Reaksi Oksidasi

05/05/23 2

Sebagian besar merupakan reaksi satu elektron

Berlangsung melalui reaksi radikal bebas Radikal bebas : senyawa (molekul/atom)

kimia yang mempunyai elektron tidak berpasangan/ menarik elektron

ex : R, OH, O-O- Pelepasan hidrogen(dehidrogenasi)- Laju reaksi bergantung pd konsentrasi

molekul pengoksidasi tp tdk bergantung pd konsentrasi oksigen

05/05/23 3

Reaksi oksidasi-reduksi

Melibatkan transfer satu atau lebih atom O atauH atau elektron

Sistem redoks : bentuk tereduksi ↔bentuk teroksidasi + ne-

Contoh : hidokuinon →kuinon + 2H+ + 2e-

Cth : efinefrin, riboflavin, morfin, vit. C

05/05/23 4

Otooksidasi

Oksidasi yang terjadi scr spontan dalam kondisi normal (melibatkan molekul oksigen)

dlm kondisi dasar oksigen mempunyai konfigurasi diradikal, mshg mempunyai sifat ingin mengisi kekurangan elektron mjd dianion peroksi 2

2O

maka oksigen dpt menerima 2 elektron dr molekul donor & menyebabkan radikal bebas pd molekul donor

05/05/23 5

Kinetika otooksidasi

Cth : pd lemak/minyak tak jenuh Reaksi Inisiasi :

HRRCHCHHCRCRCHCHCHRR k ''''''''''' .12

'.

Reaksi Propagasi : ?

Reaksi Terminasi : ?

05/05/23 6

Kinetika otoksidasi yg disederhanakan

RROOHRHRO k32

RIInisiator k1)(

22

2 ROOR k

ilprodukstabRORO k 422

ilprodukstabRRO k 42

ilprodukstabRR k 6

05/05/23 7

Penghambatan Oksidasi1. Eksklusi oksigen gas di atas cairan diganti dg gas inert kapsul/tablet dimasukkan dlm strip/blister kedap udara2. Pengubahan pH larutan Obat asam lbh mudah teroksidasi pd tinggi3. Hindarkan dr cahaya4. Penggunaan chelating agent & antioksidan contoh : as. Sitrat, as. Fosfat, as. Askorbat, sistein dll5. Pelarut bebas logam6. Penyimpanan pada suhu rendah7. Hidrogenasi hasil reaksi

05/05/23 8

Chelating Agent & Antioksidan1. Bahan chelat Inisiator radikal, cth : Fe3+, Cu2+, Co3+, Ni2+, Mn3+ cth : EDTA, as. sitrat, as. Fosfat, as. Tatrat2. Bahan pereduksi cth : Na thiosulfat, as. Askorbat3. Bahan yang lebih mudah teroksidasi(oxygen scavenger) cth : Na bisulfit, as. Askorbat4. Bhn Terminator cth : senyawa thiol : sistein, thiogliserol, thioglikol, thiosorbitol,

thioacetat, thiourea. BHA, BHT, propil gallat, ascorbityl palmitat

05/05/23 9

Antioksidan

• Senyawa yg mempunyai struktur molekul radikal bebas tanpa terganggu sama sekali fgsnya dan dapat memutus reaksi berantai dr radikal bebas.

• Senyawa yg mampu menghilangkan, membersihkan, menahan pembentukan atau meniadakan efek spesies oksigen reaktif.

Reaksi fotolisa

05/05/23 11

Fotolisa : Perubahan molekul karena absorpsi energi radiasi A →A* (molekul dalam keadaan tidak stabil/tereksitasi)

produklainA

AAA

panasAA

hvAA

AA

k

K

k

k

hv

4

3

2

1

2

'

05/05/23 12

Hukum Stark Einstein

• Absorpsi suatu quantum radiasi berkemungkinan menyebabkan molekul tereksitasi, selanjutnya molekul tereksitasi dapat ambil bagian pd berbagai proses fotokimia

rpsiquantaabsogberprosesmolekulyanldquantumyie

Reaksi fotokimia murni : Ф ± 0 -1

Bila A* membentuk radikal/pseudoradikal dpt berlanjut pd reaksi oksidasi

Radikal bebas yg mengabsorpsi energi menyebabkan reaksi inisiasi biasanya mempunyai Ф>1

