifestuje napadima.
• Uzrok epileptičkog napada je snažna sinhronizacijaneuronske aktivnosti.
Adler & Selzer 1986
MILLIVOLTS
-60
-70
-50
PAROXYSMAL
DEPOLARIZATION SHIFT
(PDS)
TIME
EPILEPSIJA
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 7/27
• Ova aktivnost započinje u manjoj ili većoj grupi neurona
(fokus) čiji je membranski potencijal vrlo nestabilan, pa pododređenim uslovima (alkaloza, poremećaj jonske ravnoteže)
postaju vrlo aktivni.
• Epilepsija može da nastane zbog smanjenja inhibitornih
mehanizama u CNS-u (smanjena aktivnost GABA-e, smanjena
aktivnost noradrenalina) ili zbog pojačanja ekscitatornih
procesa.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 8/27
Epilepsija i poremećaji neurohumoralne transmisije
• GABA je glavni inhibitorni neurotransmiter neokorteksa ihipokampusa.
• Deluje preko GABAA, GABAB i GABAC receptora.
• Gabergički neuroni mogu da učestvuju u kontroli epileptiformneaktivnosti. – Ovi neuroni su bitni za supresiju lokalnih pražnjenja, kao i za sprečavanje
zahvatanja susednih neurona paroksizmalnim pražnjenjima, koja su uzrokepileptičkih napada.
• Sniženje noradrenergičke aktivnosti u velikom mozgu favorizujezapočinjanje i širenje epileptičkih napada, dok povišenje sadržajaendogenog noradrenalina u mozgu snažno inhibira nastajanjeepilepsije.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 9/27
GABA-hloridni kompleks jonskog kanala• Mesto gde većina
antikonvulzivnih lekova
deluje
Cell membrane
Post-synaptic neuron
Pre-synapticterminal
Ionchannel
Receptor
Neuro-transmitter
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 10/27
• Dve ekscitatorne aminokiseline glutamat i aspartat deluju naNMDA receptore (N-metil-D-aspartat) prouzrokujući brzu
ekscitaciju.
• Pretpostavlja se da je za započinjanje epileptiformneaktivnosti neophodna početna aktivacija malog kritičnogbroja neurona.
• Ekscitatorne aminokiseline će prouzrokovati sinhronizacijuelektričke aktivnosti koja je neophodna za početakepileptičkog napada.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 11/27
Antikonvulzivni lekovi
• Pojačavaju inhibiciju
• Smanjuju ekscitaciju
• Blokiraju PEP
• Smanjuju mogućnost
generisanja eksictacije
+ -
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 12/27
Mehanizam delovanja antiepileptika
• Antiepileptici su simptomatski lekovi, tj. oni zaustavljaju iliodlažu napade epilepsije ali ne mogu da odstrane postojećifokus.
• Glavni mehanizmi preko kojih ovi lekovi deluju su: – Pojačanje inhibitornih i smanjenje ekscitatornih procesa u
centralnom nervnom sistemu (fenobarbiton i benzodiazepinipojačavaju inhibitorne procese tako što aktiviraju GABAreceptore).
– Stabilizacija membrane neurona (na primer fenobarbiton) dovodido povišenja praga prema konvulzivnoj aktivnosti i sprečavanjuširenja ove aktivnosti u razne delove mozga.
– Skup više procesa prouzrokuje smanjeni ulazak natrijuma u
aksone i somu neurona i ulazak kalcijuma u dendrite.
– Povećanje sadržaja gama-amino-buterne kiseline (GABA), kaoinhibitornog neurotransmitera (tako deluje natrijum-valproat).
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 13/27
•Prema definiciji Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) Status
epileptikus je “stanje koje se karakteriše epileptičkim napadima, koji su
dovoljno produženi ili se ponavljaju u dovoljno kratkim intervalima, tako
da izazivaju nepromenljivo i produženo epileptičko stanje”.
•Po drugoj definiciji status epileptikus je “pojava tri ili više epileptičkih
napada u toku 30 minuta, bez uspostavljanja svesnog stanja između
napada”.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 14/27
• Fenitoin – Fenitoin prouzrokuje više farmakoloških efekata, izaziva
stabilizaciju ćelijske membrane i time prouzrokuje lokalnu
anesteziju, antiaritmijsko i antikonvulzivno delovanje.
