antibiótico-terapia racional en el bovino prof. alejandro l. soraci ph.d area toxicología dpto...
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Antibiótico-terapia Racional
en el bovino
Antibiótico-terapia Racional
en el bovino
Prof. Alejandro L. Soraci Ph.DArea Toxicología
Dpto FisiopatologíaFCV-UNCPBA
Consumo mundial de ATBConsumo mundial de ATB
• 99% : animales de renta
• 50%
• 15-30%
• 15-20%
• 1%
• 1% animales de compañía
Barber and associates 1997
24.300 Toneladas/año
Enfermedad Salud
Terapéutico Metafilácticoprofilácticopreventivo
Factor de crecimiento
AnimalesEnfermos
Presencia de signos clínicos sobre un %
determinados de animalesCertitud de la extensión de
la enfermedad a todo el grupo
Animales no enfermos, pero presencia de un factor de riesgo (Estrés, destete-
hacinamiento, etc)
Animales sanos Uso zootécnico (Prohibido en
UE)
Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)
Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)
Durante mucho tiempo el uso de los ATB en bovinos siguió una modalidad poco racional: (consultas informales a colegas)
Cuales son las pautas de elección del ATB ? . En general el primero que agarro de la estantería de la Vete
En que se basa la elección?. Aquel que no tengo que preparar (liofilizado) antes de administrar, Me lo aconsejo “uno” del laboratorio
que es bárbaro
Cual es la estrategia de uso, Metafiláctico, profiláctico o terapéutico?. Como??, en general uso Terramicina ®, siempre
la llevo en la consola de la camioneta
Se respeta la Dosis ?. Le doy con una jeringa de 20 ml, más o menos (en general voy rápido)
A qué intervalo posológico ? (le digo que al paisano que lo repita)
Se respeta el tiempo de retirada?... ????
Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia
Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia
“Sólo vemos lo que conocemos”. Johann Wolfgang von Goethe (1749-1832)
Parámetro corrientemente utilizados para caracterizar la actividad ATB :
• Muchos factores pueden contribuir al desarrollo de fallo terapéutico o resistencia. El más importante es exponer a la bacteria a concentraciones sub optimas
Disco
Medio agar
Antibiograma :?!
Inóculo fijoFármaco mantenido
en forma establey Constante
Situación en el animal
Concentración sitio de acciónDinámica en función del
tiempo
Componente inmunológico
Variación de T°C
Objetivo
Microorganismo
Antibiograma
CMIInterpretación de resultados de laboratorio
Interpretación de resultados de laboratorio
Neomicina
Necesaria y absoluta correlación PK/PDal decidirse por un ATB
Fracaso terapéutico
La sensibilidad ATB no garantiza el éxito Terapéutico
La resistencia Bacteriana garantiza el fracaso terapéutico
Posologia
Concentración en el sitio de infección
Concentración en tejidos
• Cmax … • AUC...• ½ vida media …
Concentración plasmática varia en función del tiempo
Farmacocinética
Efecto terapéutico
Efecto tóxico
• Eficaciamax • Velocidad bactericida...• resistencia
Farmacodinamia
Farmacocinética/Farmacodinamia y actividad de los antibióticos
Integración de las relaciones Farmacocinéticas/Farmacodinámicas
PK/PDefecto vs tiempo
Time
Eff
ec
t
0
1
0 25
Farmacodinámiaefecto vs conc.
0
1
10-4 10-3Conc (log)
Efe
cto
Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)
Farmacocinéticaconc. vs tiempo
Co
nc
.