05/05/23 13

Energi quantum radiasi elektromagnetik

• E = h.v →h = konstanta Plank(6,63.10-27 erg.s) v = frek. Radiasi (Hz = dtk-1)• V = c/λ→ c = kecepatan cahaya λ = panjang gelombang λ semakin pendek → V >>→ E >>E uv(50-400 nm) > vis(400-750) > IR(750-

10.000)IR= menstimulasi translasi & rotasi molekulerVis = eksitasi gerakan vibrasi (merubah pjg &

sudut ikatan kimia)Uv = memutus ikatan kimia

05/05/23 14

Contoh obat yg mengalami fotolisa

• Trans asam sinamat• Asam meklofenamat

05/05/23 15

Pencegahan Reaksi Fotolisa

• Eksklusi cahaya wadah yg dpt menolak cahaya yg dpt mengkatalisa

2

2

)1()1(

nnR

n = indeks refraksi

R = energi hilang karena refleksi

05/05/23 16

Sumber cahaya terbesar = matahari

• Intensitas radiasi matahari dipengaruhi : ∆ kejernihan atmosfer ∆ lama periode penyinaran matahari ∆ sudut datang sinar matahari

Dekomposisi kimiawi

Obat Padat

05/05/23 18

Orde Reaksi Dekomposisi Obat

• Larutan-orde satu• Suspensi-orde nol• Padat-orde nol tu terjadi dlm fase larutan (lapisan solven yg

melapisi fase padat)

05/05/23 19

Model Penguraian

• s → s + s• s → s + l• s → l + l• s → s + g, ex : peruraian PAS• s → g + l, ex : peruraian asam metilamino

benzoat• s → g + g

05/05/23 20

Sumber Solven

• Lelehan obat/bhn ingredient dlm formulasi yg memp. Titik lebur rendah

• Sisa lembab atau solven dr granulasi basah• Lembab yg diadsorpsi oleh eksipient spt:

amilum, laktosa atau selulosa mikrokristal• Adsorpsi lembab udara• Solvat atau hidrat yg kehilangan solvennya krn

adanya fluktuasi suhu & waktu• Interaksi : aspirin-Mg stearat, aspirin-

phenylephrin, asam tatrat-nabicarbonat

05/05/23 21

Kategori Reaksi Dekomposisi Kimiawi Obat Padat

• Solvolisis : Merup. Reaksi utama, kemungkinan lain hidrolisa atau

dekarboksilasi• Oksidasi : Dpt tjd pd obat yg larut/tanpa adanya solven• Fotolisa : Fotolisa fenotiazin & vit. A perlu solven, pu tjd pd

permukaan tablet (< 0,3 mm)• Pirolisa Putusnya ikatan kimia krn panas & dpt tjd tanpa solven,

cth : As. PAS 70-80ºC mengalami pirolisa tanpa solven

05/05/23 22

Kinetika Dekomposisi Obat Padat

• Pu berbtk Sigmoid

Lag fase

Acceleration fase

Deceleration fase

waktu

% obat

05/05/23 23

Persamaan Dekomposisi Termal

qpdtdx k

11 )1(

qpdtd k

11 )1(

α = dekomposisi fraksional

K = konstanta kecepatan yg tmsk jumlah nuklei yg potensial pd degradasi solid

p dan q = parameter yg berhubungan dg mekanisme reaksi & pu.nya : 0-1

Persamaan menganggap dekomposisi tjd mula-mula pd nuklei permukaan kristal.

Nuklei brp : stress point, imperfections, dislokasi dlm kristal

dα/dt = kec. Dekomposisi, proporsional thd α sebab dekomposisi akan menambah stress atau dislokasi dlm kristal shg menambah nuklei

05/05/23 24

Sensivitas Dekomposisi Pd Penambahan Stress

• p = 0 → α 1-0 = α, mk rate proporsional thd α• p = 1→ α1-1 = 1, maka rate tidak proporsional thd α• (1-α) 1-q = utk mendiskripsikan kurva sigmoid, krn pd

waktu reaksi berlangsung tdk hanya tgt pd α, ttp jg 1-α yaitu stlh waktu ttt jumlah dislokasi akan mulai menurun.