– Primenjuje se u terapiji Status epileptikus kod ljudi .
+ +
+ +++
Na+
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 15/27
• Karbamazepin je sličan tricikličnim antidepresivima.
– Deluje istim mehanizmom kao i fenitoin, blokira
natrijumske kanale i inhibiše generisanje repetitivnog
akcionog potencijala u epileptičnom fokusu.
– Inhibiše oslobađanje i preuzimanje noradrenalina ali nedeluje na GABA.
• Okskarbatepin, novi derivat karbamazepina.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 16/27
Fenobarbiton, je derivat barbiturne kiseline koja se već dugo
koristi kao antiepileptik.
– Kao i ostali derivati, fenobarbiton je generalizovanineselektivni depresor centralnog nervnog sistema,delovanje mu sporo nastaje, ali dugo traje.
Barbiturati
• Utiču nas kinetiku jonskog kanalaGABA
GABA
Cl-
- -
- - -- -- -
PB
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 17/27
•Vigabaktrin, gama-vinil-GABA, ireverzibilni inhibitor GABA
aminotransferaze koja učestvuje u razgradnji GABA.
•Benzodiazepini koji se koriste u terapiji epilepsije: Diazepam,
lorazepam, klonazepam, klorazepat i dr.
•Valproinska kiselina i natrijum valproat
Povećavaju koncentraciju GABA u centralnom nervnom
sistemu, a time pojačavaju inhibitorne mehanizme u kojima
GABA učestvuje kao transmiter.
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 18/27
Inhibitorni postsinaptički potencijal
TIME
MILLIVOLTS
THRESHOLD-60
-70
-80
-50
GABA
GABACl-
- -- - --
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 19/27
Klinička primena antikonvulzivnih lekova
• Kontrola akutnih konvulzija – Penetracija krvno-moždane barijere – Redistribucija – Neželjeni efekti
• Hronična primena u prevenciji (epilepsija)
– Farmakokinetika – Praćenje efekta
– Neželjena dejstva
Osnovni farmakološki principi
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 20/27
• Ozbiljni sistemski poremećaji
• Permanentno oštećenje moždanog tkiva• Smrt
ZAUSTAVITI KONVULZIJE!!
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 21/27
Terapija akutnih konvulzija iStaus epilepticus
• Diazepam - lek izbora
– Visoko efikasan, liposolubilan
– Široka granica sigurnosti
– Može se primenitiparenteraralno ili čak irektalno.
diazepamdiazepam
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 22/27
Diazepam
• Redistribuira se u masno tkivo
• Kratako efektivno poluvreme
<60 minuta
diazepamdiazepam
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 23/27
IV Barbiturati
• Veoma pažljivo!
– Sporo (15-30 minutes) – Uska granica sigurnosti – Duže poluvreme eliminacije
barbiturate
Pentobarbiton, tiopenton, fenobarbiton
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 24/27
Prevencija antiepilepričnih napada
• Od antiepileptika se zahteva:
– Dobra farmakokinetika
– Minimalni neželjeni efekti
– Efikasno preveniranje konvulzija
Epilepsija = učestale kovulzije
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 25/27
Fenobarbiton
• Visoka efikasnost
• T1/2 iznosi 12-24 sati
Lek izbora
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 26/27
Kalijum bromid
• Primenjuje se kad barbituratine deluju
• Samostalno ili u kombinaciji
sa barbituratima
• Mogu se koristiti kodhepatopatija
• Obavezno praćenje nivoa u
krvi
– Dugačko T1/2 =potencijalna toksičnost
Excretion
Bromide
7/15/2019 Antiepileptici i Antikonvulzivi
http://slidepdf.com/reader/full/antiepileptici-i-antikonvulzivi 27/27
Bromide
• Kanal je premeabilniji za Br -
• Veća difuzija jona broma
Zamenjuje jone hlora
GABA
GABA
- ---
Br-
Br-
Br-
- -- -- -