Tiempo0 25
0.0
0.4
1/4 CMI
16 CMI
4 CMI
64 CMI
1 CMI
Contrôle
0 2 4 6
β Lactámico
8
2
3
4
5
6
7
8
9
Lo
g1
0 c
fu/m
L
Tiempo (h)
2
3
4
5
6
7
8
9
Lo
g1
0 c
fu/m
L
0 2 4 6
Aminoglucósidos
Tiempo (h)
Relación concentración/tiempo – intensidad del efecto bactericida
Concentración ATB
Tiempo
00 2424
T>CIM
CIM
AUC>CIM
ß lactámicosMacrólidos
ß lactámicosMacrólidos
Aminoglucósidos Fluoroquinolonas
Matan por tiempo de exposición
Cmax/CIM
Matan por concentración
Concentración ATB
Tiempo00
T>CIM
CIM
50%
T>CIM 30%30%
DosisDosis
A
B
Parametros PK/PD predicitvos de la actividad de los antibióticos
Parámetro prédictivo
Clase de Fármaco. Ejemplo valor mínimo *
T > MIC -lactámicos penicilina
ceftriaxone
25 % intervalo entre dosis
40 %
50 % (cefalosporinas)
100 %
AUC24h/MIC glicopéptido
tetraciclinas
vancomicina
doxiciclinas
100 – 400
80 – 100
AUC24h/MIC et
Cmax /MIC
fluoroquinolonas 1
aminoglucósidos 2
moxifloxacina
amikacina
AUC24h/MIC > 30 (Gram +) a 125 (Gram -)
Cmax /MIC > 8
* utilisado por l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; http://www.eucast.org) parar la determinación des de puntos críticos (infecciones sistémicas)
1 El esquema de administración depende de la molécula
una relación Cmax/MIC > 8 favorece el efecto bactericida y disminuye la resistencia
2 una administración diaria (q24h) es sistémicamente preferida con el fin de de prevenir/disminuir la toxicidad (renal y /o auditiva)
Antibióticos poder bactericida concentración dependiente
Efecto Primera exposición ATB o resistencia adaptativa
Bacterias que sobreviven se vuelven transitoriamente refractaria al ATB durante varias hs : Mec. Acción, menor
acumulación en la bacteria
Poco racional – inútil la administración en horario cortos de tiempo o por infusión
Persistencia Antibiótica
Efecto post antibiótico (EPA)
Efecto sub inhibidor
Efecto de sensibilización de leucocitos
Supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición breve a antibiótico. Se presenta en el tratamiento antibacteriano, especialmente en aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina.
Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, tienen un muy corto EPA
Efecto post antibiótico (EPA)
Efecto sub inhibidor
Disminución del crecimiento o pérdida de la viabilidad bacteriana a una concentración inferior a la CIM
Efecto de sensibilización de leucocitos
Las bacterias expuestas al ATB son más sensibles a la fagocitosisEste fenómeno se mantiene varias horas luego de una
exposición al un ATB esto explica la falta de correlación in vivo in vitro frente a una bacteria determinada
Bacteriostático vs bactericida
Bacteriostático vs bactericida
Bacteriostáticos:TetraciclinasMacrólidosCloranfenicolSulfamidas
Bactericidas:Beta-lactámicosGlucopéptidosAminoglucósidosQuinolonas
Bactericida + Bacteriostático= Antagonismo
2 Bactericidas = Sinergia
Vías de administraciónde ATB/formulación : Un concepto muchas veces
sub-estimado
Vías de administraciónde ATB/formulación : Un concepto muchas veces
sub-estimado
Administración de antibióticos en patologías infecciosas del bovinoAdministración de antibióticos en patologías infecciosas del bovino
• Vía parenteral IV, IM, SC
• Vía enterales Oral
• Vía IV• Biodispondad = 100%
Importancia• Para los antibióticos concentración-dependiente :
� pico plasmatico importante� distribución es rápida
• Inconvenientes :
• Para los antibióticos tiempo-dependiente (no mantiene concentraciones plasmáticas)
• No existen muchas formulación galénica en veterianria
• Risgo de efectos secundario agudo (Anafilaxia)
• Vía IM - Biodisponibilidad : buena
Influenciada por el sitio de administración
• tabla cuello y espalda > masa glutea y isquiotibiales
Influencia de la formulación galénica
• Absorción relativamente rapida de soluciones, susp acuosas.• Admite formulaciones de depósito (formas de larga acción) bien tolerada :
ß lactámicos. Menor tolerancia : macrólidos, tetraciclinas, TMP-sulfa
Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC
Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC
Rutgers et al., 1980, 3: 125
300024001800120060000.01
0.1
1
10
SCTriceps IMTabla cuello IMgrupa IM
Tiempo (minutos)
Concentración (µg / ml)
10
8
6
4
2
0.5
3 6 12
µg / ml
Tiempo (h)
amoxicilina sodica (7 mg / kg)
amoxicilina suspensión acuosa (14 mg / kg)
amoxicilinasuspensión acuosa (7 mg / kg)
Amoxicilina : influencia de la sal
Amoxicilina : influencia de la sal
Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O)
Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O)
Oxitetraciclina (µg / ml)6
4
2
0
0 24 48 72 96 120
Teempo (h)
• Vía intramusculaire - Desventajas
Pérdidas económicas importantes, problemas de las formulaciones de larga acción. Lesiones en cortes de importancia
Sitio de administración: Problemas Residuos-tiempo de retirada
Vía IM
Importancia de las formes galénicas
Importancia de las formes galénicas
•Formas Larga persistencia. son preferidas para evitar manipulaciones de los animales
TulatromicinaFlorfenicolTilmicosinaTerra L.A.