• Fase deselerasi tgt pada q• Jika p & q harganya 1 maka dα/dt = k → kinetika

orde nol• Jika p= 0 & q = 1 maka dα/dt = kα → kinetika

eksponensial• Jika p=0, q = 0 maka dα/dt = kα(1-α) → sigmoidal

05/05/23 25

Lanjutan….

• Persamaan dpt digunakan utk kinetika yg bergantung lembab, kecuali reaksi kesetimbangan

• Degradasi autokatalisa dpt didiskripsikan dg kurva sigmoidal (produk degradasi mengkatalisa/bersifat higroskopis shg dekomposisi mjd lbh cepat).

• Kurva spt orde nol : Obat dlm tablet mengadsorpsi lembab

membentuk lapisan air & larut. Obat yg terdegradasi berada dlm air shg reaksi mirip degradasi suspensi

05/05/23 26

Contoh dekomposisi Obat Padat

• Degradasi vit A

turunan K x 102

(mol/jam)

Ttk lebur

AsetatNikotinatbenzhidrazone

272,50,38

57-5893-94181-182

)11(303,2

log 1 TmTRH

X f

X1= mol fraksi komponen yg mencair

∆Hf = panas fusi molar

R = konstanta gas

Tm = titik lebur

T = suhu percobaan

05/05/23 27

Lanjutan……

• Dekomposisi turunan asam benzoat mjd produk liquid• Dekomposisi PAS mjd produk terdekarboksilasi• Dekomposisi asetosal mjd as. Salisilat & as. Acetat

membuat pH lap. Air mjd rendah & mempercepat degradasi

• Reaksi oksidasi dpt tjd dlm lap. Solven pd permukaan/pd tempat nuklei. Oksigen yg terlarut mempercepat degradasi.

Oksigen berpenetrasi pd kristal, cth : sulpyrin Kec. Degradasi sebanding dg kelembaban dan tekanan

parsial

05/05/23 28

Interaksi Obat-Eksipien dalam Sediaan Padat

• Mekanisme degradasi obat padat masih rumit• TU pd produk lyophilized : obat berada dlm btk amorf

bersama dg bufer & bhn lain spt caking agent• Efek suhu lebih rumit bila : Kelembaban tidak dikontol Obat/bhn lain mempunyai titik lebur rendah Bahan ada yg mudah melepaskan air hydrat Btk sediaan obat ditempatkan pd wadah bermacam-

macam (terbuka, tertutup, kedap dll)• Degradasi obat padat jg mengikuti persamaan Arhenius

05/05/23 29

Pengaruh kelembaban

• Kelembaban dlm tablet berkesetimbangan dg kelembaban udara (RH)

• Pengaruh Eksipien pd stabilitas Obat Padat : 1. Sbg katalisator permukaan 2. Mengubah pH lapisan lembab 3. Bereaksi lgs dg obat

05/05/23 30

Metoda Stabilisasi

• Pengubahan sifat obat 1. modifikasi kristal 2. garam yg kurang larut air 3. ukuran partikel• Meminimalkan jumlah air/lembab dlm formulasi

(pemilihan eksipien, kondisi penyimpanan, kemasan)• Pemberian bufer, bila degradasi sensitif thd pH• Menghindari degradasi krn oksidasi/fotolisa (coating

tablet, kemasan, tehnik pocketing/double granulasi)

Reaksi Hidrolisa

05/05/23 32

Pengaruh Kelembaban

• Hidrolisis obat & Usaha pencegahannya• Penguraian obat : hidrolisis• Sediaan larutan dalam air• Ester : etilasetat, amida(sulfoamida) :

prokainnamid (hidrolisis molekuler)• Air dg ion garam/asam/basa

lemah(hidrolisi ionik)

05/05/23 33

Lanjutan..