No administrar por Vía IV
• Vía SC Biodisponibilidad
• generalmente más pobre y lenta que IM
• Fácil adminsitración
• Ventajas • bien adaptado a los ATB tiempo-dependiente
• tolerancia local visible
• posibilidad de administrar grandes volúmenes
Inconvenientes• mal adaptado a los ATB concentration-dependientes
• No bien toleradas sustancias irritantes y/o depósito
Distribución de ATB en el bovino
Distribución de ATB en el bovino
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION
FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION
• Características fisicoquímicas del fármaco
• Flujo sanguíneo • Fijación a proteínas • Fijación a grasa • Distribución a áreas especiales • Barrera hemato-encefálica • Barrera placentaria
DISTRIBUCIÓNVASO SANGUÍNEO
SNC
MUSCULO
GRASA
LIQUIDOEXTRACELULAR
- Tasa ( 47 vs 80 g . l -1 )
Volumen del sector hídrico
Proteínas Plasmáticas: atención!! dosis ternero vs adulto
grandes diferencias entre ternero y animal adulto
Volumen de distribución de los ATB
Distribución de los ATBDistribución de los ATB
PLASMA
Agua intersticial
Agua intracelular
ternero NovilloVaca
recién nacido1 semaine
ternerodiarrea
100
75
50
7074
85
25
0
7
60
Repartición de los Sectores Hídricos
Repartición de los Sectores Hídricos
Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias
de los bovinos(ERB)
Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias
de los bovinos(ERB)
Alejandro L. Soraci
Area Toxicología
Dpto Fisiopatología
FCV-UNCPBA
Las enfermedades respiratorias de los bovinos
Las enfermedades respiratorias de los bovinos
• Importancia económica Aprox. 30% de los bovinos reciben un
tratamiento antibiótico antes de los 6 meses de edad, relacionado con probelmas de enfermedad respiratoria
Secuelas irreversibles en términos de crecimiento
Las enfermedades respiratorias de los bovinos
Las enfermedades respiratorias de los bovinos
• Son entidades multifactoriales Infección viral Medio ambiente / transporte Status inmunitario
Infección bacteriana
Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias
Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias
• Mannheimia (Pasteurella) hemolitica :62%
• Pasteurella multocida : 26%
• Actinomyces piogenes : 12%
•Micoplasmas
La patología se desarrolla en condiciones favorables a
la expansión de la flora residente
(infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)
La patología se desarrolla en condiciones favorables a
la expansión de la flora residente
(infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)
Los bovinos sanos son portadores de bacterias
Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como
profiláctico
Los bovinos sanos son portadores de bacterias
Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como
profiláctico
Raspado vs. LBARaspado vs. LBA
Raspado Lavado broncho- alveolar
sanos enfermos sanos enfermos
(n=60) (n=59) (n=60) (n=59)
Mannhemia haemolytica 32 15 12 14
Pasteurella multocida 47 69 43 68
Mycoplasma bovis 43 46 52 61
Mycoplasma bovirhinis 35 32 33 32
Actinobacillus (Haemophilus) somnus 7 12 5 12
Streptomyces spp 3 -- 23 12
Problemática respiratoria Bovina:
Un problema de base anatomo-funcional!!!
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
El costo energético de la respiration es muy grande
Pobre surperficie de intercambio gasesoso en relación a las necesidades de O2
Pobre número de capilares por unidad de surperficie alveolar
Fuerte compartimentalización del pulmón
Relativa estreches de las vías respiratorias.