• Hirolisis molekuler jauh lebih lambat dp hirolisis ionik

• Hidrolisis dapat dikatalisis oleh asam basa spesifik/umum

05/05/23 34

Asil Transfer

• Group Asil:

R C

O

R C X

O

• Jenis senyawa asil yg penting:

R C OH

O

R C OR'

O

R C SR'

O

R C Cl

O

R C NH

O

R'

R C NH

O

C

O

R'

R C

O

C

C

O

R'

As. karboksilat

ester

estertiol

Klorida asam

amida

imida

As. anhidrida

Ggs laktam

Ggs lakton

05/05/23 35

Mekanisme hidrolisa Ester

R C

O

OR'

Atom O lebih elektronegatif dibanding atom C shg group asil terpolarisasi

R C

O

OR'

OH-

R C OR'

O-

OH

R C OH

O

+ R'O-

+ H O H

H2O+R'OHRC O-

O

05/05/23 36

Hidrolisa Senyawa Karboksil

• Ikatan C-X putus sbg akibat serangan nukleofil

R C X

O

+ Y- R C Y

O

+ X-

X = leaving group,

tjdnya protonasi oksigen asil lbh membuat polar group karboksil yg akan membantu tjdnya penyerangan oleh nukleofilik pd karbon asil, shg nukleofilik dr basa dpt bertindak sbg katalisator transfer asil

05/05/23 37

Macam reaksi hidrolisa

• Hidrolisis :

R C X

O

+ R C OH

O

+ HXH2O

X = OR’, NHR, SR’, Cl dll

• Alkoholisis

R C OR'

O

+ R C OR''

O

+ R'OHR''OH

05/05/23 38

lanjutan

• Aminolisis

R C OR'

O

+ R C NH2

O

+ R'OHNH3

R CO

O C

O

R + R'NH2 RC

O

NHR' + RCOOH

05/05/23 39

Faktor penentu mekanisme :

• Struktur R & X dr senyawa asil• Kekuatan nukleofil & stabilitas

intermediate nukleofil terasilasi• Polaritas solven, semakin polar katalisis

nukleofil

05/05/23 40

Struktur & Reaktivitas

RC O-R C OR'

O

+ R C OR'

O

R'OHOH-

OH

O

+

1. Bila R & R’ merup. Group elektron with drawing akan menaikkan kecepatan hidrolisa ester dg membantu penyerangan oleh OH & lebih nyata pd R drpd R’

Sedangkan elektron donating dlm R & R’ akan menghambat reaksi

05/05/23 41

Lanjutan…….

C OR'

O

+ R'OHOH- +Z C O-

O

Z

Z R’ Kec. Hidrolisa(x102)HHHHHH

NO2NO2NO2

-CH3

-C2H5

-C3H7

-CH2CH2Cl-CH2CHCl2-CH2CCl3

-CH3-C2H5-C3H7

6,081,981,6712,431,057,827698,876

05/05/23 42

Lanjutan……

• Group R & R’ yg bulky akan mengurangi reaktivitas, krn faktor sterik yg mempengaruhi proses pendekatan nukleofilik

C

O

O CH2CH2CH3

C

O

O CH2

CH3

CH3

K = 1,67.10-4

K = 0,32.10-4

05/05/23 43

Lanjutan……..

• Kestabilan dr leaving group yg diukur dr pKa as. Konjugatnya, akan memperbesar kec. Hidrolisa, yg berhub. dg proses pemutusan ik. C dg X.

Semakin besar kekuatan X dlm menarik elektron akan meningkatkan kec. Reaksi krn elektron distabilkan oleh elektron with drawing.

kekuatan as. Yg lbh besar(pKa <<) akan mempercepat hidrolisa ester

05/05/23 44

Lanjutan…

CH3C

O

O C2H5

CH3C

O

O

CH3C

O

O NO2

pKa etanol = 18

pKa fenol = 10

pKa nitrofenol 7,1

Knitrofenol > Kfenol > K etanol

05/05/23 45

Lanjutan…….

• Leaving group tendency HCl > RCOOH > R’OH > RNH2

Contoh obat yg mengalami hidrolisa :Atropin, acetosal, nikotinamid, kloramfenikol

05/05/23 46

Perlindungan thd hidrolisis• Menyesuaikan pH/jenis dapar pd harga

dimana tetapan laju degradasinya terkecil• Metode kompleksasi shg kec.laju

degradasi turun• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi

obat yg terpapar hidrolisis turun (suspensi/dispersi obat)

• Meminimalkan air : dry syrup• Solubilisasi micelair dg surfaktan

05/05/23 47

PENGARUH PELARUT

1.Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripadareaktan.

2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat olehpelarut yang tekanan dalamnya tinggi