El parénquima pulmonar en bovinos tiene pocos capilares por superficie alveolar, por lo que sólo consume el
42.8 % de oxigeno inspirado. Por tanto la capacidad de intercambio gaseoso es menor en comparación con otras
especies
Predisposición a la anóxia
La presencia de lóbulos secundarios,pleuras, tejido conjuntivo interlobular denso
y de pliegues espesos.
Importante resistencia al pasaje de aire
Fuertemente agravado en presencia de procesos inflamatorios
COMPARTIMENTALIZACIÓN
Pulmón Izq. 3 Lóbulos
Pulmón Derech. 4 lóbulos
Peso:3,5 kg. 1/170 Peso total
Lóbulos:
a. Apical.d. Cardiaco.
e. diafragmático
b. Apical.d. cardíaco.
e. diafragmáticof. accesorio
aa
b anterior b anterior
b posteriorb posterior
dddd
ee eeff
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
• Ausencia de ventilation colateral entre los diferentes lóbulos ( perro y equino)
• Pulmones poco competentes
• Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados hipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusiónhipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusión
• Capa muscular micro-vascular ”enorme”Capa muscular micro-vascular ”enorme”
Capa muscular micro-vascular pulmonarCapa muscular micro-vascular pulmonar
Hipoxia
ProstaglandinasOxido nítrico
Potente vasoconstricción compensatoriaRestricción de sangre zona hipóxica
Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio
Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio
Gram (-)
LPS
Macrófagos
TNF, iL1
obstrucción bronco-alveolarinflamación
Alteraciones fonctionelslesiones pulmonares
Fiebre, anorexia, adinamia
Mucus bronquial
Medio intersticial
Drenaje linfático
Bacteriemia
Localizacions ectópica (ex.: articulaciones)
Lesión pulmonar
Macrófagos
Microorganismo
inflamación
• Un problema para la antibioticoterapia: Dificultad o imposibilidad de acceso a
zonas infectadas
• Circulación sanguínea muy restrínguida (vía parenteral)
• Espacio aéreo obstruído (limititado interés de las vías locales : nebulización)
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino
Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón
Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón
zona obstruída
Hipoxia alveolar (ausencia de ventilación colateral)
vasoconstricción hipoxica (flujo sanguíneo reducido en la zona hipoventilada
Flujo sanguíneo normal
zonas correctamente oxigenadas
Flujo sanguíneo normal
Lóbulo
Importante: Asociar AINES
Menor llegada del ATB
Mecanismos de defensa pulmonar local:
“Otro problema adicional ”
Mecanismos de defensa pulmonar local:
“Otro problema adicional ”
La interacción con virus altera sus funciones: fagocitosis , actividad de receptores
(participación sistema inmune) producción de factores quimiotáctico
MP: 10 6 cel/ml (80-95 %) defensa pulmonarEspecie < número de macrófagos Pulmonares
Mayor predisposicón a Enf. Resp.
Pobre capacidad fagocíticaPasteurella.
Macrófago Bovino es el menos eficienteDentro de la especie rumiante
Fácilmente destruido por Factores tóxicos bacterianos (Pasteurella) experimentando degranulación in situ
Mayor predisposición invasión bacteriana
El sitio de Infección
• Los 3 tipos de bacterias
Extracelulares
S. pneumoniaeE. coliKlebsiellaMannhemia pasteurellaActinobacillius pleuropneumoniaeMycoplasma hyopneumoniaeBordetala bronchoseptia Intracelulares facultativas
S. aureusS. typhiListeriaMycobacterium tubercolosisStreptococcus suis
Intracelulares obligatoria
ChlamydiaeRickettsiaBrucellaLawsonia intracellularis(enterite proliferative du porc)Rhodococcus equi
Plasma Fluido intersticial
Célula
Sitio de acción para la mayoría de bacterias de interés en medicina veterianra
Biofase para bacterias facultativas/ obligatorias intracelulares
To
tal
con
cen
trac
ión
Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus,
Staphylococcus, Coli, Klebsiella
unidoF
UnidoF
Citosol(Listeria, Shigella)
Fagosoma(Clamidiae)
Fagolisosoma(S. aureus, Brucella,
Salmonella)
Bacteria obligatoriaO facultativa
B
SNC, retina, próstata
Bomba de eflujo
B
Cel
l mem
bra
ne
Tis
ula
r b
arre
ra
BB
Barrera,eflujo bomba
F
unido
F
Poros capilares
lipofílico
unido
B
BF
Intracelular localización de bacterias
Intracelular localización de bacterias
Fagosoma
Lisosoma
Clamidias
ListeriaNo fusión con lisosomas
Fagolisosoma
S.aureausBrucella
SalmonellaCoxiella burneti
pH=5.0
3
4
2
1
Fusion
pH=7.4
BB
B
B
B
B
B B
Localización Intracelular de ATB
Localización Intracelular de ATB
Fagolisosomavolúmen 1 to 5% volumen de la cel.
pH=5.0
Macrolidos (x10-50)Aminoglucósides (x2-4)
CitosolpH=7.2
Fluoroquinolonas(x2-8)beta-lactámicos (x0.2-0.6))
Ión trapping de base debiles elevado valor pKa
Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos
alveolares
Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos
alveolares
Benzilpenicilina 0.07 ± 0.09
Cefazolina 0.08 ± 0.01
Cefalexina 0.31 ± 0.04
Gentamicina 0.56 ± 0.11
Tetraciclina 0.77 ± 0.03
Cloramphenicol 1.98 ± 0.13
Rifampicina 1.94 ± 0.20
Lincomicina 1.08 ± 0.16
Eritromicina base 15.60 ± 2.74
Eritromicina propionato 30.75 ± 4.50
Clindamicina 45.0 ± 5.02
CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas
CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas
Antibióticos M.haemolytica P.multocida
Tilmicosina 3.12 6.25
Ceftiofur 0.0016 0.004
Flumequina 1.0 0.85
Marbofloxacina 0.023 0.015
Enrofloxacina 0.03 <0.004
Oxitetracicline >16 >16
Espiramicina >16 >16
Tilosina >16 >16
TMP/sulfa 0.5/10 0.015
Ampicilina 8 0.03
Tulatromicina 2.0 0.5
Concentraciones pulmonares totales en antibioticosConcentraciones pulmonares totales en antibioticos
• Publicita (mismo en artículos científicos) donde se resalta las concentraciones en el parenquima pulmonar del antibiótico para explicar su eficacia (particularmente de los macrólidos)
• Los patógenos pulmonares de los bovinos son todos extracelulares y las concentraciones totales pulmonares no tienen significación terapéutica pues ellos reflejan une acumulación del antibiótico en las organelas intracelulares (principalmente el en el fagolisosoma)
Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en
el Bovino
Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en
el Bovino
Qué Hacer ?
Uso de Metafiláxia ATBUso de Metafiláxia ATB
Criterio para ponerse en movimiento:
• Temperatura rectal (39.5-40°C),
•Disminución del apetito
•% crítico alcanzado (ex: <10% animales afectados)
• USAR Macrólidos, β Lactámicos
Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias
Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias
Antibacteriano Dosis Intervalo posológico
Tilosina 18 mg/kg IM Repetir 48 y 72 hs
Tilmicosina 10 mg/kg s/c
Marbofloxacina 2 mg /kg C/24 durante días 3-5-
Gentamicina 5 mg/kg Repetir 48, 60 y 72 hs
Ceftiofur 1 m/kg IM o s/c C/24h durante 3-5 días
Oxitetraciclina 20 mg/kg IM L.A
Florfenicol 20 mg/kg IM Repetir 48 hs
Eritromicina 9 mg/kg IM
Ampicilina 12-15 mg/kg L.A c/48hs - C/12-24 hs
Tratamiento curativoTratamiento curativo
Debe hacerse lo más precoz posible y SIEMPRE:
ATB+ AINESATB+ AINES
Respetar estrictamente el intervalo posológico
No mover los animales con infección bronco-pulmonar
Wallmacq et al., 2007 Rev med vet 8-9 pp 418-424
Antibioterapia con y sin corticoide ?Antibioterapia con y sin corticoide ?
GruposDexametasona sin Dexametasona
N° animales 1113 1071
Rta positiva 913 (82.0%) 916 (85.5%)
Mortalidad 77 (6.9%) 61 (5.7%)
Recaídas 265 (23.8%) 193 (18.0%)
Gracias por la atención!